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• 27.10.2008   Fachinformation (deutsch)
• 02.06.2005   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Apsomol N

0,12 mg / Sprühstoß

Aerosol

Für Erwachsene und Kinder ab 4 Jahren

Wirkstoff: Salbutamolsulfat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Arzneilich wirksamer Bestandteil:

1 Sprühstoß à 30 mg Aerosol enthält 0,12 mg Salbutamolsulfat entsprechend 0,1 mg Salbutamol.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Aerosol

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Symptomatische Behandlung von Erkrankungen mit reversibler Atemwegsobstruk­tion wie z. B. Asthma bronchiale oder chronisch obstruktive bronchiale Erkrankung (COPD) mit reversibler Komponente.

Verhütung von durch Anstrengung oder Allergenkontakt verursachten Asthmaanfäl­len.

Hinweise:

	1)	Eine längerfristige Behandlung soll symptomorientiert und nur in Verbindung mit einer entzündungshemmenden Dauertherapie erfolgen.
	2)	Apsomol N ist zur Akutbehandlung plötzlich auftretender Bronchialkrämpfe und anfallsweise auftretender Atemnot geeignet.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.

Soweit vom Arzt nicht anders verordnet, gelten für Erwachsene und Kinder ab 4 Jah­renfolgende Dosierungsempfehlungen:

Erwachsene (einschließlich ältere Personen und Jugendliche):

1 Einzeldosis = 1 - 2 Sprühstöße = 0,1 - 0,2 mg Salbutamol

Kinder 4 - 12 Jahren:

1 Einzeldosis = 1 Sprühstoß = 0,1 mg Salbutamol

Die Tagesgesamtdosis für Erwachsene soll 0,8 mg Salbutamol nicht überschreiten. Für Kinder soll die Tagesgesamtdosis 0,4 mg Salbutamol nicht überschreiten. Eine höhere Dosierung lässt im Allgemeinen keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen erwarten, die Wahrscheinlichkeit des Auftretens auch schwerwiegender Nebenwir­kungen kann aber erhöht werden.

	–	Zur Akutbehandlung plötzlich auftretender Bronchialkrämpfe und anfallsweise auftretender Atemnot wird eine Einzeldosis inhaliert. Sollte sich die Atemnot 5 - 10 Minuten nach Inhalation der ersten Einzeldosis nicht spürbar gebessert haben, kann eine weitere Einzeldosis genommen werden. Kann ein schwerer Anfall von Luftnot auch durch eine zweite Einzeldosis nicht behoben werden, können wei­tere Einzeldosen erforderlich werden. In diesen Fällen muss unverzüglich ärztli­che Hilfe in Anspruch genommen werden.
	–	Zur gezielten Vorbeugung bei Anstrengungsasthma oder vorhersehbarem Aller­genkontakt wird eine Einzeldosis, wenn möglich etwa 10 - 15 Minuten vorher, inhaliert.

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zum Inhalieren bestimmt.

Ältere Personen:

Siehe Erwachsene und Schulkinder.

Art und Dauer der Anwendung:

Vor dem ersten Gebrauch, und wenn das Dosieraerosol zwei Wochen oder länger nicht benutzt wurde, werden zunächst 4 Sprühstöße in die Luft abgegeben.

Gemäß Bedienungsanleitung inhalieren:

	1.	Schutzkappe abnehmen.
	2.	Gut schütteln (vgl. Abb. 1).
	3.	Tief ausatmen. Das offene Ende des Mundstückes in den Mund einführen. Der Boden des Wirkstoffbehältnisses muss dabei nach oben zeigen, unabhängig von der Körperposition, in der inhaliert wird. Nach Möglichkeit sollte die Anwendung im Sitzen oder Stehen erfolgen. Die Lippen müssen das Mundstück fest umschließen (vgl. Abb. 2).
	4.	Langsam und gleichmäßig tief durch den Mund einatmen und dabei durch Druck auf den Boden des Wirkstoffbehältnisses eine Dosis freigeben. Der Wirkstoff muss unbedingt mit dem Einatmungsstrom möglichst tief in den Bronchialbe­reich gebracht werden.
	5.	Den Atem für mindestens 10 Sekunden anhalten, bevor langsam ausgeatmet wird.

Sind mehrere aufeinander folgende Inhalationen erforderlich, werden die Schritte 2 bis 5 wiederholt.

Nach abschließender Benutzung wird die Schutzkappe wieder aufgesetzt.

Reinigungsanleitung:

Das Apsomol N Dosieraerosol ist wöchentlich zu reinigen. Diese Reinigung ist sehr wichtig! Nur so lässt sich eine mögliche Verstopfung der kleinen Öffnung im Innern des Mundstücks vermeiden, durch die der Wirkstoff freigesetzt wird.

		Das Wirkstoffbehältnis aus dem Kunststoffgehäuse des Apsomol N Dosieraero­sols nehmen. Das Wirkstoffbehältnis wird nicht gereinigt und sollte nicht unter Wasser gehalten werden.
		Die Schutzkappe vom Mundstück entfernen.
		Das Mundstück und die Schutzkappe unter fließendem warmen Wasser für min­destens 30 Sekunden spülen. Wasser durch das Mundstück laufen lassen (vgl. Abb. A).
		Das Mundstück umdrehen und das Wasser durch die andere Öffnung des Mund­stücks laufen lassen (vgl. Abb. B).
		Das Wasser abschütteln und die Kunststoffteile vollständig an der Luft trocknen lassen (vgl. Abb. C), falls möglich über Nacht.
		Das Wirkstoffbehältnis erst wieder einsetzen, wenn das Mundstück trocken ist (vgl. Abb. D).
		Die trockene Schutzkappe aufsetzen.
		Falls das Apsomol N Dosieraerosol benutzt wird, bevor das Mundstück voll­ständig getrocknet ist, das Restwasser vom Mundstück abschütteln und das Wirkstoffbehältnis - wie in Abb. D dargestellt - einsetzen.
		Zweimal in die Luft sprühen, bevor die übliche Dosis inhaliert wird. Anschlie­ßend das Mundstück erneut spülen und es vollständig trocknen lassen, wie in Abb. A, B und C dargestellt.
		Hinweis: Bitte beachten, dass das Mundstück leicht durch Ablagerung des Wirk­stoffs verstopfen kann, wenn das Mundstück nach der Reinigung nicht sorgfältig getrocknet wurde.
		Abb. D zeigt das Innere des Dosieraerosols mit richtig eingesetztem Wirkstoff­behältnis. Bitte beachten, dass die Metalldüse (Ventilstift) in die vorgesehene kleine Öffnung eingesetzt werden muss.
		Abb. E zeigt das Innere des Dosieraerosols mit falsch eingesetztem Wirkstoffbe­hältnis. In diesem Fall wird durch Druck auf den Boden des Wirkstoffbehältnis­ses keine Dosis freigegeben, da die Metalldüse (Ventilstift) nicht in die vorgese­hene kleine Öffnung eingesetzt wurde.
		Für den Fall, dass das Dosieraerosol nicht richtig funktioniert, bitte Folgen­des beachten: Wird durch Druck auf den Boden des Wirkstoffbehältnisses keine oder nur eine geringe Dosis freigegeben (vgl. Abb. F), kann dies folgende Gründe haben:
		Das Mundstück ist nicht sauber oder ist verstopft. Das Mundstück spülen und trocknen wie in Abb. A, B und C beschrieben.
		Das Dosieraerosol könnte leer sein. Den Füllungszustand durch Entnahme und Schütteln des Wirkstoffbehältnisses prüfen. Das Wirkstoff-Treibmittel-Gemisch liegt im Wirkstoffbehältnis in flüssi­ger Form vor. Enthält das Wirkstoffbehältnis noch Flüssigkeit, ist dies durch Schütteln wahrzunehmen.
		Das Dosieraerosol könnte falsch zusammengebaut sein (vgl. Abb. E).

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkran­kung und ist vom Arzt individuell zu entscheiden.

Hinweise:

Um eine falsche Anwendung zu vermeiden, ist eine gründliche Einweisung des Pati­enten in den korrekten Gebrauch vorzunehmen. Kinder sollten dieses Arzneimittel nur unter Aufsicht eines Erwachsenen und nach Vorschrift des Arztes anwenden.

Übermäßiger Gebrauch von ₂-Sympathomimetika-Inhalaten, wie Salbutamol, kann gesundheitsschädigend sein (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaß­nahmen für die Anwendung).

4.3 Gegenanzeigen

Apsomol N darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Salbuta­mol oder einen der Hilfsstoffe.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Apsomol N sollte nur bei strenger Indikationsstellung und mit Vorsicht angewendet werden bei:

	–	schweren Herzerkrankungen, insbesondere frischem Herzinfarkt, koronarer Herzkrankheit, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie und tachykarden Arrhythmien,
	–	Einnahme von Herzglykosiden,
	–	schwerer und unbehandelter Hypertonie,
	–	Aneurysmen,
	–	Hyperthyreose,
	–	schwer kontrollierbarem Diabetes mellitus,
	–	Phäochromozytom.

Salbutamol sollte nicht als einzige Therapie bei Patienten mit persistierendem Asthma eingesetzt werden.

Ein ansteigender Bedarf von ₂-Sympathomimetika wie Apsomol N ist ein Anzei­chen für eine Verschlechterung der Erkrankung.

Kommt es trotz Therapie zu keiner befriedigenden Besserung oder gar zu einer Ver­schlechterung des Leidens, muss der Therapieplan durch den Arzt überdacht und ggf. durch eine Kombination mit entzündungshemmenden Arzneimitteln, eine Dosisan­passung einer bereits bestehenden entzündungshemmenden Therapie oder die zusätzliche Gabe weiterer Arzneimittel neu festgesetzt werden. Bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Atemnot muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden.

Eine erhebliche Überschreitung, insbesondere der vorgegebenen Einzeldosen beim akuten Anfall, aber auch der Tagesdosis, kann gefährlich sein wegen der kardialen Nebenwirkungen, insbesondere in Verbindung mit Elektrolyt-Verschiebungen (Hypokaliämie), und muss deshalb vermieden werden.

Bei der Anwendung von Sympathomimetika, einschließlich Salbutamol, können kardiovaskuläre Effekte auftreten. Aufgrund von Daten aus der Marktbeobachtung nach Zulassung sowie aus publizierter Literatur gibt es Hinweise auf das seltene Auftreten von myokardialer Ischämie im Zusammenhang mit Salbutamol. Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Herzerkrankung (z.B. ischämischer Herzerkrankung, Arrhythmie oder schwerer Herzinsuffizienz), die Salbutamol erhalten, sollten dringend darauf hingewiesen werden ärztlichen Rat zu suchen, wenn sie Schmerzen in der Brust oder Symptome einer sich verschlimmernden Herzerkrankung feststellen. Bei der Beurteilung von Symptomen wie Atemnot und Brustschmerzen ist besondere Sorgfalt erforderlich, da diese entweder respiratorischer oder kardialer Herkunft sein können.

Es ist wiederholt über ein erhöhtes Risiko für schwere Komplikationen und Todes­fälle bei der Behandlung des Asthma bronchiale mit -Sympathomimetika zur Inha­lation berichtet worden, ohne dass die ursächlichen Zusammenhänge bisher hinrei­chend geklärt werden konnten.

Bei der Inhalation von Apsomol N in hohen Dosen kann der Blutzuckerspiegel ansteigen. Bei Diabetikern sollten engmaschige Blutzuckerkontrollen durchgeführt werden.

Sehr selten ist über eine Laktatazidose in Verbindung mit hohen therapeutischen Dosen von kurzwirksamen Beta-Sympathomimetika berichtet worden, die intravenös oder über einen Vernebler inhaliert wurden, hauptsächlich bei Patienten, die wegen einer akuten Asthmaexazerbation behandelt wurden (siehe Pkt. 4.8 Nebenwirkungen). Ein Anstieg des Serumlaktatspiegels kann zu Dyspnoe und kompensatorischer Hyperventilation führen, die fälschlicherweise als ein Hinweis auf ein Versagen der Asthmatherapie missinterpretiert und zu unangemessener Intensivierung der Therapie mit kurzwirksamen Beta- Sympathomimetika führen kann. Deshalb wird empfohlen, die Patienten auf die Entwicklung von erhöhten Serumlaktatspiegeln und nachfolgender metabolischer Azidose zu überwachen

Zur Beurteilung von Krankheitsverlauf und Therapieerfolg ist eine tägliche Selbst­kontrolle nach ärztlicher Anleitung wichtig. Dies erfolgt z.B. durch regelmäßige Messung der max. Atemstoßstärke mittels Peak-flow-Meter.

Es ist in einzelnen Fällen über die Auslösung von Glaukomanfällen bei Patienten mit Engwinkelglaukom berichtet worden, die mit einer Kombination von Salbutamol und Ipratropiumbromid bzw. Oxitropiumbromid behandelt wurden. Bei Vorliegen eines Engwinkelglaukoms sollte daher bei einer kombinierten Behandlung von Salbutamol mit Anticholinergika besonders darauf geachtet werden, dass das Inhalat nicht mit den Augen in Berührung kommt.

Die Anwendung von Apsomol^® N kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnis­sen führen.

Hinweise:

Wenn eine Narkose unter Verwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geachtet werden, dass Salbutamol innerhalb von mindestens 6 Stunden vor Narkosebeginn möglichst nicht mehr angewendet wird.

Was müssen Sie in Schwangerschaft und Stillzeit beachten?

Salbutamol passiert die Plazentaschranke. Für den Menschen liegen über eine Anwendung während der Schwangerschaft unzureichende Erfahrungen vor.

Tachykardie und Hypoglykämie des Neugeborenen sind bei der Anwendung von Salbutamol als Tokolytikum beschrieben worden. Tierexperimentelle Studien haben bei der Ratte in sehr hoher Dosierung Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Apsomol N sollte in der Schwangerschaft, insbesondere während der ersten drei Monate, nur nach strenger Indikationsstellung angewendet werden. Das Gleiche gilt wegen der Wehen-hemmenden Wirkung für die Anwendung am Ende der Schwan­gerschaft.

Da Salbutamol wahrscheinlich in die Muttermilch übergeht, wird die Anwendung in der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Apsomol N und -Rezeptorenblockern führt zu einer gegenseitigen Wirkungsabschwächung, wobei die Gabe von -Rezeptoren­blockern bei Patienten mit Asthma bronchiale das Risiko der Auslösung schwerer Bronchospasmen birgt.

Weiterhin kann die Blutzucker-senkende Wirkung von Antidiabetika bei Behandlung mit Apsomol N vermindert werden. Hiermit ist jedoch im Allgemeinen erst bei höheren Dosen zu rechnen, wie sie bei systemischer Gabe (als Tabletten oder Injek­tion/Infusion) üblich sind.

Eine wechselseitige Wirkungsverstärkung und ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen sind möglich bei gleichzeitiger Gabe von Apsomol N und Methyl­xanthinen (wie z.B. Theophyllin) oder anderen Sympathomimetika.

Ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen ist möglich bei gleichzeitiger Gabe von Apsomol N und Digitalisglykosiden.

Bei der Anwendung halogenierter Anästhetika, wie z.B. Halothan, Methoxyfluran oder Enfluran, muss bei Patienten, die mit Apsomol N behandelt werden, mit einem erhöhten Risiko für schwere Herzrhythmusstörungen und Blutdrucksenkung gerech­net werden (siehe Hinweise).

Hinweise:

Wenn eine Narkose unter Verwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geachtet werden, dass Salbutamol innerhalb von mindestens 6 Stunden vor Narkosebeginn möglichst nicht mehr angewendet wird.

Bei hochdosierter Therapie mit Apsomol N kann eine Hypokaliämie auftreten.

Diese kann bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, insbesondere Methylxanthinen (z.B. Theophyllin), Kortikoiden, Diuretika oder Digitalisglykosi­den, oder bei gleichzeitig bestehender Hypoxämie noch verstärkt werden. Eine Kon­trolle der Blutsalze ist angezeigt, damit ggf. Kalium zugeführt werden kann.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Salbutamol passiert die Plazentaschranke.

Obwohl bisher keine teratogenen Wirkungen beim Menschen bekannt sind, sollte Salbutamol in der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Schwanger­schaftsdrittels, nur nach besonders kritischer Indikationsstellung angewandt werden. Das Gleiche gilt wegen der Wehen hemmenden Wirkung für die Anwendung am Ende der Schwangerschaft.

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Salbutamol unerwünschte Wirkungen auf das Neugeborene hat. Da Salbutamol wahrscheinlich in die Muttermilch übergeht, wird die Anwendung in der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen, insbesondere bei höherer Dosierung, kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn sowie bei Zusammenwirken mit Alkohol oder Beruhigungs- und Schlafmitteln.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind:

Tremor, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und Palpitationen. Diese Nebenwir­kungen können sich bei Fortführung der Behandlung im Verlaufe von 1 - 2 Wochen zurückbilden.

Generalisierte Störungen:

Kopfschmerzen, Schwindel, Schwitzen, Überempfindlichkeitsreaktionen (u.a. Juck­reiz, Urticaria, Exanthem, Hypotonie, Angioödem).

Herz-Kreislaufsystem:

Palpitationen, Tachykardie, Arrhythmien (einschließlich atrialer Fibrillationen), Extrasystolen, Beeinflussung des Blutdrucks (Senkung oder Steigerung), Myokardiale Ischämie.

Stoffwechsel/Elektrolyte:

Hypokaliämie, Hyperglykämie, Anstieg des Blutspiegels von Insulin.

Es ist sehr selten über eine Laktatazidose bei Patienten berichtet worden, die zur Behandlung einer akuten Asthamexazerbation Salbutamol intravenös oder vernebelt erhielten.

Nervensystem/Psyche:

Nervosität, Tremor, Hyperaktivität, Schlafstörungen, Halluzinationen (insbesondere bei Kindern bis 12 Jahren).

Muskel- und Skelettsystem:

Myalgien, Muskelkrämpfe.

Respirationstrakt:

Missempfindungen im Mund- Rachenbereich, Husten, paradoxe Bronchospasmen.

4.9 Überdosierung

	a)	Symptome einer Überdosierung
		Im Falle einer Überdosierung treten die bereits benannten Nebenwirkungen sehr schnell und ggf. in verstärktem Umfang in Erscheinung. Typische Symptome sind: Tachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Ruhelosig­keit, Schlafstörungen, Brust­schmerzen und heftiger Tremor insbesondere an den Händen, aber auch am gan­zen Körper. Gelegentlich sind nach exzessiven Salbutamol-Dosen psychotische Reaktionen beobachtet worden. Bei Überdosierung von Salbutamol kann es verstärkt zu Verschiebungen von Kalium in den Intrazellularraum mit der Folge einer Hypokaliämie sowie zu Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hyperketonämie kommen.
	b)	Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
		Die Behandlung nach -sympathomimetischer Überdosierung erfolgt hauptsäch­lich symptomatisch. Nachfolgend sind eine Reihe zu empfehlender Maßnahmen angeführt:
		-	Für den Fall, dass große Mengen des Arzneimittels geschluckt wurden, sollte eine Magenspülung erwogen werden. Aktivkohle und Abführmittel können die unerwünschte Resorption des -Sympathomimetikums günstig beeinflus­sen.
		-	Die kardialen Symptome können mit einem kardioselektiven -Rezeptoren­blocker behandelt werden, hierbei ist jedoch ein erhöhtes Risiko für die Auslösung einer Bronchospastik bei Patienten mit Asthma bronchiale zu beachten.
		-	Zur kardialen Überwachung ist EKG-Monitoring angezeigt.
		-	Im Falle von ausgeprägteren Blutdrucksenkungen ist eine Volumensubstitu­tion (z.B. Plasmaersatzmittel) zu empfehlen.
		Es muss mit der Entwicklung einer Hypokaliämie gerechnet werden, so dass ent­sprechende Kontrollen des Elektrolythaushaltes und ggf. Substitutionen zu emp­fehlen sind. Zu beachten ist dabei auch eine eventuell vorausgehende Behand­lung mit anderen Pharmaka, die eine Hypokaliämie verursachen können.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Broncholytikum/Antiasthmatikum/₂-Sympatho­mimetikum

ATC-Code: R03AC02

Salbutamol ist ein direkt wirkendes Sympathomimetikum. Es ist ein überwiegend selektiver ₂-Adrenozeptor-Agonist, der sowohl die glatte als auch die quergestreifte Muskulatur beeinflusst. Die muskulären Wirkungen bestehen u. a. in Relaxation der Bronchial- und Gefäßmuskulatur, des Uterus sowie Tremor der Skelettmuskulatur. Die Relaxation der glatten Muskulatur ist dosisabhängig und soll über Effekte auf das Adenylatcyclase-cAMP-System in der Weise ausgelöst werden, dass sich das Pharmakon über den -adrenergen Rezeptor an die Zellmembran bindet und hier­durch eine Umwandlung von ATP in cAMP und, vermittelt über Guanosin-binden­des Nukleotid-Protein, eine Aktivierung der Proteinkinase-A bewirkt. Dies wiederum hat eine Vermehrung des Anteils an gebundenem intrazellulärem Calcium durch erhöhte Proteinphosphorylierung zur Folge, so dass das intrazellulär ionisierte Calci­um nur vermindert verfügbar ist. Dies inhibiert die Aktin-Mysosin-Bindung, so dass ein verminderter Spannungszustand der kontraktilen Elemente zu einer muskulären Relaxation führt.

₂-Agonisten, wie Salbutamol, haben außerdem einen antiallergischen Effekt über eine Hemmung der Freisetzung bronchokonstriktorischer Mediatoren aus Mastzellen wie Histamin, neutrophile chemotactive factor (NCF) und Prostaglandin D2 (PGD‑2). Diese Effekte sind sowohl durch In-vitro-Studien mit humanen Mastzellen als auch durch In-vivo-Untersuchungen mit Mediatorbestimmungen in Antigen-Pro­vokations-Tests nachgewiesen worden. Ebenso wie bei der -Adrenozeptor-Wirkung auf die Bronchialmuskulatur wird es bei der Regulierung der Mastzell-Funktion als wahrscheinlich angesehen, dass das cAMP-System als second messenger in Erschei­nung tritt.

Als weitere Wirkung auf das Bronchialsystem konnte eine Steigerung der mukoziliä­ren Clearance nachgewiesen werden, wobei Wirkungsmechanismus und klinische Relevanz noch nicht eindeutig geklärt sind.

Eine Stimulation von ₂-Rezeptoren der Gefäßwände durch Salbutamol führt zu einer Vasodilatation vor allem in der Peripherie und infolgedessen zur reflektori­schen Steigerung der Herzfrequenz, das Herzschlagvolumen wird hingegen nur wenig beeinflusst. Die Chronotropie von Salbutamol ist erheblich geringer im Ver­gleich zu ₁-Rezeptor stimulierenden Substanzen, wie etwa Isoprenalin. Verschiede­ne Untersuchungen haben nach Vernebler-Inhalations- sowie parenteraler Anwen­dung von Salbutamol eine Senkung des diastolischen Blutdrucks gezeigt, während hinsichtlich des systolischen Blutdrucks uneinheitlich Anstiege bzw. Sen­kungen beobachtet wurden.

Darüber hinaus sind weitgefächerte metabolische Wirkungen von Salbutamol durch eine Erregung von ₂-Rezeptoren nachgewiesen worden. Hierzu zählen Anstiege der Blutkonzentrationen von freien Fettsäuren, Glycerol, Insulin, Laktat und Glukose sowie ein Absinken der Kaliumionenkonzentration. Der hypokaliämische Effekt ist nicht direkt mit dem Anstieg des Insulinspiegels korreliert und soll Folge einer direkten ₂-Rezeptorstimulation sein, deren Wirkung über eine Membran-gebundene Na⁺-K⁺-ATPase vermittelt werden soll.

Nach Inhalation von Salbutamol tritt die bronchodilatorische Wirkung nach 5 - 15 Minuten ein, was auf eine lokale Wirkung hindeutet, während zum Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration ein vergleichsweise geringer therapeutischer Effekt festzustellen ist. Eine maximale Verbesserung der Lungenfunktion wurde in ver­schiedenen Untersuchungen 1 - 2 Stunden nach der Inhalation gemessen, die Wir­kungsdauer wurde mit 3 - 4 Stunden festgestellt.

Therapeutische Äquivalenzprüfung

Eine im Jahr 1993 durchgeführte Untersuchung zur therapeutischen Äquivalenz an 24 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

*Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite

Siehe Abbildung

Bei Neugeborenen und Kleinkindern bis zu einem Alter von 20 Monaten kann die Wirkung von Salbutamol verringert sein oder fehlen.

Untersuchungen hinsichtlich der Möglichkeit eines Wirksamkeitsverlustes (Tachy­phylaxie) bei Langzeitanwendung von Salbutamol kamen zu keinem übereinstim­menden Ergebnis.

Im Falle eines Wirksamkeitsverlustes bei längerfristiger Anwendung kann die kom­binierte Anwendung mit Glukokortikoiden die verminderte Ansprechbarkeit der ₂‑Rezeptoren wieder erhöhen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Metabolisierung von Salbutamol verlaufen in Lunge und Gastro­intestinaltrakt unterschiedlich.

Nach der Inhalationgelangen etwa 10 - 20 % des Wirkstoffes in die tieferen Bron­chialwege, während sich der Rest im Mund und oberen Abschnitt des Atemtraktes absetzt und sukzessive verschluckt wird. In verschiedenen Untersuchungen wurde nach inhalativer Anwendung von Salbutamol ein im Vergleich zur peroralen Appli­kation ähnlicher, jedoch zeitlich verzögerter Plasmaspiegelverlauf sowie ein ähnli­ches Konzentrations-Verhältnis von Salbutamol zu seinen Metaboliten gefunden. Der maximale Plasmaspiegel wird demzufolge nach 3 - 5 Stunden erreicht, und das Verhältnis von freiem Wirkstoff zu Metaboliten beträgt etwa 1 : 4, womit es als sehr wahrscheinlich anzusehen ist, dass die gemessenen Plasmakonzentrationen dem nach Verschlucken resorbierten Wirkstoffanteil entsprechen. Nach Inhalation von Salbu­tamol mit Hilfe eines Verneblers in drei Dosisstufen von 1,5 mg, 3 mg und 7,5 mg wurden mittlere maximale Plasmaspiegel von jeweils 0,2 ng/ml, 1,1 ng/ml und 2,5 ng/ml gemessen.

Der Wirkungseintritt sowie der maximale therapeutische Effekt erscheinen nach inhalativer Anwendung im Vergleich zur peroralen Gabe erheblich rascher (Wir­kungseintritt 5 - 15 Minuten nach der Inhalation), dabei zeigt der Plasmaspiegel keine Korrelation mit der pharmakodynamischen Zeitwirkungskurve.

Salbutamol wird nach oralerVerabreichung gut (zu ca. 85 %) resorbiert, zwischen 58 und 78 % der Substanz werden innerhalb von 24 Stunden und 65 - 84 % innerhalb von 72 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Die Substanz wird zu einem erhebli­chen Teil präsystemisch in der Darmwand sowie der Leber metabolisiert. Im Gegen­satz z.B. zu Isoprenalin ist Salbutamol kein Substrat für die Catechol-O-Methyltrans­ferase und Monoamin-Oxidase. Die Metabolisierung erfolgt hingegen im Wesentli­chen über eine Sulfat-Konjugation, als Hauptmetabolit wurde ein 4'-O-Sulfatester identifiziert, der wahrscheinlich in der Darmmukosa gebildet wird und pharmakolo­gisch inaktiv ist.

Nach Verabreichung von Salbutamol-Tabletten bei Erwachsenen konnte Salbutamol bereits nach 30 Minuten im Serum nachgewiesen werden, die maximale Plasmakon­zentration wurde nach 2 - 3 Stunden festgestellt. Dabei betrug die Ratio von freiem Salbutamol zu Metabolit 1 : 5. Es wurde über maximale Plasmakonzentrationen nach einer oralen Einzeldosis von 4 mg Salbutamol von 10 - 16,9 ng/ml berichtet, die Plasmahalbwertszeit wurde zwischen 2,7 und 5 Stunden bestimmt.

Die Proteinbindung beträgt etwa 10 %, das spezifische scheinbare Verteilungsvolu­men 3,4 0,6 l/kg. In einer späteren Studie wurde ein mittleres scheinbares Vertei­lungsvolumen von 156 l ermittelt. Dieses hohe Verteilungsvolumen ist durch eine extensive Verteilung in die Gewebe zu erklären, die durch tierexperimentelle Unter­suchungen erhärtet wurde.

Die totale Plasmaclearance nach i.v. Infusion wurde mit 6,6 - 7,7 ml/min/kg bestimmt. Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil über die Nieren, wobei das Verhältnis von freiem Salbutamol zu Metaboliten von der Art der Anwendung abhängig ist. Nach oraler Gabe finden sich dabei vorwiegend die metabolisierte (55 % als Sulfatester), nach i.v. Gabe die nicht-metabolisierte Form. Nach einer Pul­ver-Inhalation im empfohlenen Dosisbereich folgt das Exkretionsmuster dem nach oraler Gabe, während nach Inhalation höherer Dosen die Ausscheidung eines relativ höheren Anteils der unveränderten Substanz eine größere pulmonale Resorption widerspiegelt.

Die Plazentagängigkeit von Salbutamol wurde in vitro ebenso wie in vivo nachge­wiesen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur Mutagenität ergaben keine Hinweise auf ein gentoxisches Potential von Salbutamol. Unter Langzeitgabe von sehr hohen Dosen von Salbuta­mol an Ratten kommt es, wie auch bei anderen Beta-Sympathomimetika, zur Ausbil­dung von gutartigen Leiomyomen des Mesovariums. Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit auf den Menschen jedoch nicht gegeben.

Reproduktionstoxikologische Studien an drei Tierspezies (Ratte, Maus, Kaninchen) haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential von Salbutamol ergeben. Embryo- bzw. fetotoxische Effekte (verringertes Geburtsgewicht, gesteigerte Morta­litätsrate) wurden bei der Ratte nach oraler Gabe von 50 mg/kg/Tag beobachtet. Fer­tilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten traten bis zu einer Dosis von 50 mg/kg/Tag nicht auf.

Für den Menschen liegen über die Anwendung während der Schwangerschaft unzureichende Erfahrungen vor. Tachykardie und Hypoglykämie des Neugeborenen sind bei der Anwendung von Salbutamol als Tokolytikum beschrieben worden.

Zur Anwendung beim Menschen während Schwangerschaft und Stillzeit siehe Pkt. 4.6.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ethanol, Ölsäure, Norfluran

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern!

Behälter steht unter Druck!

Vor Hitze, direkter Sonnenbestrahlung und Frost schützen!

Nicht gegen Flammen oder auf glühende Gegenstände sprühen!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminiumbehälter mit Sprühkopf, Adapter und Schutzkappe

Originalpackung mit 6,7 g Aerosol (200 Einzeldosen) (N1)

Originalpackung mit 2 x 6,7 g Aerosol (2 x 200 Einzeldosen) (N2)

Originalpackung mit 3 x 6,7 g Aerosol (3 x 200 Einzeldosen) (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht gewaltsam öffnen oder verbrennen!

FCKW-freies System

7. Inhaber der Zulassung

Pharmazeutischer Unternehmer

Farmasan Arzneimittel GmbH & Co. KG

Pforzheimer Str. 5

76227 Karlsruhe

Telefon: 0721 / 4005-0

Telefax: 0721 / 4005-500

Zulassungsinhaber

3M Health Care Limited

1 Morley Street

Loughborough, Leicestershire

LE11 1EP, England

8. Zulassungsnummer

41204.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

24.11.2005

10. Stand der Information

10.2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig