Apo-Go Pen 10 Mg/Ml Injektionslösung
FACHINFORMATION
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
APO-go PEN 10 mg/ml Injektionslösung*
*im Text abgekürzt als APO-go PEN
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml enthält 10 mg Apomorphinhydrochlorid (Ph. Eur.).
Jede 3 ml Patrone enthält 30 mg Apomorphinhydrochlorid (Ph. Eur.).
Sonstiger Bestandteil: 0,93 mg Natriumhydrogensulfit pro ml.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung.
Die Lösung ist klar und farblos.
KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Behandlung von Parkinson-Patienten mit behindernden motorischen Schwankungen („ON-OFF“-Phänomene), die trotz einer individuell dosierten Behandlung mit Levodopa (mit einem peripheren Decarboxylasehemmer) und/oder anderen Dopamin-Agonisten weiter bestehen.
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Der APO-go PEN 10 mg/ml Injektionslösung ist zur subkutanen Anwendung durch intermittierende Bolusinjektion bestimmt (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung
Erwachsene
Anwendung
Auswahl von Patienten, die sich für APO-go PEN Injektionen eignen:
Patienten, die zur Behandlung mit APO-go PEN ausgewählt werden, sollten in der Lage sein, den Beginn ihrer „OFF“-Symptome zu erkennen. Sie sollten außerdem fähig sein, das Arzneimittel selbst zu injizieren oder eine verantwortliche Pflegeperson haben, die in der Lage ist, das Arzneimittel bei Bedarf zu injizieren.
Es ist notwendig, dass wenigstens zwei Tage vor Beginn der Therapie eine Behandlung mit Domperidon begonnen wurde, normalerweise mit einer Dosierung von 20 mg dreimal täglich.
Apomorphin sollte im kontrollierten Umfeld einer Spezialklinik eingeführt werden. Die Behandlung sollte von einem in der Behandlung der Parkinson’schen Krankheit erfahrenen Arzt (z. B. Neurologe) überwacht werden. Die Behandlung des Patienten mit Levodopa mit oder ohne Dopamin-Agonisten sollte vor Beginn der Behandlung mit APO-go PEN optimiert worden sein.
Verabreichung
APO-go PEN 10 mg/ml - Injektionslösung eignet sich für die subkutane Anwendung durch intermittierende Bolusinjektion.
Apomorphin darf nicht intravenös angewendet werden.
Nicht verwenden, wenn sich die Lösung grün verfärbt hat. Die Lösung vor der Anwendung optisch überprüfen. Nur klare, farblose und partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.
Bestimmung der Schwellendosis:
Die geeignete Dosis wird für jeden Patienten durch eine schrittweise Steigerung der Dosierung festgestellt.
Es wird die folgende Vorgehensweise vorgeschlagen:
1 mg Apomorphin-HCl (0,1 ml), das sind etwa 15-20 Mikrogramm/kg, können während einer hypokinetischen oder „OFF“-Periode subkutan injiziert werden, und der Patient wird danach für 30 Minuten auf seine motorische Reaktion hin beobachtet.
Falls keine oder eine unzureichende Reaktion erlangt wird, wird eine zweite Dosis von 2 mg Apomorphin-HCl (0,2 ml) subkutan injiziert und der Patient für weitere 30 Minuten auf eine adäquate Reaktion hin beobachtet.
Die Dosierung kann durch weitere Injektionen schrittweise gesteigert werden, bis eine zufrieden stellende motorische Reaktion erlangt wird, wobei der Zeitabstand zwischen darauf folgenden Injektionen mindestens 40 Minuten betragen soll.
Festlegung der Behandlung:
Ist die geeignete Dosis einmal bestimmt, kann eine einzelne subkutane Injektion in den unteren Abdomen oder den äußeren Oberschenkel verabreicht werden, wenn sich die ersten Anzeichen einer „OFF“-Episode ankündigen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Resorption möglicherweise je nach Injektionsstelle bei ein und demselben Patienten unterschiedlich sein kann. Daher sollte der Patient danach für eine Stunde beobachtet werden, um die Qualität der Reaktion auf die Behandlung beurteilen zu können. Eine Änderung der Dosierung kann entsprechend der Reaktion des Patienten erfolgen.
Die optimale Dosierung mit Apomorphin-HCl ist individuell unterschiedlich, aber einmal festgelegt, bleibt diese für einen einzelnen Patienten relativ konstant.
Vorsichtsmaßnahmen bei fortgesetzter Behandlung:
Die tägliche Dosis von APO-go PEN variiert zwischen verschiedenen Patienten erheblich, typischerweise in einem Bereich zwischen 3 und 30 mg, die in 1 - 10, gegebenenfalls bis 12 einzelnen Injektionen pro Tag verabreicht werden.
Es wird empfohlen, dass eine tägliche Dosis von 100 mg Apomorphin-HCl nicht überschritten wird, und eine einzelne Bolusinjektion 10 mg nicht überschreitet.
In klinischen Studien ist es in der Regel möglich gewesen, die Dosis von Levodopa etwas zu reduzieren; dieser Effekt variiert zwischen einzelnen Patienten erheblich und muss von einem erfahrenen Arzt sorgfältig überwacht werden.
Sobald die Behandlung eingeführt ist, kann Domperidon bei einigen Patienten schrittweise reduziert werden. Es kann aber nur bei wenigen Patienten völlig darauf verzichtet werden, ohne dass Erbrechen oder Hypotonie auftreten.
Kinder und Jugendliche
Der APO-go PEN 10 mg/ml Injektionslösung ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren (siehe Abschnitt 4.3).
Ältere Menschen
Ältere Menschen sind in der Gruppe der Patienten mit Parkinson’scher Krankheit häufig vertreten und stellen einen hohen Anteil der in klinischen Studien von APO-go PEN untersuchten Patienten dar. Die Behandlung älterer Menschen mit APO-go PEN hat sich nicht von der jüngerer Patienten unterschieden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann ein Dosierungsschema angewendet werden, das dem für Erwachsene und ältere Patienten empfohlenen ähnlich ist (siehe Abschnitt 4.4).
Gegenanzeigen
APO-go PEN darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen eine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Apomorphin oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels besteht (siehe Abschnitt 6.1).
Bei Patienten mit Atemdepression, Demenz, psychotischen Erkrankungen oder hepatischer Insuffizienz.
Die intermittierende Behandlung mit Apomorphin-HCl ist nicht geeignet für Patienten, die auf Levodopa mit einer „ON“-Reaktion ansprechen, die mit starken Dyskinesien oder Dystonien verbunden ist.
APO-go PEN ist kontraindiziert beiKindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Apomorphin-HCl sollte nur mit Vorsicht bei Patienten mit Nieren-, Lungen- oder Herz‑/Kreislauferkrankungen sowie bei Patienten, die zu Übelkeit und Erbrechen neigen, verabreicht werden.
Besondere Vorsicht ist bei älteren und/oder geschwächten Patienten zu Beginn der Therapie geboten.
Da Apomorphin zu Hypotonie führen kann, sogar bei einer Vorbehandlung mit Domperidon, sollte das Arzneimittel bei Patienten mit bestehenden Herzkrankheiten oder bei Patienten, die vasoaktive Arzneimittel wie z. B. Antihypertensiva einnehmen, mit besonderer Vorsicht angewendet werden, besonders bei Patienten mit einer vorbestehenden orthostatischen Hypotonie.
Da Apomorphin, insbesondere in hohen Dosierungen, potenziell zu einer QT-Verlängerung führen kann, ist bei der Anwendung bei Patienten mit einem Risiko für Torsade-de-Pointes-Arrhythmien Vorsicht geboten.
Apomorphin wird mit lokalen subkutanen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Diese lokalen subkutanen Nebenwirkungen können manchmal reduziert werden, indem abwechselnd verschiedene Injektionsstellen gewählt werden. Unter Umständen ist auch eine Reduktion durch den Einsatz von Ultraschall (falls vorhanden) in Knoten- und Verhärtungsbereichen möglich.
APO-go PEN 10 mg/ml Injektionslösung enthält Natriumhydrogensulfit, welches selten schwere allergische Reaktionen und Bronchospasmen hervorrufen kann.
Über hämolytische Anämie und Thrombozytopenie wurde bei Patienten, die mit Apomorphin behandelt wurden, berichtet. Hämatologische Untersuchungen sollten bei Patienten während einer Levodopa-Therapie regelmäßig durchgeführt werden, auch wenn sie Apomorphin gleichzeitig verwenden.
Vorsicht ist geboten, wenn Apomorphin mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, besonders wenn diese eine geringe therapeutische Breite haben (siehe Abschnitt 4.5).
Eine fortgeschrittene Parkinson’sche Erkrankung geht bei vielen Patienten mit neuropsychiatrischen Problemen einher. Es gibt Hinweise, dass sich bei einigen Patienten neuropsychiatrische Störungen durch Apomorphin verstärken können, daher ist besondere Vorsicht geboten, wenn Apomorphin bei solchen Patienten angewendet wird.
Im Zusammenhang mit Apomorphin wurde Somnolenz beobachtet, und andere Dopamin-Agonisten können plötzliche Schlafattacken auslösen, insbesondere bei Patienten mit Parkinson’scher Krankheit. Die Patienten müssen daher darüber informiert werden, nur unter besonderer Vorsicht während der Behandlung mit Apomorphin am Verkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen. Patienten, die von Schläfrigkeit betroffen sind, müssen das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen unterlassen. Eine Verminderung der Dosierung oder die Beendigung der Therapie kann dann in Erwägung gezogen werden.
Spielsucht/pathologisches Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität wurde bei Patienten, die Dopamin-Agonisten, einschließlich Apomorphin, zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung angewendet haben, berichtet.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 3 ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Patienten, die für die Behandlung mit Apomorphin-HCl ausgewählt werden, nehmen fast mit Sicherheit begleitende Arzneimittel für ihre Parkinson’sche Krankheit ein. In den anfänglichen Stadien der Therapie mit Apomorphin-HCl sollte der Patient auf ungewöhnliche Nebenwirkungen oder Zeichen von Potenzierungseffekten überwacht werden.
Neuroleptika können antagonistisch wirken, wenn sie zusammen mit Apomorphin eingesetzt werden. Es gibt eine potenzielle Wechselwirkung zwischen Clozapin und Apomorphin, allerdings kann Clozapin auch angewendet werden, um neuropsychiatrische Komplikationen zu reduzieren.
Die möglichen Effekte von Apomorphin auf die Plasmakonzentration anderer Arzneimittel wurden nicht untersucht. Deshalb ist bei der Kombination von Apomorphin mit anderen Arzneimitteln, speziell denjenigen mit enger therapeutischer Breite,Vorsicht geboten.
Antihypertensiva und herzaktive Arzneimittel
Selbst bei gemeinsamer Verabreichung mit Domperidon kann Apomorphin die antihypertensiven Wirkungen solcher Arzneimittel verstärken (siehe Abschnitt 4.4).
Es wird empfohlen, die gleichzeitige Verabreichung von Apomorphin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich das QT-Intervall verlängern, zu vermeiden.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Apomorphin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen, jedoch können bei Ratten Dosierungen, die für die Muttertiere toxisch sind, bei den Neugeborenen zu Atemstillstand führen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3).
APO-go PEN sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich.
Es ist nicht bekannt, ob Apomorphin in die Muttermilch übergeht. Eine Entscheidung, ob das Stillen fortgesetzt/abgebrochen oder ob die Therapie mit APO-go PEN fortgesetzt/abgebrochen wird, sollte den Nutzen des Stillens für das Kind und den Nutzen von APO-go PEN für die Frau berücksichtigen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Patienten, die mit Apomorphin behandelt werden und bei denen Somnolenz auftritt, müssen darüber informiert werden, das Führen von Fahrzeugen oder Tätigkeiten (z. B. das Bedienen von Maschinen), bei denen verminderte Aufmerksamkeit sie oder andere dem Risiko von schweren Verletzungen oder Tod aussetzen könnte, solange zu unterlassen, bis eine solche Somnolenz nicht mehr auftritt (siehe auch Abschnitt 4.4).
4.8 Nebenwirkungen
Sehr häufig (1/10)
Häufig (1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (1/1.000 bis <1/100)
Selten (1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich:
Bei Patienten, die mit Apomorphin behandelt wurden, ist über hämolytische Anämie und Thrombozytopenie berichtet worden.
Selten:
Eine Eosinophilie ist während der Behandlung mit Apomorphin-HCl selten aufgetreten.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten:
Durch das enthaltene Natriummetabisulfit können allergische Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie und Bronchospasmus) auftreten.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:
Neuropsychiatrische Störungen sind bei Parkinson-Patienten häufig. APO-go PEN sollte bei diesen Patienten mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden. Während der Therapie mit Apomorphin-HCl sind neuropsychiatrische Störungen (einschließlich vorübergehende leichte Verwirrtheitszustände und optische Halluzinationen) aufgetreten.
Nicht bekannt:
Es wurde berichtet, dass Patienten, die Dopamin-Agonisten zur Behandlung des Morbus Parkinson, einschließlich Apomorphin, insbesondere in hohen Dosierungen, angewendet haben, Zeichen von Spielsucht, Libidosteigerung und Hypersexualitiät zeigten, die allgemein bei Dosisreduktion oder mit Beendigung der Behandlung zurückgingen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:
Vorübergehende Sedierung kann zu Beginn der Therapie bei jeder Dosis von Apomorphin-HCl auftreten; dieser Effekt verschwindet normalerweise während der ersten Wochen.
Apomorphin wird mit Somnolenz in Verbindung gebracht.
Über Schwindel/Benommenheit wurde ebenfalls berichtet.
Gelegentlich:
Apomorphin kann während „ON“-Phasen Dyskinesien auslösen, die unter Umständen schwerwiegend sein können und bei einigen Patienten zum Abbruch der Therapie führen können.
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich:
Eine orthostatische Hypotonie kommt gelegentlich vor und ist normalerweise vorübergehend (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig:
Es wurde über Gähnen während der Apomorphin-Therapie berichtet.
Gelegentlich:
Es wurde über Atemschwierigkeiten berichtet.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:
Übelkeit und Erbrechen, besonders zu Beginn der Behandlung mit Apomorphin, ist normalerweise auf das Weglassen von Domperidon zurückzuführen (siehe Abschnitt 4.2).
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich:
Es wurde über lokale und generalisierte Hautausschläge berichtet.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:
Bei den meisten Patienten treten Reaktionen an der Injektionsstelle auf, besonders bei kontinuierlicher Anwendung. Diese Reaktionen können subkutane Knoten, Verhärtungen, Erytheme, Empfindlichkeit und Panniculitis beinhalten. Verschiedene andere lokale Reaktionen (wie z. B. Irritationen, Juckreiz, Blutergüsse und Schmerzen) können ebenfalls auftreten.
Gelegentlich:
Es wurde über Nekrosen an der Injektionsstelle und Ulzerationen berichtet.
Nicht bekannt:
Über periphere Ödeme wurde berichtet.
Untersuchungen
Gelegentlich:
Bei Patienten, die Apomorphin erhalten, ist über positive Coombs’ Tests berichtet worden.
4.9 Überdosierung
Es gibt nur wenig klinische Erfahrungen mit der Überdosierung von Apomorphin bei dieser Art der Anwendung. Symptome einer Überdosierung können empirisch wie vorgeschlagen behandelt werden:
Übermäßiges Erbrechen kann mit Domperidon behandelt werden.
Atemdepression kann mit Naloxon behandelt werden.
Hypotonie: geeignete Maßnahmen sollten ergriffen werden, z. B. Höherstellung des Bettes am Fußende.
Bradykardie kann mit Atropin behandelt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopamin-Agonisten
ATC-Code: N04B C07
Apomorphin ist ein direkter Agonist an dopaminergen D1- und D2-Rezeptoren, wobei keine Überschneidungen mit Transport oder Metabolisierung von Levodopa bestehen.
Obwohl die Verabreichung von Apomorphin die Aktivitätsrate von nigro-striatalen Zellen bei gesunden Versuchstieren unterdrückt und in niedrigen Dosen eine Reduzierung der lokomotorischen Aktivität verursacht (wobei angenommen wird, dass dies auf eine präsynaptische Hemmung der endogenen Dopamin-Ausschüttung zurückzuführen ist), wird seine Wirkung bei der motorischen Beeinträchtigung wahrscheinlich durch postsynaptische Rezeptoren vermittelt. Diese biphasische Wirkungsweise ist auch beim Menschen zu beobachten.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach subkutaner Injektion von Apomorphin kann die Pharmakokinetik entsprechend einem Zwei-Kompartiment-Modell beschrieben werden, wobei die Verteilungshalbwertszeit 5 (±1,1) Minuten und die Eliminationshalbwertszeit 33 (±3,9) Minuten beträgt. Die klinische Reaktion korreliert gut mit dem Apomorphin-Spiegel im Liquor; die Verteilung des Wirkstoffes kann am besten mit dem Zwei-Kompartiment-Modell beschrieben werden.
Apomorphin wird schnell und vollständig vom subkutanen Gewebe resorbiert, was mit dem schnellen Einsetzen der klinischen Wirkung (4-12 Minuten) korreliert, und das kurze Andauern der klinischen Wirkung des Arzneimittels (ca. 1 Stunde) ist mit seiner schnellen Ausscheidung zu erklären.
Der Metabolismus von Apomorphin erfolgt durch Glukuronidierung und Sulfonierung von mindestens 10 % der Gesamtdosis; andere Abbaumechanismen sind nicht beschrieben worden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Toxizitätsstudien mit wiederholter subkutaner Gabe zeigten - außer den in anderen Abschnitten der Fachinformation bereits beschriebenen Effekten - keine speziellen Risiken für die klinische Anwendung beim Menschen.
In-vitro-Gentoxizitätsuntersuchungen zeigten mutagene und klastogene Wirkungen, die höchstwahrscheinlich auf Oxidationsprodukte des Apomorphins zurückzuführen sind. Apomorphin war jedoch in In-vivo-Studien nicht genotoxisch.
Der Effekt von Apomorphin auf die Reproduktion wurde in Ratten untersucht. Apomorphin erwies sich in dieser Spezies als nicht teratogen. Es wurde jedoch festgestellt, dass Dosierungen, die für die Muttertiere toxisch sind, eine Verschlechterung im mütterlichen Pflegeverhalten verursachen und bei den Neugeborenen zu Atemstillstand führen können.
Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumhydrogensulfit (E 222)
Salzsäure (37 %), konzentriert (zur Einstellung auf einen pH-Wert von 3,0-4,0)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnet: 2 Jahre
Nach dem Öffnen: 48 Stunden
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Patrone.
Der APO-go PEN 10 mg/ml Injektionslösung ist ein Einweg-Pen-Injektionssystem für die Mehrfachdosierung, in dem sich eine durchsichtige Glaspatrone (Typ I) befindet, die eine klare Injektionslösung enthält. Die Glaspatrone ist an einem Ende mit einem Bromobutyl-Gummikolben und am anderen Ende mit einer Bromobutyl-Gummi/Aluminiummembran verschlossen.
Jeder Pen enthält 3 ml Injektionslösung.
Der APO-go PEN 10 mg/ml Injektionslösung ist in Packungen erhältlich, die 5 Einweg-Pens in einer geformten Plastikschale in einer Faltschachtel enthalten.
Bündelpackungen mit 25 Pens sind in einigen Ländern erhältlich. Diese Packungen bestehen aus 5 Kartons mit jeweils 5 Pens.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise
zur Handhabung
APO-go PEN 10 mg/ml Injektionslösung
Eine grün verfärbte Lösung darf nicht verwendet werden.
Jeder Pen ist spätestens 48 Stunden nach der ersten Anwendung zu entsorgen.
(siehe beigefügte Abbildung)