Arthotec Forte
Arthotec® forte
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FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Arthotec® forte
Manteltabletten mit 75 mg Diclofenac-Natrium und 0,2 mg Misoprostol
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Manteltablette besteht aus einem magensaftresistenten Kern mit 75 mg DiclofenacNatrium und einer Ummantelung mit 0,2 mg Misoprostol.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Arthotec forte enthält Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Magensaftresistente Manteltablette
Weiße, runde, bikonvexe Manteltablette; auf der einen Seite mit „A“ und „75“ gekennzeichnet, auf der anderen mit „Searle 1421“
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Arthotec forte ist angezeigt bei Patienten, die der Behandlung mit dem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR) Diclofenac in Kombination mit Misoprostol bedürfen.
Diclofenac ist angezeigt für die symptomatische Behandlung von
- aktivierter Arthrose und
- rheumatoider Arthritis/chronischer Polyarthritis.
Misoprostol ist angezeigt bei Patienten, die einer Prophylaxe von NSAR-induzierten Magen-und Zwölffingerdarmgeschwüren bedürfen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Nebenwirkungen können minimiert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Dosierung
Erwachsene
Erwachsene nehmen zweimal täglich 1 Manteltablette Arthotec forte mit reichlich Flüssigkeit zum Essen ein. Die Manteltabletten sollen im Ganzen eingenommen und nicht zerbissen oder zerkaut werden.
Ältere Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion Bei älteren Patienten und bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion oder mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich, da die Pharmakokinetik nicht in klinisch relevantem Umfang beeinflusst wird. Allerdings sollten ältere Patienten sowie Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion besonders sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8).
Kinder und Jugendliche
Für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sind die Sicherheit und die Wirksamkeit von Arthotec forte nicht untersucht worden.
4.3 Gegenanzeigen
Arthotec forte darf nicht angewendet werden bei:
- bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Diclofenac, Acetylsalicylsäure (ASS) und andere NSAR sowie Misoprostol, andere Prostaglandine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels,
- bekannten Reaktionen wie Asthma, Urtikaria oder akuter Rhinitis nach der Einnahme von ASS oder anderen NSAR in der Vergangenheit,
- bestehenden peptischen Ulzera oder Perforation,
- Patienten mit akuten gastrointestinalen Blutungen oder anderen aktiven Blutungen (z. B. zerebrovaskuläre Blutungen),
- schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen,
- bekannter Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), ischämischer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/ oder zerebrovaskulärer Erkrankung,
- Schwangeren oder Frauen, die eine Schwangerschaft planen (siehe Abschnitt 4.6),
- Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (CABG).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Warnhinweise
Die gleichzeitige Anwendung von Arthotec forte mit systemischen NSARs, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, sollte aufgrund fehlender Nachweise eines synergistischen Nutzens und der Möglichkeit von additiven Nebenwirkungen vermieden werden.
Frauen im gebärfähigen Alter (siehe Abschnitt 4.3)
Arthotec forte soll nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, es sei denn, dass sie eine zuverlässige Schwangerschaftsverhütung durchführen und über das Risiko einer Einnahme von Arthotec forte während der Schwangerschaft unterrichtet wurden (siehe Abschnitt 4.6).
Vorsichtsmaßnahmen
Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2 und gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).
Gastrointestinale Sicherheit
Schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkungen einschließlich gastrointestinaler Blutungen, Entzündungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf.
Das Risiko einer gastrointestinalen Blutung, Ulzeration oder Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sowie bei älteren Patienten. Außerdem ist Vorsicht angeraten, wenn die Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. andere NSAR, Glukokortikoide, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Antikoagulanzien wie Warfarin oder Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS (siehe Abschnitt 4.5). Ein höheres Risiko besteht ebenso für Patienten mit aktiven gastrointestinalen Erkrankungen oder gastrointestinalen Erkrankungen in der Anamnese, wie z. B. Ulzeration, Magen-DarmBlutung oder Entzündung und für Patienten, insbesondere im höheren Alter, mit gastrointestinalen Nebenwirkungen in der Anamnese. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die an Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn leiden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann. In diesen Fällen ist Arthotec forte mit Vorsicht anzuwenden. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und jegliche ungewöhnliche Symptome im Bauchraum (vor allem gastrointestinale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden.
Wenn es bei Patienten unter Arthotec forte zu gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera kommt, ist die Behandlung abzusetzen.
Einfluss auf die Nierenfunktion
Bei Patienten mit Herz-, Leber- oder Nierenschäden und bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten, da der Einsatz von NSAR zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann. Bei folgenden Erkrankungen sollte Arthotec forte nur in Ausnahmefällen und nur unter strenger Überwachung angewendet werden: fortgeschrittene Herz-, Leber- oder Nierenerkrankung sowie bei stark dehydrierten Patienten.
Die Metaboliten von Diclofenac werden hauptsächlich über die Niere ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2). Es wurde nicht untersucht, in welchem Ausmaß die Metaboliten bei Patienten mit Niereninsuffizienz akkumulieren könnten. Wie bei anderen NSAR, deren Metaboliten über die Niere ausgeschieden werden, sollten Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.
In seltenen Fällen wurden unter NSAR, einschließlich Diclofenac/Misoprostol, interstitielle Nephritis, Glomerulitis, Papillennekrosen und nephrotisches Syndrom beobachtet. NSAR unterbinden die Synthese von renalem Prostaglandin, welches eine unterstützende Rolle beim Erhalt der Nierendurchblutung bei Patienten mit verminderter Nierendurchblutung und vermindertem Blutvolumen hat. Bei diesen Patienten kann die Gabe von NSAR eine üblicherweise reversible akute Niereninsuffizienz auslösen. Bei Patienten mit folgenden Erkrankungen besteht diesbezüglich ein besonders hohes Risiko: dekompensierte Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom und akute Nierenerkrankung. Diese Patienten müssen bei Therapie mit NSAR engmaschig überwacht werden.
Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Wirkungen
Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz oder dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese ist erforderlich, da Flüssigkeitseinlagerungen und Ödeme in Verbindung mit NSAR-Therapie berichtet wurden.
Patienten mit signifikanten Risikofaktoren (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) für kardiovaskuläre Ereignisse sollten nur nach sorgfältiger Abwägung mit Diclofenac behandelt werden. Da die kardiovaskulären Risiken von Diclofenac mit der Dosis und der Dauer der Anwendung steigen können, sollte die niedrigste wirksame tägliche Dosis über den kürzesten möglichen Zeitraum angewendet werden. Es sollte regelmäßig überprüft werden, ob der Patient noch einer Symptomlinderung bedarf und wie er auf die Therapie anspricht.
Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Diclofenac, insbesondere bei einer hohen Dosis (150 mg täglich) und im Rahmen der Langzeitbehandlung, möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von schwerwiegenden arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt und Schlaganfall) verbunden ist.
Ärzte und Patienten sollen auf Anzeichen solcher Erkrankungen achten, auch wenn in der Anamnese keine kardiovaskulären Beschwerden vorlagen. Patienten müssen über die Anzeichen von kardiovaskulärer Toxizität und geeignete Maßnahmen aufgeklärt werden.
Bluthochdruck
Wie alle NSAR kann Diclofenac/Misoprostol zu Hypertonie oder einer Verschlechterung eines bestehenden Bluthochdrucks führen. Beides kann zu einem erhöhten Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen beitragen. NSAR, einschließlich Diclofenac/Misoprostol, sind bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht anzuwenden. Der Blutdruck sollte zu Beginn und während der Therapie engmaschig überwacht werden.
Hautreaktionen
Unter NSAR-Therapie, einschließlich Diclofenac/Misoprostol, wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch-epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im 1. Behandlungsmonat auftraten. Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Arthotec forte abgesetzt werden.
Wie mit anderen NSAR, einschließlich Diclofenac/Misoprostol, kann es in seltenen Fällen zu allergischen Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, kommen, ohne dass die Patienten zu einem früheren Zeitpunkt bereits mit NSAR behandelt worden waren.
Hepatische Wirkungen
In klinischen Studien von 4 bis 12 Wochen Dauer wurden bei 1,6 % oder weniger der Patienten unter Diclofenac/Misprostol oder Diclofenac/Placebo klinisch signifikante (> 3-Fache der ULN) Erhöhungen von SGPT (ALT) und/oder SGOT (AST) beobachtet. In einer großen Studie, in der die Patienten Diclofenac im Durchschnitt über 18 Monate erhielten, wurde bei 3,1 % der Patienten eine Erhöhung von ALT/AST beobachtet. Die Erhöhungen von ALT/AST treten üblicherweise innerhalb von 1 bis 6 Monaten auf. In klinischen Studien wurde bei Patienten, die Diclofenac erhielten, Hepatitis beobachtet, und in den Erfahrungen nach der Markteinführung wurden noch weitere Leberreaktionen berichtet (einschließlich Gelbsucht und Leberversagen). Während der Therapie mit Diclofenac/Misoprostol sollte die Leberfunktion regelmäßig überwacht werden. Wenn Diclofenac/Misoprostol bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen eingesetzt wird, ist eine engmaschige Kontrolle angezeigt. Wenn pathologische Leberwerte anhalten oder sich verschlechtern, klinische Symptome auftreten, die auf eine Lebererkrankung hinweisen, oder systemische Manifestationen auftreten, sollte die Therapie mit Diclofenac abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei Patienten, die an Bronchialasthma oder allergischen Erkrankungen leiden oder früher einmal daran gelitten haben, können NSAR zu Bronchospasmus führen.
Sonstige Hinweise
Diclofenac, wie andere NSAR, kann die Thrombozytenaggregation hemmen und die Blutungszeit erhöhen. Patienten mit Gerinnungsstörungen, Störungen der Hämatopoese oder zerebrovaskulären Blutungen in der Anamnese sollten besonders engmaschig überwacht werden.
Wie andere NSAR kann Diclofenac aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften die Anzeichen und Symptome einer Infektion maskieren.
Wenn während der Anwendung von Arthotec forte Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverzüglich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine antiinfektiöse/antibiotische Therapie vorliegt.
Bei länger dauernder Gabe von Arthotec forte ist eine regelmäßige Kontrolle der Leberwerte, der Nierenfunktion sowie des Blutbilds erforderlich.
Bei längerem Gebrauch von NSAR/Schmerzmitteln in hohen Dosen können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden dürfen.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Arthotec forte nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten
NSAR können die Wirkung von Diuretika und anderer Antihypertensiva abschwächen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. exsikkierte Patienten oder ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers oder Angiotensin-II-Antagonisten mit einem Arzneimittel, das die Cyclooxygenase hemmt, zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens) führen, welche gewöhnlich reversibel ist. Deshalb sollte die Kombination mit Vorsicht erfolgen und die Patienten, insbesondere ältere Patienten, sollten ihren Blutdruck regelmäßig kontrollieren lassen. Patienten sollten entsprechend hydriert werden und die Nierenfunktion sollte nach Initiierung einer Begleittherapie sowie danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden, wobei dies aufgrund des erhöhten Risikos einer Nephrotoxizität insbesondere für Diuretika und ACE-Hemmer gilt. NSAR können den natriuretischen Effekt von Diuretika abschwächen, da sie die renale Prostaglandin-Biosynthese hemmen. Eine gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika kann zu erhöhten Serumkaliumwerten führen. Daher sollten die Serumkaliumwerte überwacht werden.
Ciclosporin
NSAR (wie Diclofenac) können aufgrund ihrer Wirkung auf die renale Prostaglandinsynthese die Nierentoxizität von Ciclosporin erhöhen. Deshalb sollten sie in niedrigeren Dosen verabreicht werden als bei Patienten die kein Ciclosporin erhalten.
Tacrolimus
Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus besteht die Möglichkeit einer erhöhten Nephrotoxizität.
Digoxin, Lithium, Phenytoin
Die gleichzeitige Anwendung von Arthotec forte und Digoxin, Lithium oder Phenytoin kann die Konzentration dieser Arzneimittel im Blut erhöhen. Die Kontrolle der Serumspiegel wird daher empfohlen.
Colestipol und Cholestyramin
Diese Substanzen können eine verzögerte oder verminderte Absorption von Diclofenac verursachen. Daher wird empfohlen, Arthotec forte mindestens 1 Stunde vor oder 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme von Colestipol/Cholestyramin einzunehmen.
Antimykotika
Bei gleichzeitiger Gabe von Arthotec forte können die Plasmaspiegel von Ketoconazol erniedrigt sein.
Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer und selektive SerotoninWiederaufnahme-Hemmer (SSRI)
Wegen der verminderten Thrombozytenaggregation ist Vorsicht und eine angemessene Überwachung geboten, wenn Arthotec forte mit Antikoagulanzien zusammen verabreicht wird. NSAR können die Wirkung von Antikoagulanzien wie Warfarin, von Thrombozytenaggregationshemmern wie Acetylsalicylsäure und von SSRI verstärken und somit zu einem erhöhten Risiko gastrointestinaler Blutungen führen (siehe Abschnitt 4.4). Diclofenac wird durch Acetylsalicylsäure von seinen Proteinbindungsstellen verdrängt, wodurch niedrigere Plasmakonzentrationen und AUC-Werte resultieren. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac/Misoprostol und Acetylsalicylsäure nicht empfohlen.
Antidiabetika
Klinische Studien haben gezeigt, dass Diclofenac gleichzeitig mit oralen Antidiabetika verabreicht werden kann, ohne deren klinische Wirkung zu beeinflussen. Vereinzelt wurde jedoch über hypo- und hyperglykämische Reaktionen nach Gabe von Diclofenac berichtet, die eine Anpassung der Antidiabetika-Dosierung nötig machten. Daher wird bei gleichzeitiger Therapie eine Kontrolle der Blutzuckerwerte empfohlen.
Methotrexat
Die Gabe von Arthotec forte innerhalb von 24 Stunden vor oder nach Gabe von Methotrexat kann zu einer erhöhten Konzentration von Methotrexat im Blut und einer möglichen Zunahme seiner toxischen Wirkung führen.
Glukokortikoide und andere NSAR
Eine gleichzeitige Therapie mit Glukokortikoiden oder anderen NSAR kann das Risiko gastrointestinaler Ulzera oder Blutungen sowie die Nebenwirkungsrate insgesamt erhöhen.
Antazida
Antazida können die Absorption von Diclofenac verzögern. Magnesiumhaltige Antazida können Misoprostol-bedingte Durchfälle verstärken.
Chinolon-Antibiotika
Tierversuche weisen darauf hin, dass NSAR zusammen mit Chinolon-Antibiotika das Risiko für Krämpfe erhöhen können. Patienten, die NSAR zusammen mit Chinolonen einnehmen, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, Krämpfe zu entwickeln.
Mifepriston
NSAR können die Wirkung von Mifepriston abschwächen. Daher sollten NSAR nach der Einnahme von Mifepriston in einem Abstand von 8 bis 12 Tagen gegeben werden.
Starke CYP2C9-Inhibitoren
Vorsicht bei gleichzeitiger Verschreibung von Diclofenac und starken CYP2C9-Inhibitoren (z. B. Sulfinpyrazon und Voriconazol), da es dabei infolge der Hemmung des DiclofenacStoffwechsels zu einem ausgeprägten Anstieg der Spitzenplasmakonzentrationen und der
Exposition gegenüber Diclofenac kommen könnte.
Voriconazol
Voriconazol erhöht die Cmax und die AUC von Diclofenac (50-mg-Einzeldosis) um 114 % bzw. 78 %.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Fertilität
Aufgrund ihres Wirkmechanismus kann die Anwendung von NSAR, einschließlich Diclofenac/Misoprostol, die Ruptur der Follikel verzögern oder verhindern, was bei einigen Frauen mit einer reversiblen Unfruchtbarkeit in Zusammenhang gebracht wurde. Bei Frauen, die Schwierigkeiten mit der Empfängnis haben oder sich Untersuchungen wegen Unfruchtbarkeit unterziehen, sollte ein Absetzen der NSAR, einschließlich Diclofenac/Misoprostol, erwogen werden.
Schwangerschaft
Arthotec forte ist bei Schwangeren und Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kontraindiziert, da Misoprostol Uteruskontraktionen hervorruft und so möglicherweise eine Fehlgeburt, Frühgeburt oder Totgeburt auslösen kann. Die Anwendung von Misoprostol wurde mit Missbildungen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Außerdem kann Diclofenac einen vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli verursachen.
Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann eine Schwangerschaft negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko spontaner Fehlgeburten nach Anwendung von Prostaglandinsynthesehemmern in der Frühschwangerschaft hin. Im Tiermodell führte die Verabreichung von Prostaglandinsynthesehemmern zu einem Anstieg der Prä- und Postimplantationsverluste.
Arthotec forte soll nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, es sei denn, dass eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde und die Patientin über die Bedeutung einer zuverlässigen Kontrazeption während der Behandlung aufgeklärt wurde. Wenn eine Schwangerschaft vermutet wird, ist Arthotec forte abzusetzen.
Stillzeit
Misoprostol wird schnell zu Misoprostolsäure metabolisiert, die biologisch aktiv ist und in die Muttermilch übergeht. Diclofenac/Misoprostol sollte nicht an stillende Mütter verabreicht werden, da es durch den Übergang von Misoprostol in die Muttermilch zu Nebenwirkungen (z. B. Durchfall) bei dem Säugling kommen kann.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Patienten, die während der Einnahme von NSAR an Schwindel oder anderen zentralnervösen Störungen leiden, sollten keine Kraftfahrzeuge fahren oder Maschinen bedienen.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100; < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1000; < 1/100)
Selten (> 1/10 000; < 1/1000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Bei den klinischen Studien, die mit dreimal täglicher Verabreichung von Diclofenac/Misoprostol durchgeführt wurden, war die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Patienten über 65 Jahren gegenüber Patienten unter 65 Jahren generell erhöht. Dieser Effekt wurde wesentlich durch erhöhte Raten von gastrointestinalen Nebenwirkungen verursacht, welche zum Teil auf das 2-3-fache anstiegen (z.B. Leibschmerzen, Dyspepsie, Diarrhö und Blähungen).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich: Vaginitis
Sehr selten: Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Thrombozytopenie
Häufigkeit nicht bekannt: Leukopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie, aplastische Anämie, Thrombozytenaggregationshemmung
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: allergische Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie und Angioödeme)
Häufigkeit nicht bekannt: Hypersensibilität einschließlich Bronchospasmus, allergisch bedingte Vaskulitis, Pneumonitis, anaphylaktoide systemische Reaktionen, Ödeme in Gesicht und Zunge, Hypotension und Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufigkeit nicht bekannt: Flüssigkeitsretention
Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Schlaflosigkeit Sehr selten: Alpträume
Häufigkeit nicht bekannt: psychotische Reaktionen, Depression, Angstzustände, Stimmungsschwankungen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit
Gelegentlich: Schlaganfall
Häufigkeit nicht bekannt: Parästhesien, Gedächtnisstörungen, Desorientierung, Erregbarkeit, Krämpfe, Zittern, Tremor, Geschmacksstörungen, Müdigkeit, aseptische Meningitis (Patienten, die an Autoimmunerkrankungen leiden [z. B. Lupus erythematodes, verschiedene Bindegewebsstörungen] scheinen dafür anfälliger zu sein.)
Augenerkrankungen Gelegentlich: Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufigkeit nicht bekannt: Tinnitus
Herzerkrankungen Gelegentlich: Herzinfarkt
Häufigkeit nicht bekannt: Palpitationen, Brustschmerzen, Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankungen Gelegentlich: Hypertonie Sehr selten: Vaskulitis Häufigkeit nicht bekannt: Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Leibschmerzen, Durchfall (ist im Allgemeinen von leichtem bis mäßigem und vorübergehendem Charakter und kann durch die Einnahme von Arthotec forte zu den Mahlzeiten und dem Vermeiden von magnesiumhaltigen Antazida vermindert werden), Übelkeit, Dyspepsie
Häufig: Blähungen, Erbrechen, Gastritis, Aufstoßen, Verstopfung, Duodenitis, Ösophagitis, gastrointestinale Entzündung, gastrointestinale Ulzeration Gelegentlich: Stomatitis, gastrointestinale Blutung Selten: Pankreatitis
Häufigkeit nicht bekannt: Hämoglobinabfall verbunden mit gastrointestinalem Blutverlust, Perforation oder Magen-Darm-Blutungen (Blutbrechen, Blutstuhl) (manchmal tödlich, insbesondere bei älteren Patienten) (siehe Abschnitt 4.4); Übelkeit, Bauchkrämpfe, ulzerative Stomatitis, Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit, Glossitis, Beschwerden im Unterbauch (z. B. blutende Kolitiden oder Verstärkung einer Colitis ulcerosa oder eines Morbus Crohn [siehe Abschnitt 4.4])
Leber- und Gallenerkrankungen Selten: Hepatitis mit oder ohne Ikterus
Sehr selten: akute Hepatitis (fulminant verlaufend, möglicherweise ohne Prodromalsymptome)
Häufigkeit nicht bekannt: Erhöhung von Bilirubin, Leberversagen, Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Exanthem (Erythema multiforme), Hautreaktionen (Rash), Pruritus
Gelegentlich: Purpura, Urtikaria
Selten: Hautausschläge mit Blasenbildung
Häufigkeit nicht bekannt: Photosensibilitätsreaktionen, Stevens-Johnson-Syndrom, LyellSyndrom (Epidermolysis acuta toxica), Hypersensibilität einschließlich allergische Purpura und Haarausfall, Hautausschläge mit Erythrodermie, exfoliative Dermatitis, Schleimhautreaktionen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufigkeit nicht bekannt: Ödeme (vor allem bei Patienten mit Bluthochdruck oder eingeschränkter Nierenfunktion), interstitielle Nephritis, Glomerulonephritis, Minimal-ChangeGlomerulonephritis, membranöse Glomerulonephritis, Nierenversagen. NSAR werden mit Nierenerkrankungen wie Papillennekrosen, nephrotischem Syndrom, Proteinurie, Hämaturie und akuter Niereninsuffizienz in Verbindung gebracht.
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen Häufigkeit nicht bekannt: Gebärmutterriss, Uterusperforation, Retention der Plazenta, anaphylaktoides Syndrom der Schwangerschaft (Amniotic Fluid Embolism), inkompletter Abort, Frühgeburt, Totgeburt, abnormale Gebärmutterkontraktionen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Menorrhagie, Zwischenblutungen, Vaginalblutungen bei Frauen im gebärfähigen Alter und nach den Wechseljahren Gelegentlich: Menstruationsstörungen Selten: Dysmenorrhoe, Brustschmerzen
Häufigkeit nicht bekannt: uterine Blutungen, Gebärmutterkrämpfe, Abnahme der Fertilität bei Frauen
Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen Selten: Missbildungen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Frösteln, Fieber, Ödeme
Untersuchungen
Häufig: Alanin-Aminotransferase oder alkalische Phosphatase erhöht, Hämatokrit erniedrigt Gelegentlich: Aspartat-Aminotransferase erhöht
Klinische Studien und epidemiologische Daten weisen übereinstimmend auf ein erhöhtes Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (beispielsweise Herzinfarkt oder Schlaganfall) hin, das mit der Anwendung von Diclofenac assoziiert ist, insbesondere bei einer hohen Dosis (150 mg täglich) und bei Langzeitanwendung (siehe Abschnitt 4.3 und
4.4 zu Gegenanzeigen sowie Besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome:
Die toxische Dosis von Arthotec forte wurde nicht bestimmt, und es liegen keine Erfahrungen zu Überdosierungen vor. Bei einer Überdosierung kann es zur Verstärkung der pharmakologischen Effekte kommen. Die Symptome einer Überdosierung durch die Einzelkomponenten wurden jedoch beschrieben.
Diclofenac: Die klinischen Symptome einer Diclofenac-Überdosierung sind gastrointestinale Beschwerden, Verwirrtheit, Schläfrigkeit oder generelle Hypotonie.
Misoprostol: Die klinischen Symptome einer Überdosierung mit Misoprostol sind Sedation, Tremor, Krämpfe, Dyspnoe, Oberbauchschmerzen, Diarrhö, Fieber, Palpitationen, Hypotonie oder Bradykardie.
Behandlung:
Die Behandlung bei akuten Vergiftungen mit NSAR besteht im Wesentlichen in unterstützenden und symptomatischen Maßnahmen. Sinnvoll sind: Induktion von Erbrechen, Magenspülung oder Gabe von Aktivkohle, um die Absorption aller kürzlich aufgenommenen Arzneimittel zu reduzieren. Forcierte Diurese kann hilfreich sein, da Diclofenac und die Metaboliten von Misoprostol mit dem Urin ausgeschieden werden. Durch Aktivkohle kann die Resorption von Diclofenac und Misoprostol vermindert werden. Die Wirkung einer Dialyse auf die Elimination von Diclofenac (99 % Proteinbindung) und Misoprostolsäure (weniger als 90 % Proteinbindung) ist zweifelhaft und nicht belegt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: NSAR in Kombination mit einem Prostaglandin-Derivat ATC-Code: M01BX
Arthotec forte ist ein nichtsteroidales, entzündungshemmendes Arzneimittel und hat sich bei der symptomatischen Behandlung von arthritischen Krankheitszuständen als wirksam erwiesen. Diese Wirksamkeit ist durch den Gehalt an Diclofenac bedingt, das antiinflammatorische und analgetische Eigenschaften besitzt.
Arthotec forte enthält zusätzlich als Magendarmschleimhaut-schützende Komponente Misoprostol, ein synthetisches Prostaglandin-E1-Analogon. Es verstärkt mehrere Faktoren, die die Integrität der Magen- und Zwölffingerdarmschleimhaut aufrechterhalten.
Bei Einnahme von zweimal täglich 1 Manteltablette Arthotec forte im Vergleich zur Gabe von dreimal täglich 50 mg Diclofenac und 0,2 mg Misoprostol (Arthotec) erhält ein Patient 0,2 mg weniger Misoprostol bei gleicher Menge an Diclofenac (150 mg). Arthotec forte kann somit für bestimmte Patienten eine verbesserte therapeutische Alternative bieten.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Eigenschaften nach Verabreichung von Diclofenac und Misoprostol in fixer Kombination als Arthotec forte sind vergleichbar mit jenen, die man erhält, wenn die beiden Arzneistoffe in separaten Tabletten verabreicht werden. Dabei hat man keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen den beiden Arzneistoffen beobachtet.
Diclofenac als Einzelsubstanz wird nach oraler Gabe auf nüchternen Magen vollständig aus dem GI-Trakt resorbiert. Wegen des First-pass-Mechanismus sind nur 50 % der resorbierten Menge systemisch verfügbar. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 (1 bis 4) Stunden erreicht, und die AUC-Werte sind im Bereich von 25 mg bis zu 150 mg dosisproportional.
Das Ausmaß der Resorption von Diclofenac wird durch Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst.
Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 2 Stunden. Clearance und Verteilungsvolumen betragen 350 ml/min bzw. 550 ml/kg. Über 99 % des Diclofenac liegen reversibel an Plasmaeiweiß gebunden vor. Das Ausmaß der Plasmaeiweißbindung ist altersunabhängig.
Diclofenac wird hauptsächlich durch das Cytochrom P450 CYP2C9 in der Leber metabolisiert. Patienten, die aufgrund ihrer Vorgeschichte oder Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten bekanntermaßen oder vermutlich CYP2C9-Langsammetabolisierer sind, sollte Diclofenac mit Vorsicht verabreicht werden. Dies ist durch möglicherweise anomal hohe Plasmaspiegel aufgrund reduzierter metabolischer Clearance begründet.
Diclofenac wird durch Metabolisierung und nachfolgende renale und biliäre Exkretion der konjugierten Metaboliten (Glucuronide und Sulfate) eliminiert. Etwa 65 % der Dosis werden renal und etwa 35 % biliär ausgeschieden. Weniger als 1 % der ursprünglichen Dosis wird unverändert ausgeschieden.
Misoprostol wird rasch und vollständig resorbiert und schnell zu seinem aktiven Metaboliten Misoprostolsäure metabolisiert, der mit einer Halbwertszeit von etwa 30 Minuten eliminiert wird. Nach mehrfacher Gabe von Misoprostol wurde keine Kumulation von Misoprostolsäure im Plasma festgestellt, und die Steady-State-Plasmaspiegel wurden innerhalb von 2 Tagen erreicht. Die Serumproteinbindung von Misoprostolsäure beträgt weniger als 90 %. Ungefähr 70 % der verabreichten Dosis werden, im Wesentlichen als biologisch inaktive Metaboliten, über den Urin ausgeschieden.
Um die Pharmakokinetik von Arthotec forte mit der von getrennt verabreichten 75 mg Diclofenac und 0,2 mg Misoprostol zu vergleichen, wurden Studien mit Einfach- und Mehrfachdosierung durchgeführt. Für Diclofenac konnte dabei Bioäquivalenz bezüglich der
AUC (Fläche unter der Kurve) und der Resorptionsgeschwindigkeit, in Form der Parameter Cmax und AUC, nachgewiesen werden. Im Steady-State-Vergleich bei Gabe auf nüchternen Magen wurde für die AUC Bioäquivalenz für Arthotec forte im Vergleich zu getrennt verabreichtem Diclofenac belegt. Nahrungsaufnahme vermindert Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption von Diclofenac aus Arthotec forte bzw. aus separat verabreichtem Diclofenac. Trotz der praktisch identischen Mittelwerte für die AUC unter Nahrungsaufnahme im Steady State konnte keine statistische Bioäquivalenz nachgewiesen werden. Ursache dafür sind die breiten Schwankungen in den Untersuchungen, die in den großen interindividuellen Schwankungen des Resorptionszeitpunktes und in dem ausgeprägten First-pass-Metabolismus, dem Diclofenac unterliegt, begründet sind.
Für den Vergleich der Steady-State-Pharmakokinetik zwischen Arthotec forte (zweimal täglich) und Diclofenac 50 mg/Misoprostol 0,2 mg (dreimal täglich) konnte Bioäquivalenz in Bezug auf die AUC (0 bis 24 h) nachgewiesen werden. Beide Dosierungen ergeben eine tägliche Diclofenac-Dosis von 150 mg.
In Bezug auf die Misoprostol-Gabe wurde Bioäquivalenz belegt für eine Einfachdosis Arthotec forte im Vergleich zu alleiniger Misoprostol-Gabe. Unter Steady-State-Bedingungen wird durch Nahrungsaufnahme die maximale Plasmakonzentration verringert und die Resorption von Misoprostol geringfügig verzögert, ohne jedoch die AUC zu verändern.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Tierstudien hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Misoprostol die toxischen Effekte von Diclofenac nicht erhöht. Die Kombination erwies sich auch als nicht teratogen oder mutagen. Die Einzelsubstanzen zeigten keinerlei Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.
Am Tier verursacht Misoprostol in Dosen, die einem Mehrfachen der empfohlenen therapeutischen Dosierung entsprechen, Hyperplasien der Magenmukosa. Diese charakteristische Reaktion auf Prostaglandine der Gruppe E ist nach Absetzen von Misoprostol reversibel.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Povidon K30, Poly(acrylat, methacrylat), Natriumhydroxid, Talkum, Triethylcitrat, Hypromellose, Crospovidon, Magnesiumstearat, hydriertes Rizinusöl, hochdisperses Siliciumdioxid
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit im Blister beträgt 3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Trocken und nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Kaltgeformte Aluminiumblister in Packungen zu 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Manteltabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
PHARMACIA GmbH
Linkstr. 10
10785 Berlin
Tel.: 030 550055-51000
Fax: 030 550054-10000
Mitvertreiber
PFIZER PHARMA GmbH
Linkstr. 10
10785 Berlin
Tel.: 030 550055-51000
Fax: 030 550054-10000
8. ZULASSUNGSNUMMER
40421.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
26. März 1997/30.06.2005
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig spcde-4v21atf-mt-75
spcde-4v21atf-mt-75 - 13 - 15.05.2014