Document: 19.04.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 12.12.2013   Fachinformation (deutsch)
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• 19.04.2012   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Androcal^®50 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 50 mg Bicalutamid.

Sonstiger Bestandteil: Eine Filmtablette enthält 60 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette.

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Markierung BCM 50 auf einer Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms in Kombination mit einer LHRH-(Luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon)-Analogon-Therapie oder einer operativen Kastration.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene Männer einschließlich ältere Patienten

1-mal täglich eine Filmtablette.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Die Filmtablette sollte unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Behandlung mit Bicalutamid sollte ununterbrochen mindestens 3 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem LHRH-Analogon oder

zur gleichen Zeit wie eine operative Kastration begonnen werden.

Kinder und Jugendliche

Bicalutamid ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor (Creatinin-Clearance

< 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Das Arzneimittel kann bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung akkumulieren (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Bicalutamid ist bei Frauen und Kindern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Überempfindlichkeit gegen Bicalutamid oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bicalutamid wird in der Leber verstoffwechselt. Wissenschaftliche Ergebnisse weisen darauf hin, dass es bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu einer verlangsamten Elimination und dadurch zu einer vermehrten Akkumulation von Bicalutamid kommen kann. Daher sollte Bicalutamid bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Wegen möglicher Leberveränderungen sollten regelmäßige Leberfunktionstests in Erwägung gezogen werden. Die Mehrheit der Fälle ist in den ersten 6 Monaten der Behandlung mit Bicalutamid zu erwarten.

Schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen wurden bei der Behandlung mit Bicalutamid selten beobachtet, über Todesfälle wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn schwere Leberfunktions-störungen auftreten, sollte die Behandlung mit Bicalutamid abgebrochen werden.

Bei männlichen Patienten, die LHRH-Agonisten erhalten, wurde eine Verminderung der Glucose-Toleranz beobachtet. Dieses kann sich als Diabetes oder Verlust der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes manifestieren. Daher sollte bei Patienten, die Bicalutamid in Kombination mit einerm LHRH-Agonisten erhalten, eine Überwachung des Blutzuckerspiegels in Betracht gezogen werden.

Bicalutamid hemmt die Aktivität des Cytochrom-P450-Systems (CYP 3A4); daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Arzneimitteln, die überwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Da keine Erfahrungen zur Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vorliegen (Creatinin-Clearance < 30 ml/min), sollte Bicalutamid bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Herzerkrankung ist eine regelmäßige Kontrolle der Herzfunktion ratsam.

Das Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine pharmakologischen oder pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Bicalutamid und LHRH-Analoga nachgewiesen.

In-vitro-Studien zeigten, dass das R-Enantiomer von Bicalutamid ein

CYP 3A4-Inhibitor ist und auch in geringerem Ausmaß CYP 2C9, 2C19 und 2D6 hemmt.

Obwohl klinische Studien mit Phenazon als Marker für die Cytochrom-P-450 (CYP)-Aktivität keine Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen mit Bicalutamid ergaben, erhöhte sich die Fläche unter der Plasmaspiegel- Zeit-Kurve (AUC) von Midazolam um bis zu 80%nach gleichzeitiger Verabreichung von Bicalutamid über 28 Tage.

Ein derartiger Anstieg könnte für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die in der Leber metabolisiert werden, relevant sein. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Bicalutamid mit Verbindungen wie Ciclosporin und Calciumantagonisten ist Vorsicht geboten. Bei diesen Arzneimitteln kann eine Dosisreduktion notwendig sein, insbesondere, wenn es Hinweise auf eine verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen gibt. Bei Ciclosporin wird empfohlen, nach Beginn oder Beendigung einer Behandlung mit Bicalutamid die Plasmakonzentrationen und den klinischen Zustand engmaschig zu überwachen.

Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die den Oxidationsprozess in der Leber hemmen, wie z. B. Cimetidin und Ketoconazol, sollte Bicalutamid mit Vorsicht angewendet werden. Dies könnte die Bicalutamid-Plasmakonzentrationen erhöhen, was theoretisch zu vermehrten Nebenwirkungen führen könnte.

In-vitro-Studien zeigten, dass Bicalutamid Warfarin, ein Antikoagulans vom Cumarin-Typ, aus seiner Proteinbindung verdrängen kann. Daher wird empfohlen, zu Beginn einer Behandlung mit Bicalutamid bei Patienten, die bereits Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten, die Prothrombinzeit engmaschig zu überwachen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf nicht an Schwangere oder stillende Mütter verabreicht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Bicalutamid sind Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich.

Gelegentlich kann Benommenheit oder Somnolenz auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Alle davon betroffenen Patienten sollten vorsichtig sein.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten: ≥1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000,

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Im Zusammenhang mit Bicalutamid wurden in der Monotherapie bzw. in der Kombination mit LHRH-Analoga die folgenden Nebenwirkungen beobachtet:

Systemische Organklasse	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig: Anämie Sehr selten: Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Angioödem, Urtikaria
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig: Diabetes mellitus, Appetitlosigkeit, Gewichtszunahme Gelegentlich: Hyperglykämie Gewichtsabnahme
Psychiatrische Erkrankungen	Sehr häufig: verminderte Libido Häufig: Depression, Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig: Schwindel Häufig: Schläfrigkeit, Benommenheit Gelegentlich: Kopfschmerzen
Herzerkrankungen	Häufig: Myokardinfarkt (über Todesfälle wurde berichtet)5, Herzinsuffizienz 5 Sehr selten: Angina pectoris, Leitungsstörungen einschließlich einer Verlängerung des PR- und QT-Intervalls, Arrhythmien und unspezifische EKG-Veränderungen
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig: Hitzewallungen1
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung3 (über Todesfälle wurde berichtet), Atemnot
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Sehr häufig: Bauchschmerzen, Verstopfung, Übelkeit Häufig: Diarrhö, Dyspepsie, Blähungen Gelegentlich: Mundtrockenheit Selten: Erbrechen
Affektionen der Leber und Gallenblase	Häufig: Hepatoxizität, Gelbsucht, Cholestase, Hypertransaminasämie2 Selten: Leberversagen4 (über Todesfälle wurde berichtet)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig: Nachwachsen von Haaren/Hirsutismus, Alopezie, Schwitzen, trockene Haut, Pruritus, Hautausschlag (rash)
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen	Gelegentlich: Nackenschmerzen, Rückenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig: Hämaturie Gelegentlich: Nykturie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Sehr häufig: Spannungsgefühl der Brust1, Gynäkomastie1, Impotenz, erektile Dysfunktion Häufig: Brustschmerzen, Beckenschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig: Asthenie, Ödeme, Häufig: Schmerzen allgemein, Schüttelfrost

¹ Möglicherweise bei gleichzeitiger Kastration reduziert.

² Leberveränderungen sind selten schwerwiegend. Diese Änderungen waren häufig vorübergehend und verschwanden oder besserten sich bei fortgesetzter Therapie oder nach Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4).

³ Nebenwirkung, beobachtet aus Postmarketing-Daten. Die Häufigkeit wurde aus der Inzidenz der gemeldeten Ereignisse von interstitieller Lungenerkrankung während der Behandlung bei einer randomisierten EPC Studie mit 150 mg Bicalutamid ermittelt.

⁴ Nebenwirkung, beobachtet aus Postmarketing-Daten. Die Häufigkeit wurde aus der Inzidenz der gemeldeten Ereignisse von Leberinsuffizienz bei Patienten ermittelt, die bei einer EPC Studie mit 150 mg Bicalutamid im open-label Arm behandelt wurden

Regelmäßige Leberfunktionstests sind zu erwägen (siehe Abschnitt 4.4).

⁵ Kombinationstherapie mit Bicalutamid 50 mg: Beobachtung in einer pharmakoepidemiologischen Studie über die Behandlung von Prostatakarzinomen mit LHRH-Agonisten und Anti-Androgenen. Unter Behandlung mit Bicalutamid 50 mg in Kombination mit LHRH-Agonisten schien das Risiko erhöht zu sein,es wurde aber kein erhöhtes Risiko bei der Monotherapie von Prostatakarzinomen mit 150mg Bicalutamid festgestellt.

Darüber hinaus wurde das Auftreten von Herzinsuffizienz (als eine mögliche Nebenwirkung nach Meinung von Prüfärzten, angegeben mit einer Häufigkeit von >1%) bei der Therapie von Bicalutamid in Kombination mit einem LHRH-Analogon aus klinischen Studien berichtet. Es besteht keine Evidenz einer kausalen Beziehung zur Arzneimittelgabe.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine Erfahrungen mit der Überdosierung von Bicalutamind beim Menschen.

Da Bicalutamid zu den Anilid-Verbindungen gehört, besteht ein theoretisches Risiko für das Auftreten einer Methämoglobinurie. Bei Tieren wurde nach einer Überdosierung eine Methämoglobinurie beobachtet. Entsprechend kann bei einem Patienten mit akuter Intoxikation eine Zyanose auftreten.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen. Da Bicalutamid in hohem Maße an Proteine gebunden wird und nicht in unveränderter Weise im Urin nachweisbar ist, ist es unwahrscheinlich, dass eine Dialyse eine Wirkung zeigt. Es sind allgemeine supportive Maßnahmen einschließlich einer engmaschigen Kontrolle der Vitalfunktionen angezeigt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormon-Antagonisten und verwandte Mittel, Antiandrogene

ATC-Code: L02BB03

Bicalutamid ist ein nicht-steroidales Antiandrogen ohne weitere endokrine Aktivität. Es bindet an den Wildtyp oder normalen Androgen-Rezeptor, ohne eine Gen-Expression zu bewirken. Damit hemmt es den Androgen-Stimulus. Diese Hemmung führt zu einer Regression von Prostata-Tumoren. Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einer Untergruppe von Patienten zum ‘Antiandrogen-Entzugssyndrom’ führen.

Bicalutamid ist ein Racemat und die antiandrogene Aktivität geht fast ausschließlich vom (R)-Enantiomer aus.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Es gibt keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit.

Das (S)-Enantiomer wird im Vergleich zum (R)-Enantiomer schnell eliminiert. Letzteres besitzt eine Plasmaeliminations-Halbwertzeit von etwa 1 Woche.

Nach langfristiger Verabreichung von Bicalutamid beträgt die maximale Plasmakonzentration des (R)-Enantiomers etwa das 10fache des nach einmaliger Verabreichung von 50 mg Bicalutamid erzielten Wertes.

Die Verabreichung von 1-mal täglich 50 mg Bicalutamid ergibt eine

Steady-State-Konzentration des R-Enantiomers von 9 µg/ml. Aufgrund der langen Halbwertzeit wird der Steady-State nach etwa 1 Behandlungsmonat erreicht.

Die Pharmakokinetik des (R)-Enantiomers wird durch das Alter, eine eingeschränkte Nierenfunktion oder eine leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörung nicht beeinflusst. Es gibt Hinweise darauf, dass das (R)-Enantiomer bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung langsamer aus dem Plasma eliminiert wird.

Bicalutamid wird in hohem Maße an Proteine gebunden (Racemat bis 96 %, (R)-Enantiomer > 99 %) und umfangreich metabolisiert (durch Oxidation und Glucuronidierung). Seine Metaboliten werden zu etwa gleichen Teilen über Niere und Galle ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bicalutamid ist bei Versuchstieren und beim Menschen ein Androgen-Rezeptor-Antagonist. Die wichtigste sekundäre pharmakologische Wirkung ist eine Induktion der CYP450-abhängigen mischfunktionellen Oxidasen in der Leber. Beim Menschen wurde keine Enzym-Induktion beobachtet. Veränderungen an Zielorganen bei Tieren stehen eindeutig im Zusammenhang mit der primären oder sekundären pharmakologischen Wirkung von Bicalutamid. Dabei handelt es sich um eine Involution von Androgen-abhängigem Gewebe; follikuläre Schilddrüsen-Adenome, Leber- und Leydigzell-Hyperplasien und Neoplasien oder Krebserkrankungen; Störungen der sexuellen Differenzierung männlicher Nachkommen; eine reversible Beeinträchtigung der Fertilität bei Männchen.

Studien zur Genotoxizität zeigten kein mutagenes Potential von Bicalutamid. Keine der in tierexperimentellen Studien beobachteten Nebenwirkungen wird als relevant für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom betrachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Crospovidon

Povidon K-29/32

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Natriumdodecylsulfat

Überzug

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC/Alu-Blisterpackungen

Packungen mit 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 oder 280 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

APOGEPHA Arzneimittel GmbH

Kyffhäuserstraße 27

01309 Dresden

Telefon 0351 3363-3

Telefax 0351 3363-440

info@apogepha.de

www.apogepha.de

8. Zulassungsnummer

70352.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

6. März 2008

10. Stand der Information

April 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig