Asparaginase 5000 E Medac
Gebrauchsinformation Asparaginase 5000 E medac
Gebrauchsinformation
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Lesen Sie die gesamte Gebrauchsinformation sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.
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Was ist Asparaginase 5000 E medac und wofür wird es angewendet?
Was müssen Sie vor der Anwendung von Asparaginase 5000 E medac beachten?
Wie ist Asparaginase 5000 E medac anzuwenden?
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie ist Asparaginase 5000 E medac aufzubewahren?
Asparaginase 5000 E medac
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Wirkstoff: L-Asparaginase
1 Durchstechflasche Asparaginase 5000 E medac mit 21,6 – 24.5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 83 µkat L-Asparaginase (E. C. 3.5.1.1) entsprechend 5000 E.
(Dabei setzt 1 E L-Asparaginase aus L-Asparagin in 1 Minute bei 37°C 1 µmol Ammoniak frei.)
Weitere Bestandteile sind nicht enthalten.
Asparaginase 5000 E medac ist in Packungen mit
1 Durchstechflasche,
5 Durchstechflaschen (deutsche Kennzeichnung) oder
5 Durchstechflaschen (deutsch-englische Kennzeichnung) erhältlich.
Was ist Asparaginase 5000 E medac und wofür wird es angewendet?
Asparaginase 5000 E medac ist ein Arzneimittel (Zytostatikum), das den L-Asparagin-Spiegel in den Tumorzellen erniedrigt, so dass die Proteinsynthese in diesen Zellen zum Erliegen kommt.
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller:
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstr. 3
D-20354 Hamburg
Tel.: (0 41 03) 80 06-0
Fax.: (0 41 03) 80 06-100
Asparaginase 5000 E medac wird angewendet als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) im Kindes- und Erwachsenenalter sowie bei Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindesalter.
Was müssen Sie vor der Anwendung von Asparaginase 5000 E medac beachten?
Asparaginase 5000 E medac darf nicht angewendet werden,
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wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber L-Asparaginase sind,
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wenn Sie zum Therapiezeitpunkt oder früher eine Pankreatitis haben, da nach Asparaginase-Applikation akute hämorrhagische Pankreatitiden beobachtet worden sind.
Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Asparaginase 5000 E medac
Patienten im geschlechtsreifen Alter sollten während und bis zu 3 Monate nach Beendigung der Chemotherapie kontrazeptive Maßnahmen ergreifen bzw. Abstinenz einhalten.
Während der Therapie mit L-Asparaginase sollte der Alkoholgenuss unterbleiben.
Schwangerschaft und Stillzeit
Während einer Schwangerschaft und der Stillzeit ist Asparaginase 5000 E medac kontraindiziert.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Sie dürfen sich nicht an das Steuer eines Kraftfahrzeuges setzen und keine Maschinen bedienen, weil dieses Arzneimittel auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen verändern kann. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenhang mit Alkohol.
Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden bzw. vor kurzem angewendet haben, auch wenn es sich um nicht-verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Es wird beschrieben, wie andere Arzneimittel die Wirkung der L-Asparaginase beeinflussen können:
Vincristin
Unmittelbar vorausgehende oder gleichzeitige Behandlung mit Vincristin kann dessen Toxizität verstärken und erhöht das Risiko anaphylaktischer Reaktionen.
Prednison
Bei gleichzeitiger Gabe von Prednison und L-Asparaginase kann eine Veränderung von Gerin-nungsparametern (z.B. Fibrinogen- und ATIII-Senkung) verstärkt vorkommen.
Methotrexat, Cytarabin
Methotrexat und Cytarabin können unterschiedlich interferieren: Eine vorausgehende Applikation dieser Substanzen kann die Asparaginase-Wirkung synergistisch steigern. Bei nachfolgender Applikation dieser Substanzen kann die Asparaginase-Wirkung antagonistisch abgeschwächt werden.
Vakzinierung
Bedingt durch die Gesamtsituation mit Berücksichtigung der meist durchgeführten Kombinationschemotherapie und der Grundkrankheit erhöht eine gleichzeitige Vakzinierung mit Lebendimpfstoffen das Risiko für schwere Infektionen. Eine Vakzinierung mit Lebendimpfstoffen sollte daher frühestens 3 Monate nach Abschluss der gesamten antileukämischen Behandlung durchgeführt werden.
Es wird beschrieben, wie L-Asparaginase die Wirkung von anderen Arzneimitteln beeinflussen kann:
L-Asparaginase kann die Toxizität anderer Medikamente durch Beeinflussung der Leberfunktion erhöhen.
Wie ist Asparaginase 5000 E medac anzuwenden?
Die Behandlung mit Asparaginase 5000 E medac sollte nur unter Aufsicht eines in der Krebstherapie erfahrenen Arztes erfolgen.
Um das Risiko einer möglichen IgE-vermittelten Überempfindlichkeitsreaktion zu verringern, sollte der Patient vor Behandlungsbeginn und vor Wiederaufnahme einer Behandlung durch Prick-Test (1 Tropfen der gebrauchsfertigen Lösung mit einem sondenähnlichen Instrument auf die Volarseite des Unterarms bringen und mit einer sterilen Kanüle durch den Tropfen in die Epidermis einstechen. Blutungen vermeiden. Nach 3 Minuten Präparat-Tropfen abtupfen. Nach weiteren 20 Minuten Reaktion ablesen: bei Rötung und Quaddelbildung von einer Asparaginase-Therapie absehen) oder intrakutane Injektion (ansteigende Konzentrationen in entsprechender Verdünnung) vorgetestet werden.
Da nicht nur durch Hauttestung erfassbare, IgE-vermittelte, allergische Reaktionen beschrieben sind, sondern auch IgG- und IgM-vermittelte Sensibilisierung, ist bei intravenöser Applikation außerdem die Gabe einer intravenösen Testdosis empfohlen (1000 E i.v. als Kurzinfusion 1 Stunde vor Behandlungsbeginn).
Soweit nicht anders verordnet, beträgt die mittlere intravenöse Tagesdosis bei Kindern und Erwachsenen in der Monotherapie 200 E pro kg Körpergewicht bzw. 6000 E pro m². Sie kann je nach individuellen Gegebenheiten erhöht werden auf 1000 E pro kg Körpergewicht und mehr. Höhere Einzeldosen (1500 E/kg bzw. 45000 E/m² und mehr) kommen insbesondere bei nicht täglicher, sondern zyklischer Applikation (z. B. 2 x wöchentlich) zur Anwendung. In diesem Dosierungsbereich ist die intravenöse Applikation zwingend.
Asparaginase 5000 E medac wird meist im Rahmen von Kombinationschemotherapie-Protokollen mit anderen Zytostatika eingesetzt. Dabei gelten besondere Richtlinien für die Art der Applikation, die Höhe der Einzeldosierung und die Dauer der Behandlung. Der mittlere Dosisbereich bei intramuskulärer Injektion beträgt 100 bis 400 E pro kg x Tag bzw. 3000 - 12000 E pro m² x Tag. Dabei sollten nicht mehr als 5000 E in 2 ml pro Injektionsort verabreicht werden. Wenn mehr als 5000 E pro Einzeldosis notwendig sind, müssen mehrere Injektionsorte gewählt werden.
Art der Anwendung
Zur i.v.-Dauertropfinfusion nach vorgeschriebener Lösung. Die berechnete Menge L-Asparaginase wird in 250 - 500 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst und über mehrere Stunden infundiert.
Zur Lösung des Pulvers werden 2,0 ml Wasser für Injektionszwecke mit einer Injektionsspritze nicht in die Substanz selbst, sondern gegen die Innenwand des Fläschchens gespritzt. Das Auflösen des Inhalts erfolgt durch Drehen ohne zu schütteln (Schaumbildung vermeiden!). Die gebrauchsfertige Lösung darf eine angedeutete Opaleszenz aufweisen.
Die gebrauchsfertige Lösung kann je nach Therapieschema ohne weitere Verdünnung auch intramuskulär injiziert werden.
In gelöstem Zustand (2,0 ml Wasser für Injektionszwecke) ist die Substanz bei Zimmertemperatur 6 Stunden haltbar.
Dauer der Anwendung
Asparaginase 5000 E medac sollte in Mono- oder Kombinationstherapie bis zum Abschluss eines vollständigen Therapiezyklus angewendet werden. Treten Nebenwirkungen oder Organschäden auf, die eine Kontraindikation für Asparaginase 5000 E medac darstellen, ist ein Therapieabbruch zu erwägen.
Die folgenden lebensbedrohlichen Situationen können unter Asparaginase-Therapie auftreten:
- Anaphylaxien
- hyperglykämische Zustände, die mit Insulin behandelt werden können sowie
- Gerinnungsveränderungen, bei denen zur Verminderung der Blutungsgefährdung eine Substitution mit Frischplasmaerforderlich sein kann.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie alle Arzneimittel kann Asparaginase 5000 E medac Nebenwirkungen haben.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrundegelegt:
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Sehr häufig: |
häufig: |
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Gelegentlich: |
Selten: |
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Sehr selten: |
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Organsystem |
Häufigkeit und Symptom |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Häufig Sehr
selten |
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Erkrankungen des Immunsystems |
Sehr
häufig Häufig |
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Endokrine Erkrankungen |
Häufig Störungen der endokrinen Pankreasfunktion mit diabetischer Ketoazidose, hyperosmolarer Hyperglykämie Sehr
selten |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Sehr
häufig Gelegentlich |
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Erkrankungen des Nervensystems |
Selten Sehr
selten |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Sehr
häufig Häufig Selten Sehr
selten |
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Leber- und Gallenerkrankungen |
Sehr
häufig Sehr
selten |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Sehr häufig Hypersensitivitätsreaktionen der Haut Sehr
selten |
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Erkrankungen der Niere und Harnwege |
Sehr
selten |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Sehr
häufig Häufig Sehr
selten |
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Untersuchungen |
Häufig |
Störungen des Immunsystems:
Es werden sehr häufig spezifische Antikörper gegen das Fremdprotein L-Asparaginase gebildet, die einerseits zu klinischen Hypersensitivitätsreaktionen führen können und andererseits in der Lage sind, die L-Asparaginase zu inaktivieren.
Hypersensitivitätsreaktionen werden nach Verabreichung von L-Asparaginase sehr häufig (bei ca. 20 – 35 % der Patienten) im Therapieverlauf beobachtet und können sich als lokales Erythem, Urtikaria, Schmerz an der Injektionsstelle äußern. In bis zu 10 % können Anaphylaxie und Bronchospasmus auftreten.
Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Hypersensitivitätsreaktionen steigt mit der Anzahl verabreichter Dosen, jedoch können in seltenen Fällen allergische Reaktionen bereits bei der ersten Asparaginase-Applikation auftreten.
Bei einem Teil der Patienten können neutralisierende Antikörper gegen L-Asparaginase auftreten, ohne dass eine klinische Hypersensitivitätssymptomatik beobachtet wird. Diese Antikörper können jedoch zu einer mehr oder weniger schnellen Inaktivierung und damit beschleunigten Elimination der L-Asparaginase führen (“Silent Inactivation"). Eine Messung des Asparaginase-Spiegels erscheint daher empfehlenswert (Einzelheiten siehe Boos, J. et al.; Eur. J. Cancer 32A: 1544-50 (1996) oder Lanvers, C. et al.; Anal. Biochem. 309: 117 – 126 (2002) und alternativ Produktinformation medac Asparaginase-Aktivitäts-Test (MAAT)).
Eine vorhergehende intrakutane Testung schließt anaphylaktische Reaktionen nicht aus.
Beim Auftreten allergischer Symptome ist das Medikament sofort abzusetzen. Je nach Schwere des Krankheitsbildes ist als Gegenmaßnahme die Gabe von Antihistaminika, Cortison und eventuell kreislaufstabilisierenden Substanzen indiziert.
Nach Umstellung auf eine andere Asparaginase-Präparation kann eine Therapie in der überwiegenden Zahl der Fälle weitergeführt werden.
Allgemeine Störungen:
2 - 5 Stunden nach der Injektion können häufig fieberhafte Reaktionen auftreten, die meistens spontan abklingen. Häufig wurden Schmerzen (Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen und abdominelle Schmerzen) im Zusammenhang mit allergischen Reaktionen und Pankreatitis beobachtet. Sehr selten wurde ein lebensbedrohlich hohes Fieber (Hyperpyrexie) beobachtet.
Gastrointestinale Beschwerden:
Sehr häufig (etwa bei 50 % der Patienten) werden milde bis moderate gastrointestinale Beschwerden wie Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Krämpfe, Diarrhoe und Gewichtsverlust beobachtet.
Bauchspeicheldrüse:
Eine akute Pankreatitis kann häufig (in < 10 % der Fälle) auftreten. In Einzelfällen wurde über die Bildung von Pseudozysten (mit bis zu vier Monaten Verzögerung nach der letzten Behandlung) berichtet. Daher sollten bis zu vier Monate nach Abschluss der Asparaginase-Therapie geeignete Untersuchungen (z. B. Ultraschall) durchgeführt werden. Da die genaue Pathogenese unbekannt ist, können nur supportive Maßnahmen empfohlen werden.
Selten kommt es zu einer hämorrhagischen oder nekrotisierenden Pankreatitis. Über letale Verläufe ist in Einzelfällen berichtet worden.
Ein Fall einer Pankreatitis mit gleichzeitiger akuter Parotitis ist beschrieben worden.
Veränderungen der endokrinen Pankreasfunktion werden häufig beobachtet und äußern sich vorwiegend in Form eines gestörten Glukosemetabolismus. Sowohl diabetische Ketoazidosen als auch hyperosmolare Hyperglykämien sind beschrieben worden, die im Allgemeinen auf eine exogene Insulinzufuhr ansprechen.
Als Ursache hierfür wird einerseits eine verminderte Insulinsynthese als Folge der Asparaginase-bedingten Proteinsynthesehemmung, andererseits eine gestörte Insulinsekretion bzw. Reduzierung der Anzahl der Insulinrezeptoren diskutiert.
Risikofaktoren für eine Hyperglykämie sind Alter > 10 Jahre, Übergewicht und das Down-Syndrom.
Unter Asparaginase-Behandlung sind daher regelmäßige Urin- und Blutzuckerkontrollen angezeigt.
Durch Störungen der exokrinen Pankreasfunktion kann es zu einer Diarrhoe kommen.
Leber:
Veränderungen der Leberparameter sind sehr häufig, sie erreichen aber selten klinische Relevanz. Eine dosisunabhängige Erhöhung der alkalischen Phosphatase und der Serum-Transaminasen, der LDH, des Ammoniak (Hyperammonämie) und des Serum-Bilirubins werden beobachtet. Eine Fettleber kann sehr häufig beobachtet werden. In Einzelfällen wurden Cholestase, Ikterus und Leberzellnekrosen beschrieben.
Durch die beeinträchtigte Proteinsynthese kann es zu einem Absinken der Serumproteine kommen. Das Serum-Albumin sinkt dosisunabhängig unter der Behandlung bei der Mehrzahl der Patienten. Offenbar ist die 2- und -Fraktion am meisten betroffen, während die 1-Fraktion unverändert ist. Da das Serum-Albumin für die Bindung und die Transportfunktion von einigen Arzneistoffen wichtig ist, sollte der Serumspiegel des Albumins besonders bei der Anwendung von Kombinationstherapien beobachtet werden. Als Folge der Hypoalbuminämie können Ödeme auftreten.
Während oder auch nach Beendigung der Asparaginase-Therapie kann die Serumamylase ansteigen. In diesen Fällen sollte L-Asparaginase nicht weiter verabreicht werden.
Eine Veränderung der Blutfettwerte (z.B. Cholesterinsenkung oder –erhöhung, Triglyceriderhöhung, Anstieg der VLDL-Fraktion und LDL-Senkung, erhöhte Lipoproteinlipaseaktivität) wurde beobachtet, die in den meisten Fällen ohne klinische Symptome verläuft und keine Therapieumstellung erfordert. Die Veränderungen könnten auch im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Glukokortikoidgabe stehen.
Bei stark erhöhten Werten (z. B. Triglyceride > 2000 mg/dl) sind aufgrund des erhöhten Pankreatitisrisikos engmaschige Kontrollen empfehlenswert.
Gerinnungsstörungen:
Durch Beeinträchtigung der Proteinsynthese kann es häufig zu Gerinnungsstörungen kommen, die sich sowohl als Blutungen als auch als disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) bzw. Thrombosen äußern können, wobei mit zunehmender Dauer nach Absetzen der Therapie das Thromboserisiko im Vordergrund zu stehen scheint.
Neben der L-Asparaginase können jedoch auch die gleichzeitige Therapie mit anderen myelosuppressiven Medikamenten bzw. die Grunderkrankung selbst für diese Nebenwirkungen verantwortlich sein.
Etwa die Hälfte aller schweren Blutungen und Thrombosen betreffen zerebrale Gefäße und können z. B. zu einem Apoplex, Anfällen oder Bewusstlosigkeit führen.
Ein erhöhtes Thromboserisiko wurde im Rahmen der ALL-BFM95-Studie für Kinder beschrieben, die Faktor-V-Mutationen, APC-Resistenz bzw. verminderte Serumspiegel an Protein S, Antithrombin III oder Protein C aufwiesen. Bei diesen Patienten sollte nach Möglichkeit auf die Verwendung zentralvenöser Katheter verzichtet werden, da hierdurch das Risiko thromboembolischer Komplikationen weiter verstärkt werden kann. Im Rahmen der Induktionstherapie der ALL sollte nach Möglichkeit ein zentralvenöser Zugang erst nach Beendigung der Asparaginase-Behandlung gelegt werden.
Die Störungen von Blutgerinnung und Fibrinolyse können sich laborchemisch z. B. als Abfall des Fibrinogens, des Faktor IX, des Faktor XI, des Antithrombin III, des Protein C und des Plasminogens als auch als Anstieg des von Willebrand-Faktors, des Plasminogenaktivator-1-Inhibitors, des Prothrombinfragment 1 und 2 und von Fibrinogenspaltprodukten (D-Dimere) manifestieren.
Thrombozytopenie oder Sepsis erhöhen das Blutungsrisiko.
Eine regelmäßige Kontrolle des Blutgerinnungsprofils ist erforderlich. Fibrinogen kann als Parameter des pro- und antikoagulatorischen Systems angesehen werden. Wenn überhaupt, dann erscheint bei einem ausgeprägten Abfall von Fibrinogen oder ATIII eine gezielte Substitution denkbar. ATIII wird als Infusion verabreicht, Dosierung: 100 minus aktueller Wert in % x kg KG. Fibrinogen wird als fresh frozen plasma (FFP) in der Dosierung 10 – 15 ml/kg KG verabreicht.
Störungen des blutbildenden Systems:
L-Asparaginase kann eine milde bis moderate Myelosuppression hervorrufen, wobei alle drei Zelllinien betroffen sein können. Therapeutische Konsequenzen ergeben sich daraus im Allgemeinen nicht. In Einzelfällen ist eine hämolytische Anämie aufgetreten.
Stoffwechselstörungen:
Ein Anstieg des Blutharnstoffstickstoffes kommt gelegentlich vor, ist dosisunabhängig und fast immer ein Ausdruck einer prärenalen Stoffwechselimbalanz.
Es kann gelegentlich zu erhöhten Harnsäurewerten im Blut (Hyperurikämie) und zu Hyperammonämie kommen.
Funktionsstörungen der Niere:
Über ein akutes Nierenversagen wurde in sehr seltenen Fällen berichtet.
Störungen des Nervensystems:
Asparaginase 5000 E medac kann selten zu ZNS-Funktionsstörungen führen, die sich in Form von Agitation, Depression, Halluzinationen, Verwirrtheit, Krämpfen und Somnolenz bis hin zum Koma äußern können.
EEG-Veränderungen, die sich als verminderte Alphawellenaktivität und vermehrte Theta- und Deltawellenaktivität zeigen, können auftreten. Als mögliche Ursache sollte eine Hyperammoniämie ausgeschlossen werden.
In einem Fall wurde ein feinschlägiger Tremor der Finger beschrieben.
Endokrine Störungen:
In Einzelfällen ist es zu passagerem und sekundärem Hypothyreoidismus und Abfall von Thyroxin-bindendem Globulin gekommen. Des Weiteren wurde über Hypoparathyreoidismus berichtet.
Funktionsstörungen der Haut:
Allergische Reaktionen können sich sehr häufig an der Haut manifestieren. Es wurde ein Fall von toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom) beschrieben.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
Wie ist Asparaginase 5000 E medac aufzubewahren?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett oder der Faltschachtel angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.
Nach Anbruch Rest verwerfen.
In gelöstem Zustand (2,0 ml Wasser für Injektionszwecke) ist die Substanz bei Zimmertemperatur 6 Stunden haltbar.
Aufbewahrungsbedingungen
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Stand der Information
September 2005
PAL (D) Asparaginase 5000 E medac, BfArM, Date of latest Revision: 09/2005 11