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• 16.11.2016   Fachinformation (deutsch)
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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)
Wolff-Logo	Arilin® Kombipackung

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ArilinKombipackung

250 mg Metronidazol pro Filmtablette und 100 mg Metronidazol pro Vaginalzäpfchen.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Metronidazol.

1 Vaginalzäpfchen enthält als Wirkstoff 100 mg Metronidazol.

1 Filmtablette enthält als Wirkstoff 250 mg Metronidazol.

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat (nur Filmtablette)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette zum Einnehmen und Vaginalzäpfchen zur vaginalen Anwendung.

Runde, weiße Filmtabletten ohne Bruchkerbe und weißlich-gelbliches Vaginalzäpfchen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Arilin Kombipackung wird angewendet bei:

• Trichomoniasis

• bakterieller Vaginose (Aminkolpitis, unspezifischer Kolpitis)

Nationale und internationale Empfehlungen für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Metronidazol zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung:

Filmtabletten:

Die Dosis für Erwachsene beträgt 0,25 bis maximal 2 g pro Tag, mittlere Dosis 0,75 g bis 1 g. Sie wird gewöhnlich auf 2 bis 3 Einzeldosen verteilt.

Bei Trichomoniasis ist bei niedrigerer Dosierung (0,5 g pro Tag oder weniger) eine mehrtägige Behandlung (5 bis 7 Tage) erforderlich, bei höherer Dosierung (1 bis 2 g pro Tag) kann eine kurze Therapiedauer (1 bis 3 Tage) ausreichend sein.

Trichomoniasis kann auch durch eine Einmalgabe von 2 g behandelt werden.

Vaginalzäpfchen:

Einmal täglich abends beim Zubettgehen wird 1 Vaginalzäpfchen (entsprechend 100 mg Metronidazol) an 6 aufeinander folgenden Tagen eingeführt.

Art der Anwendung:

Filmtabletten zum Einnehmen.

Die Filmtabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit während der Mahlzeiten oder danach geschluckt.

Vaginalzäpfchen zur vaginalen Anwendung.

Die Vaginalzäpfchen werden am besten in Rückenlage bei leicht angezogenen Beinen tief in die Scheide eingeführt.

Um das Einführen zu erleichtern, kann das Zäpfchen vorher kurz in warmes Wasser eingetaucht werden.

Die Behandlung mit den Vaginalzäpfchen der Arilin Kombipackung ist nicht während der Menstruation vorzunehmen.

Dauer der Anwendung:

Bei den Filmtabletten ist die Dauer der Anwendung abhängig von der jeweiligen Erkrankung.

Die Dauer der Anwendung der Vaginalzäpfchen beträgt in der Regel 6 Tage.

Warnhinweis:

Die Behandlung mit Arilin Kombipackung oder einem anderen Nitroimidazol-haltigen Medikament darf in der Regel 10 Tage nicht überschreiten. Siehe dazu auch Kapitel 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

4.3 Gegenanzeigen

Arilin Kombipackung darf nicht angewendet werden

• bei Überempfindlichkeit gegen Metronidazol, andere 5-Nitroimidazole, Lactose-Monohydrat oder einen der sonstigen Bestandteile von Arilin Kombipackung. Eine Ausnahme besteht, wenn eine lebensbedrohliche Infektion vorliegt und andere Arzneimittel wirkungslos sind.

• im 1. Schwangerschaftsdrittel und in der Stillzeit (siehe Kapitel 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Kindern ist vor einer vaginalen Therapie mit den Vaginalzäpfchen der arilin Kombipackung eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich, da bisher keine ausreichenden Erfahrungen für eine allgemeine Empfehlung dieser Darreichungsform für diese Altersgruppe vorliegen.

Bei Patienten mit schweren Leberschäden, Störungen der Blutbildung sowie Erkrankungen des Zentral- oder peripheren Nervensystems ist vor der Therapie mit Arilin Kombipackung eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung nötig.

Wie bei anderen Nitroimidazol-haltigen Arzneimitteln darf die Behandlung mit Arilin Kombipackung in der Regel 10 Tage nicht überschreiten. Diese Frist darf nur in Einzelfällen bei besonders strenger Indikationsstellung überschritten werden. Dabei ist eine angemessene Überwachung des Patienten (klinische Überwachung und Laborkontrollen) erforderlich. Die Behandlung sollte nur in begründeten Einzelfällen
wiederholt werden.

Bei Trichomoniasis ist eine gleichzeitige orale Behandlung des Sexualpartners angezeigt.

Geschlechtsverkehr sollte während der Therapie unterbleiben.

Für Kinder unter 6 Jahren sind Darreichungsformen wie Filmtabletten, Kapseln und Dragees, die unzerkaut geschluckt werden müssen, nicht geeignet. Die besonderen Dosierungsempfehlungen für Kinder sind zu beachten (siehe Kapitel 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten die Filmtabletten der Arilin Kombipackung nicht einnehmen.

Bei vaginaler Anwendung von Metronidazol stehen ca. 20% der Dosis systemisch zur Verfügung.

Bei systemischer Anwendung (oral, rektal, intravenös) sind folgende Wechselwirkungen möglich:

Die Gabe von Disulfiramkann zu Psychosen und Verwirrtheitszuständen führen.

Patienten, die mit Antikoagulantienvom Warfarin-Typ behandelt werden, müssen gegebenenfalls neu eingestellt werden, weil durch Metronidazol die Hemmung der Blutgerinnung verstärkt wird.

Bei Gabe von Lithiumist Vorsicht geboten, weil ein Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum beobachtet wurde.

Eine Wirkungsverminderung von Metronidazol tritt bei Gabe von Barbituratenund Phenytoinein.

Cimetidinkann in Einzelfällen die Elimination von Metronidazol beeinträchtigen und dadurch zu erhöhten Metronidazol-Serumkonzentrationen führen.

Metronidazol kann bei einigen Analysemethoden zur Bestimmung der GOTim Serum zu verringerten Werten führen.

Der Genuss von Alkohol ist zu vermeiden, da sonst Unverträglichkeitserscheinungen auftreten können, wie z. B. Hautrötungen im Bereich des Kopfes und Nackens sowie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schwindel (Disulfiram-ähnliche Wirkung).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit einer Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend belegt. Insbesondere für die Frühschwangerschaft liegen widersprüchliche Berichte vor. Einige Studien haben Hinweise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate ergeben. In tierexperimentellen Studien zeigte Metronidazol keine teratogenen Eigenschaften (siehe 5.3).

Arilin Kombipackung darf daher während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, nur bei zwingender Indikation und wenn andere Therapiemöglichkeiten keinen Erfolg bringen, eingesetzt werden.

Metronidazol geht in die Muttermilch über und kann dort nach oraler Gabe Konzentrationen in Höhe der Plasmaspiegel erreichen. Während der Stillzeit sollte deshalb entweder das Stillen unterbrochen oder das Medikament abgesetzt werden. Bei Einmaltherapie während der Stillzeit sollte mit dem Stillen für 24 Stunden ausgesetzt und die in dieser Zeit gebildete Milch abgepumpt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Vaginalzäpfchen und Filmtabletten der Arilin Kombipackung können das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Bei vaginaler Anwendung von Metronidazol stehen ca. 20% der Dosis systemisch zur Verfügung. Nebenwirkungen sind hierbei selten.

HäufigeNebenwirkungen:

• Metallischer Geschmack, bitteres Aufstoßen, Zungenbelag, Glossitis, Stomatitis, Magendrücken, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Durchfall.

• Dunkelfärbung des Urins (bedingt durch ein Stoffwechselprodukt des Metronidazols, ohne Krankheitswert).

GelegentlicheNebenwirkungen:

• Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustände, Erregbarkeit, Depression, Ataxie.

• Periphere Neuropathien und Krampfanfälle. Erstere äußern sich durch Taubheitsgefühl, Pelzigsein oder Kribbeln an den Extremitäten.

• Hautreaktionen (z. B. Juckreiz, urtikarielles Exanthem), Arzneimittelfieber.

• Leukopenie und Granulozytopenie. Daher sind bei längerer Anwendung regelmäßige Blutbildkontrollen angezeigt (s. auch "Sehr seltene Nebenwirkungen“).

• Anaphylaktische Reaktionen.

• Dysurie, Cystitis, Harninkontinenz.

• Leberfunktionsstörungen (z. B. Erhöhung von Transaminasen und Bilirubin im Serum).

• Candida-Superinfektionen im Genitalbereich.

• Schwächegefühl (muskulär), Sehstörungen.

Sehr selteneNebenwirkungen:

• Anaphylaktischer Schock. Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock) muss die Behandlung mit Arilin Kombipackung sofort abgebrochen werden und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.

• Agranulozytose und Thrombozytopenie.

• Pankreatitis.

• unter der Therapie mit Arilin Kombipackung kann sich eine pseudomembranöse Enterokolitis entwickeln. Hier ist eine Beendigung der Therapie in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert.

Nicht bekannt:

• Enzephalopathie, Kleinhirnsyndrom (mit z. B. Sprech- und Gangstörung, Nystagmus und Tremor)

• Schwere Hautreaktionen (z. B. Erythema multiforme)

• Hepatitis, manchmal mit Ikterus
  
  

Nach oralen Einmaldosen von bis zu 15 g Metronidazol in suizidaler Absicht wurden Übelkeit, Erbrechen, Hyperreflexie, Ataxie, Tachykardie, Atemnot und Desorientierung beobachtet. Todesfälle sind nicht beschrieben.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei symptomatischer Therapie ist mit vollständiger Rückbildung der Beschwerden nach wenigen Tagen zu rechnen.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe

Metronidazol ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Nitroimidazole.

ATC-Code

P01AB01 (Filmtabletten); G01AF01 (Vaginalzäpfchen)

Wirkungsweise

Metronidazol selbst ist antimikrobiell unwirksam. Es stellt die stabile und penetrationsfähige Ausgangsverbindung dar, aus der unter anaeroben Bedingungen durch die mikrobielle Pyruvat-Ferredoxin-Oxidoreduktase unter Oxidation von Ferredoxin und Flavodoxin Nitroso-Radikale gebildet werden, die an der DNS angreifen. Nitroso-Radikale bilden Addukte mit Basenpaaren in der DNS, wodurch es zu DNS-Strangbrüchen und nachfolgend zum Zelltod kommt.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Serumkonzentration (C_max ) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Die Resistenzmechanismen gegen Metronidazol bei anaeroben Bakterien sind erst teilweise aufgeklärt:

• Metronidazol-resistente Bacteroides-Stämme besitzen Resistenz-determinanten, die Nitroimidazol-Reduktasen kodieren, die Nitroimidazole in Aminoimidazole umwandeln, wodurch die Bildung der für die antibakterielle Wirkung verantwortlichen Nitroso-Radikale verhindert wird.

• Die Metronidazol-Resistenz bei Helicobacter pylori beruht auf Mutationen in einem Gen, das für die NADPH-Nitroreduktase kodiert. Diese Mutationen bewirken einen Austausch von Aminosäuren und damit einen Funktionsverlust des Enzyms. Somit unterbleibt der Aktivierungsschritt vom Metronidazol zum reaktiven Nitroso-Radikal.

Es besteht zwischen Metronidazol und den anderen Nitroimidazolderivaten (Tinidazol, Ornidazol, Nimorazol) vollständige Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Metronidazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Gram-positive Anaerobier	≤ 4 mg/l	4 mg/l
Gram-negative Anaerobier	≤ 4 mg/l	4 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Metronidazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Metronidazol anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2010):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Clostridium difficile

Clostridium perfringens°

Fusobacterium spp.°

Peptoniphilus spp.°

Peptostreptococcus spp.°

Porphyromonas spp.°

Prevotella spp.°

Veillonella spp.°

Andere Mikroorganismen

Entamoeba histolytica°

Gardnerella vaginalis°

Giardia lamblia°

Trichomonas vaginalis°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Helicobacter pylori

Von Natur aus resistente Spezies

Alle obligat aeroben Bakterien

Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Staphylococcus spp.

Streptococcus spp.

Gram-negative Mikroorganismen

Enterobacteriaceae

Haemophilus spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

Nur bei Penicillin-Allergie

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Metronidazol rasch und nahezu vollständig resorbiert mit maximalen Serumspiegeln nach 1 - 2 Stunden. Bei rektaler Applikation stehen ca. 80 % der Substanz systemisch zur Verfügung, wobei das Maximum im Serum nach ca. 4 Stunden erreicht wird. Nach vaginaler Applikation können nur ca. 20 % im Serum gefunden werden, wobei das Maximum hier noch später, nach 8 bis 24 Stunden, erreicht wird. Die Serumhalbwertszeit beträgt ca. 8 (6 - 10) Stunden. Im menschlichen Organismus werden verschiedene Metabolite gebildet. Hauptmetabolite sind der Hydroxymetabolit (1-(2-Hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimi­dazol) und der „saure“ Metabolit (2-Methyl-5-nitroimidazol-1-yl-essig­säure).
Ca. 80 % der Substanz werden über die Niere ausgeschieden, wobei der nicht metabolisierte Anteil weniger als 10 % ausmacht. Geringe Mengen (ca. 6 %) werden auch über die Leber ausgeschieden. Niereninsuffizienz verlängert die Ausscheidung nur unwesentlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen. Die Halbwertszeit kann bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion bis auf 30 Stunden verlängert werden. Die Proteinbindung liegt unter 20 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 36 l.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach wiederholter Gabe von Metronidazol über einen Zeitraum von 26 bis 80 Wochen traten bei Ratten erst bei hohen Dosen Testisdystrophien und Prostataatrophien auf. Toxische Effekte bei Hunden nach wiederholter Gabe äußerten sich in Form von Ataxien und Tremor. Bei Untersuchungen an Affen zeigte sich nach einjähriger Gabe eine dosisabhängige Zunahme von Leberzelldegenerationen.

Metronidazol wirkt in Bakterien nach Nitroreduktion mutagen. Methodisch valide Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung in Säugerzellen in vitro und in vivo. Untersuchungen an Lymphozyten von Patienten, die mit Metronidazol behandelt wurden, erbrachten keine relevanten Hinweise auf DNA-schädigende Wirkungen.

Zu Metronidazol liegen Hinweise auf tumorigene Wirkungen an Ratten und Mäusen vor. Erwähnenswert ist insbesondere die erhöhte Rate an Lungentumoren nach oraler Gabe an Mäuse. Ein Zusammenhang mit einem genotoxischen Wirkmechanismus scheint nicht gegeben, da nach hohen Metronidazoldosen in transgenen Mäusen in verschiedenen Organen inklusive der Lunge keine erhöhten Mutationsraten festgestellt wurden. Tierversuche haben bei Ratten und Kaninchen keine teratogenen Effekte oder andere embryotoxische Wirkungen ergeben.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Filmtabletten:

Kartoffelstärke, Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E 572), Macrogol 6000, basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.) (MW: ca.150000), Povidon (K 90) (E 1201), hochdisperses Siliciumdioxid (E 551), vorverkleisterte Stärke (aus Mais), Stearinsäure (Ph.Eur.) (E 570), Talkum (E 553b), Titandioxid (E 171).

Vaginalzäpfchen:

Macrogol 1000, Macrogol 1500

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Filmtabletten: 5 Jahre.

Vaginalzäpfchen: 30 Monate.

Dieses Arzneimittel soll nach auf der Blisterpackung, dem Folienstreifen und dem Umkarton angegebenem Verfallsdatum nicht mehr verwendet werden.

Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Filmtabletten: Es sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Vaginalzäpfchen: Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen aus PVC-/Aluminiumfolie und Folienstreifen aus PVC/PVDC/PE-Folie im Umkarton.

Packungen mit 12 Filmtabletten zum Einnehmen und 6 Vaginalzäpfchen zur vaginalen Anwendung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Dr. August Wolff GmbH &Co.KG Arzneimittel
Sudbrackstraße 56, 33611 Bielefeld
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8. ZULASSUNGSNUMMER

6414925.00.01

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum Zulassung: 23.08.2005

06/2011

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig