Ass+Dipyridamol Al 25 Mg/200 Mg Hartkapseln Mit Veränderter Wirkstofffreisetzung

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

ASS + Dipyridamol AL 25 mg/200 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Kapsel enthält 200 mg Dipyridamol und 25 mg Acetylsalicylsäure (Ph. Eur)

Sonstige Bestandteile:

Jede Kapsel enthält 29,2 mg Lactose, Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), entölte Phospholipide aus Sojabohnen (E322), Ponceau 4R (E 124) und Gelborange S (E110).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Die Hartkapsel enthält Acetylsalicylsäure (Ph. Eur.) mit normaler Wirkstofffreisetzung und Dipyridamol mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

Hartkapseln mit orangefarbenem Oberteil und weißem bis gebrochen weißem Unterteil.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Sekundärprävention des ischämisch bedingten Schlaganfalls und transitorischer ischämischer Attacken.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Erwachsene, einschließlich älterer Patienten

Die empfohlene Dosis beträgt 2 x täglich 1 Kapsel, üblicherweise 1 Kapsel morgens und 1 Kapsel abends.

Die Kapseln sollten unzerkaut mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Kinder

ASS + Dipyridamol AL wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und Dosierung vorliegen.

Alternativdosierung bei unerträglichen Kopfschmerzen Im Fall unerträglicher Kopfschmerzen zu Behandlungsbeginn sollte die Behandlung auf die Gabe von 1 Kapsel vor dem Zubettgehen und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure am Morgen umgestellt werden. Da zu dieser Dosierung keine Langzeitergebnisse vorliegen und die Kopfschmerzen mit fortschreitender Behandlung nachlassen, sollten die Patienten nach etwa einer Woche wieder auf das übliche Behandlungsschema eingestellt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Aufgrund des Bestandteils Acetylsalicylsäure ist ASS + Dipyridamol AL bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Aufgrund des Bestandteils Acetylsalicylsäure ist ASS + Dipyridamol AL bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Alkohol

ASS + Dipyridamol AL Kapseln sollten nicht zusammen mit einem alkoholischen Getränk eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Salicylate oder einen der sonstigen Bestandteile

• Überempfindlichkeit gegen Erdnuss oder Soja

• Hämorrhagischer Schlaganfall in der Krankengeschichte

• Magenbeschwerden oder Magenschmerzen bei früherer Anwendung dieses Arzneimittels

• Magengeschwüre und/oder gastrointestinale Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)

• Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz

• Hämorrhagische Diathese oder Gerinnungsstörungen wie Hämophilie oder Hypoprothrombinämie

• Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6Pd-Mangel)

• Methotrexat in einer Dosierung von >15 mg/Woche (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie auch bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern sollte ASS + Dipyridamol AL auf Grund des Blutungsrisikos mit Vorsicht bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko eingesetzt werden. Die Patienten sollten sorgfältig auf Blutungszeichen, einschließlich Zeichen okkulter Blutungen, überwacht werden.

Vorsicht wird bei Patienten empfohlen, die eine gleichzeitige Behandlung mit Wirkstoffen erhalten, die das Blutungsrisiko erhöhen können, wie Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. Clopidogrel, Ticlopidin) oder selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) (siehe Abschnitt 4.5).

Kopfschmerzen oder migräneartige Kopfschmerzen, die insbesondere zu Behandlungsbeginn auftreten können, dürfen nicht mit analgetisch wirksamen Dosen von Acetylsalicylsäure behandelt werden.

Neben anderen Eigenschaften ist Dipyridamol ein Vasodilatator und sollte bei Patienten mit schwerer Erkrankung der Koronararterien, einschließlich instabiler Angina Pectoris und eines kurz zurückliegenden Myokardinfarkts sowie bei Patienten mit linksventrikulärer Ausflussbehinderung oder hämodynamischer Labilität (z.B. infolge dekompensierter Herzinsuffizienz) vorsichtig angewendet werden.

Patienten, die regelmäßig ASS + Dipyridamol AL einnehmen, sollten Dipyridamol nicht zusätzlich intravenös erhalten. Aufgrund klinischer Erfahrungen sollte orales Dipyridamol bei Patienten, die für einen pharmakologischen Belastungstest Dipyridamol intravenös erhalten, 24 Stunden vor Durchführung des Tests abgesetzt werden.

Bei Patienten mit Myasthenia gravis kann bei Änderungen der Dipyridamol-Dosierung eine Neueinstellung der Therapie erforderlich sein (siehe Abschnitt

4.5).

Es wurde über eine geringe Zahl von Fällen berichtet, bei denen nichtkonjugiertes Dipyridamol in unterschiedlichem Ausmaß in Gallensteinen nachgewiesen wurde (bis zu 70% des Trockengewichtes). Die betroffenen Patienten waren durchwegs älter, zeigten Symptome aufsteigender Cholangitis und waren mehrere Jahre mit oralem Dipyridamol behandelt worden. Es gibt keinen Hinweis dafür, dass Dipyridamol die Bildung der Gallensteine ausgelöst hat. Möglicherweise kommt als auslösender Mechanismus für das Vorhandensein von Dipyridamol in den Gallensteinen eine bakterielle Deglucuronidierung von konjugiertem Dipyridamol in der Galle in Frage.

Aufgrund des Anteils an Acetylsalicylsäure sollte ASS + Dipyridamol AL nur mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis, Nasenpolypen, bei chronischen und wiederkehrenden Magen- oder Zwölffingerdarmbeschwerden und bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen (bei schweren Störungen kontraindiziert, siehe Abschnitt 4.3).

Außerdem sollten Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere nichtsteroidale Antiphlogistika vorsichtig behandelt werden.

ASS + Dipyridamol AL ist nicht angezeigt zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen. Bei Kindern besteht ein möglicher Zusammenhang zwischen der Gabe von Acetylsalicylsäure und der Entwicklung des sehr seltenen Reye-Syndroms. Das Reye-Syndrom betrifft das Gehirn und die Leber und kann lebensbedrohlich sein. Daher darf Acetylsalicylsäure Kindern unter 16 Jahren nur bei spezifischer Indikation (z. B. Kawasaki-Syndrom) gegeben werden.

Die in ASS + Dipyridamol AL enthaltene ASS-Dosis wurde bisher nicht in klinischen Studien zur Sekundärprävention des Myokardinfarkts untersucht.

Vor operativen Eingriffen wie z.B. Zahnextraktionen, bei denen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, sollte die Behandlung mit ASS + Dipyridamol AL - in der Regel 7 Tage vor dem Eingriff - abgesetzt werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten ASS + Dipyridamol AL nicht einnehmen.

ASS+Dipyridamol AL enthält die Farbstoffe Ponceau 4R (E 124) und Gelborange S (E 110), die allergische Reaktionen hervorrufen können sowie Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) und Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), die Überempfindlichkeitsreaktionen, möglicherweise auch Spätreaktionen, hervorrufen können.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei kombinierter Anwendung von Dipyridamol mit Acetylsalicylsäure oder Warfarin sind die für diese Arzneimittel geltenden Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise sowie die Hinweise zur Verträglichkeit zu beachten.

Acetylsalicylsäure verstärkt die Wirkung von Antikoagulanzien (z.B. CumarinDerivaten und Heparin), Thrombozytenaggregationshemmern (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin) und selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI) und kann das Blutungsrisiko erhöhen.

Acetylsalicylsäure kann die Wirkung von Valproinsäure und Phenytoin verstärken und so das Nebenwirkungsrisiko erhöhen.

Die gleichzeitige Einnahme von Acetylsalicylsäure und NSAR, Kortikosteroiden oder der gleichzeitige regelmäßige Konsum von Alkohol kann das Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen erhöhen. Die Blutungsinzidenz wird durch die Kombination von Acetylsalicylsäure und Dipyridamol nicht erhöht. Die gemeinsame Anwendung von Dipyridamol und Warfarin verändert, im Vergleich zur Warfarin-Monotherapie, weder den Schweregrad noch die Inzidenz von Blutungen.

Dipyridamol erhöht die Plasmaspiegel und verstärkt die kardiovaskulären Wirkungen von Adenosin. Wenn sich die Anwendung von Dipyridamol nicht vermeiden lässt, muss daher ggf. die Dosis von Adenosin angepasst werden.

Dipyridamol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertonika verstärken und die Anticholinesterase-Wirkung von Cholinesterasehemmern antagonisieren und so zu einer Verschlechterung der Symptome einer Myasthenia gravis führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure kann die Wirkung blutzuckersenkender Arzneimittel steigern und die Toxizität von Methotrexat erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat in einer Dosierung >15 mg/Woche ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei niedrigerer Dosierung sollten in den ersten Behandlungswochen wöchentliche Blutuntersuchungen durchgeführt werden. Eine engmaschige Überwachung wird auch bei vorliegender Einschränkung der Nierenfunktion und bei älteren Patienten empfohlen.

Acetylsalicylsäure kann die natriuretische Wirkung von Spironolacton mindern und die Wirkung von Urikosurika (z. B. Probenecid, Sulfinpyrazon) hemmen.

In Untersuchungen gab es Hinweise darauf, dass Ibuprofen die durch Acetylsalicylsäure induzierte Hemmung der thrombozytären Cyclooxygenase beeinträchtigt. Durch diese Wechselwirkung könnten die erwünschten kardiovaskulären Wirkungen von Acetylsalicylsäure abgeschwächt werden. Diese Wechselwirkung ist jedoch noch nicht abschließend geklärt.

Außerdem sollte vor dem Hintergrund des bekannten erhöhten gastrointestinalen Risikos bei gleichzeitiger Behandlung mit NSAR und Acetylsalicylsäure diese Kombination, wann immer möglich, vermieden werden. Ist die gleichzeitige Anwendung notwendig, sollten die gastrointestinalen und kardiovaskulären Risiken gegeneinander abgewogen werden.

ASS + Dipyridamol AL Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung sollten nicht zusammen mit Alkohol eingenommen werden, da Alkohol die Freisetzung von Dipyridamol aus den Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung beschleunigen kann.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Dipyridamol und Acetylsalicylsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Ab dem 6. Schwangerschaftsmonat können alle

Prostaglandinsynthesehemmer, darunter auch Acetylsalicylsäure, folgende Auswirkungen haben:

• beim Foetus

- kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus botalli und pulmonale Hypertonie)

- renale Dysfunktion, die bis zum Nierenversagen mit Oligohydroamniose fortschreiten kann.

- Hemmung der Thrombozytenfunktion

• bei Mutter und Neugeborenem am Ende der Schwangerschaft

- mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein aggregationshemmender Effekt, der auch schon bei sehr niedriger Dosierung auftreten kann.

- Hemmung der Uteruskontraktionen und dadurch bedingte verzögerte oder verlängerte Wehen.

Diese Wirkungen sind nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Die Einnahme von Acetylsalicylsäure in den 5 Tagen vor dem geschätzten Geburtstermin erhöht die Blutungsneigung bei Mutter und Ungeborenem/Neugeborenem.

Die Anwendung von ASS + Dipyridamol AL während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Dipyridamol und Salicylate gehen in die Muttermilch über. Unerwünschte Wirkungen beim gestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter sollte daher entschieden werden, abzustillen oder die Behandlung mit ASS + Dipyridamol AL abzusetzen oder nicht zu beginnen.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien und keine Studien in der peri-/postnatalen Phase mit dieser Wirkstoffkombination durchgeführt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

Für die Definition des Nebenwirkungsprofils wurden zwei umfangreiche klinische Studien (ESPS-2, PRoFESS) mit insgesamt 26.934 Patienten, wovon 11.831 Patienten der Behandlung mit Dipyridamol/Acetylsalicylsäure zugeteilt wurden, herangezogen. Zusätzlich wurden aus Spontanberichten diejenigen Ereignisse berücksichtigt, bei denen hinreichende Angaben zu einer Qualifikation als Nebenwirkung vorlagen.

Auf Grund der Struktur des Kodierungssystems sind Blutungsereignisse über verschiedene Systemorganklassen verteilt. Deswegen folgt eine zusammenfassende Übersicht über die Blutungen in nachfolgender Tabelle 1.

Tabelle 1: Blutungsereignisse, aufgeschlüsselt als: alle Blutungen, schwere

Blutungen, intrakranielle	Blutungen und gastrointestinale Blutungen
	ESPS-2		PRoFESS
	Dipyridamol/ Acetylsalicylsäure	Placebo	Dipyridamol/ Acetylsalicylsäure
Behandelte Patienten (N (%))	1.650 (100)	1.649 (100)	10.055 (100)
Mittler Behandlungsdauer (Jahre)	1,4		1,9
Alle Blutungen (%)	8,7	4,5	5,3
Schwere Blutungen (%)	1,6	0,4	3,3
Intrakranielle Blutungen (%)	0,6	0,4	1,2*
Gastrointestinale Blutungen (%)	4,3	2,6	1,9
* PRoFEsS: intrakraniel	e Blutungen (1,0%) und intraokulare Blutungen (0,2%)

Nebenwirkungen von Dipyridamol/Acetylsalicylsäure nach Systemorganklassen:

Häufigkeit: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse:

MedDRA-Terminus	Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Anämie	Häufig
Thrombozytopenie (Abnahme der Blutplättchen)	Selten
Eisenmangelanämie infolge okkulter gastrointestinaler
Blutungen	Selten
Erkrankungen des Immunsystems:
Überempfindlichkeitsreaktionen wie	Häufig
Hautausschlag
Urtikaria
schwere Bronchospasmen
Angioödeme
Erkrankungen des Nervensystems:
Intrakranielle Blutungen	Häufig
Kopfschmerzen	Sehr häufig

Migräneartiger Kopfschmerz Schwindel	Häufig Sehr häufig
A ugenerkrankungen: Blutungen im Auge (intraokulare Blutungen)	Gelegentlich
Herzerkrankungen: Tachykardie Verschlechterung der Symptome einer koronaren	Gelegentlich
Herzkrankheit (Erkrankung der Herzkranzgefäße) Synkope	Häufig Häufig
Gefäßerkrankungen: Hypotonie Hitzewallungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:	Gelegentlich Gelegentlich
Epistaxis	Häufig
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Dyspepsie (Oberbauchbeschwerden) Erbrechen Diarrhoe Übelkeit Erosive Gastritis Magen- und Duodenalulcera Schwere Magen-Darmblutungen Bauchschmerzen	Sehr häufig Häufig Sehr häufig Sehr häufig Selten Gelegentlich Häufig Sehr häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Hautblutungen Kontusionen Ekchymosen Hämatome	Nicht bekannt*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie Untersuchungen:	Häufig
Verlängerte Blutungszeit	Nicht bekannt*
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen: Blutungsneigung nach Operationen Blutungsneigung während Operationen	Nicht bekannt* Nicht bekannt*

*Diese Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien dokumentiert. Die Häufigkeit konnte deshalb nicht ermittelt werden.

Zusätzlich zu den vorstehend genannten Nebenwirkungen der Kombination von Dipyridamol/Acetylsalicylsäure sind für die Einzelwirkstoffe die im Folgenden aufgeführten Nebenwirkungen bekannt, die bisher jedoch nicht für die Kombination der beiden Einzelwirkstoffe beobachtet wurden.

Dipyridamol:

Weitere Nebenwirkungen, die unter Monotherapie mit Dipyridamol auftraten, sind:

Einlagerung von Dipyridamol in Gallensteine (siehe Abschnitt 4.4). Acetylsalicylsäure:

Weitere Nebenwirkungen, die unter Monotherapie mit Acetylsalicylsäure auftraten, sind:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Disseminierte intravaskuläre Koagulation, Koagulopathie

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische Reaktionen (insbesondere bei Patienten mit Asthma) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypoglykämie (insbesondere bei Kindern), Hyperglykämie, Durst, Dehydratation, Hyperkaliämie, metabolische Azidose, respiratorische Alkalose

Psychiatrische Erkrankungen Verwirrtheit

Erkrankungen des Nervensystems Agitation, Hirnödeme, Lethargie, Konvulsionen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Tinnitus, Taubheit

Herzerkrankungen

Arrhythmien

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe, Zahnfleischbluten, Kehlkopfödeme, Hyperventilation, Lungenödeme,

Tachypnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Perforationen von Gastro- oder Duodenalulcera, Melaena, Hämatemesis, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen Hepatitis, Reye-Syndrom

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Erythema exsudativum multiforme

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Harn wege

Nierenversagen, interstitielle Nephritis, Papillarnekrosen, Proteinurie

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Verlängerte Schwangerschaft, verlängerte Wehen, für das Gestationsalter zu

kleine Neugeborene, Totgeburten, Blutungen vor und nach der Geburt

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Pyrexie, Hypothermie

Untersuchungen

Störungen von Leberfunktionstests, erhöhte Harnsäurewerte im Blut (kann zu Gichtanfällen führen), verlängerte Prothrombinzeit

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Hinsichtlich des Dosisverhältnisses von Dipyridamol zu Acetylsalicylsäure ist anzunehmen, dass im Falle einer Überdosierung die Symptome einer Dipyridamol-Überdosierung überwiegen.

Die Erfahrungen mit Dipyridamol-Überdosierungen sind - aufgrund ihrer geringen Zahl - begrenzt.

Folgende Symptome sind zu erwarten: Wärmegefühl, Flush, Schweißausbruch, beschleunigter Puls, Unruhe, Schwächegefühl, Schwindel und Herzbeschwerden. Blutdruckabfall und Tachykardie können ebenfalls auftreten.

Eine Salicylat-Intoxikation tritt gewöhnlich bei Plasmaspiegeln >350 mg/l (2,5 mmol/l) auf. Die meisten Todesfälle bei Erwachsenen werden bei Patienten mit Plasmaspiegeln über 700 mg/l (5,1 mmol/l) beobachtet. Einzeldosen unter 100 mg/kg Körpergewicht führen in der Regel nicht zu schwerwiegenden Intoxikationen.

Die üblichen Symptome einer Salicylat-Überdosierung sind Erbrechen, Dehydratation, Tinnitus, Vertigo, Taubheit, Schweißausbrüche, überwärmte Extremitäten mit springendem Puls, erhöhte Atemfrequenz und Hyperventilation. In den meisten Fällen liegt auch eine Störung des Säure-Basen-Haushalts vor.

Bei Erwachsenen und Kindern über 4 Jahren kommt es gleichzeitig zu respiratorischer Alkalose und metabolischer Azidose bei normalem oder hohem arteriellen pH (normale oder verminderte H+-Ionenkonzentration). Bei Kindern unter 4 Jahren dominiert die metabolische Azidose bei niedrigem arteriellem pH (erhöhte H⁺-Ionenkonzentration). Infolge der Azidose können Salicylate verstärkt die Blut-Hirn-Schranke passieren.

Weniger häufige Merkmale einer Salicylat-Intoxikation sind Hämatemesis, Hyperpyrexie, Hypoglykämie, Hypokaliämie, Thrombozytopenie, erhöhte INR-/PTR-Werte, intravasale Gerinnung, Nierenversagen und nicht kardial bedingtes Lungenödem. Zentralnervöse Symptome wie Verwirrtheit, Desorientierung, Koma und Krampfanfälle sind bei Erwachsenen seltener als bei Kindern.

Insbesondere bei älteren Patienten können Schwindel und Tinnitus Symptome einer Überdosierung sein.

Therapie einer Überdosierung

Xanthinderivate (z. B. Aminophyllin) können die hämodynamischen Wirkungen einer Dipyridamol-Überdosierung korrigieren. Aufgrund seiner Gewebeverteilung und der vorwiegend hepatischen Elimination sind Verfahren zur beschleunigten Ausscheidung von Dipyridamol nicht sinnvoll.

Zur Therapie einer Salicylat-Intoxikation erhalten Erwachsene, die sich innerhalb einer Stunde nach Aufnahme von mehr als 250 mg/kg Körpergewicht vorstellen, Aktivkohle. Die Plasmakonzentration des Salicylats sollte - auch wenn sich die Schwere der Intoxikation nicht allein aus diesem Wert ermitteln lässt - unter Berücksichtigung der klinischen und biochemischen Merkmale bestimmt werden. Die Elimination wird durch Alkalisierung des Harns gesteigert, die sich durch die Gabe von 1,26% Natriumhydrogencarbonat erreichen lässt. Der pH-Wert im Urin sollte überwacht und eine metabolische Azidose mit der intravenösen Gabe von 8,4% Natriumhydrogencarbonat korrigiert werden (zuvor Kaliumwerte im Blut kontrollieren). Eine forcierte Diurese sollte nicht angewendet werden, da sie die Ausscheidung von Salicylat nicht beschleunigt und Lungenödeme verursachen kann.

Eine Hämodialyse ist die Therapie der Wahl bei schweren Intoxikationen und ist bei Salicylat-Plasmakonzentrationen von >700 mg/l (5,1 mmol/L) oder bei niedrigeren Konzentrationen in Verbindung mit schweren klinischen oder metabolischen Symptomen in Erwägung zu ziehen. Bei Patienten unter 10 und über 70 Jahren ist das Intoxikationsrisiko erhöht und eine Dialyse unter Umständen bei niedrigeren Plasmakonzentrationen angezeigt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel; Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin, Kombinationen ATC-Code: B01AC30

Die antithrombotische Wirkung der Dipyridamol-Acetylsalicylsäure-Kombination basiert auf unterschiedlichen biochemischen Mechanismen. Acetylsalicylsäure inaktiviert irreversibel das in Thrombozyten enthaltene Enzym Cyclooxygenase. Dadurch wird die Produktion von Thromboxan A2, einem hochwirksamen Auslöser der Blutplättchenaggregation und Vasokonstriktion, gehemmt.

Dipyridamol hemmt in vitro und in vivo die Aufnahme von Adenosin in Erythrozyten, Thrombozyten und Endothelzellen. Die maximale Hemmung beträgt ungefähr 80% und erfolgt im therapeutischen Konzentrationsbereich (0,5-2 pg/ml) dosisabhängig. Aufgrund der Hemmung kommt es lokal zu einem Anstieg der Adenosinkonzentration mit Auswirkungen auf den Thrombozyten-A₂-Rezeptor: die Thrombozyten-Adenylatcyclase wird stimuliert und die cAMPSpiegel in den Thrombozyten steigen an.

Auf diese Weise wird die durch unterschiedliche Stimuli - wie plättchenaktivierender Faktor (PAF), Kollagen und Adenosindiphosphat (ADP) -ausgelöste Thrombozytenaggregation gehemmt. Durch die verminderte Thrombozytenaggregation wird der Thrombozytenverbrauch auf ein normales Niveau gesenkt. Darüber hinaus besitzt Adenosin eine gefäßerweiternde Wirkung. Dies ist einer der Mechanismen, durch den Dipyridamol zu einer Gefäßerweiterung führt.

Bei Schlaganfallpatienten senkt Dipyridamol erwiesenermaßen sowohl die Dichte des prothrombotischen Oberflächenproteins (PAR-1: Thrombinrezeptor) auf Thrombozyten als auch die Spiegel des c-reaktiven Proteins (CRP) und des von-Willebrand-Faktors (vWF). /n-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Dipyridamol selektiv die Freisetzung entzündlicher Zytokine (MCP-1 und MCP-9) bei der Thrombozyten-Monozyten-Interaktion hemmt. Dipyridamol führt in verschiedenen Geweben zu einer Hemmung der Phosphodiesterase (PDE).

Während die cAMP-PDE nur schwach gehemmt wird, ist bei therapeutischen Konzentrationen von Dipyridamol eine deutliche Wirkung auf die cGMP-PDE zu beobachten, die eine verstärkte cGMP-Bildung durch EDRF („Endothelium Derived Relaxing Factor", identifiziert als Stickoxid [NO]) zur Folge hat.

Dipyridamol steigert die Freisetzung von t-PA aus mikrovaskulären Endothelzellen. Es konnte gezeigt werden, dass Dipyridamol dosisabhängig die antithrombotische Wirkung von Endothelzellen auf die Thrombusbildung an einer angrenzenden subendothelialen Matrix verstärkt. Dipyridamol ist ein potenter Radikalfänger für Oxy- und Peroxyradikale.

Dipyridamol stimuliert zudem Biosynthese und Freisetzung von Prostacyclin durch das Endothel und reduziert die Thrombogenität subendothelialer Strukturen durch Erhöhung der Konzentration des protektiven Mediators 13-HODE (13-Hydroxyoctandecadiensäure).

Während Acetylsalicylsäure nur die Plättchenaggregation hemmt, wirkt Dipyridamol zusätzlich hemmend auf die Aktivierung und Adhäsion der Thrombozyten. Durch Kombination beider Wirkstoffe ist daher eine additive Wirkung zu erwarten.

Klinische Studien:

Die Kombination aus Acetylsalicylsäure und Dipyridamol wurde in der 24 Monate dauernden doppelblinden, placebokontrollierten Studie (European Stroke Prevention Study 2, ESPS-2) untersucht, an der 6.602 Patienten mit ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn teilnahmen. Die Patienten wurden in vier Behandlungsarme randomisiert: Acetylsalicylsäure + Dipyridamol (25 mg Acetylsalicylsäure + 200 mg verzögert freisetzendes Dipyridamol), 200 mg verzögert freisetzendes Dipyridamol allein, 25 mg Acetylsalicylsäure allein oder Placebo. Die Patienten erhielten 2 x täglich (morgens und abends) je 1 Kapsel. Die Wirksamkeitsbeurteilung umfasste die Analyse von Schlaganfällen (fatal und nichtfatal) und Todesfällen (aller Ursachen), die zuvor in einer verblindeten Morbiditäts- und Mortalitätsbewertung bestätigt worden waren. Im Rahmen der ESPS-2 verringerte die Kombination aus Acetylsalicylsäure und Dipyridamol das Schlaganfallrisiko um 22,1% gegenüber täglich 50 mg Acetylsalicylsäure allein (p=0,008) und um 24,4% gegenüber täglich 400 mg verzögert freisetzendem Dipyridamol allein (p = 0,002) sowie um 36,8% gegenüber Placebo (p<0,001).

Die Ergebnisse der ESPS-2 werden gestützt von der ESPRIT-Studie (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial), in der eine Kombination von täglich 400 mg Dipyridamol (83% der damit behandelten Patienten erhielten die verzögert freisetzende Formulierung) und täglich 30325 mg Acetylsalicylsäure untersucht wurde. Insgesamt 2.739 Patienten, die einen ischämischen Schlaganfall arterieller Genese erlitten hatten, wurden entweder in den Behandlungsarm mit Acetylsalicylsäure allein (n = 1.376) oder in den Behandlungsarm mit der Kombination Acetylsalicylsäure + Dipyridamol (n = 1.363) aufgenommen. Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus

Todesfällen aller Ursachen, nichtfatalen Schlaganfällen, nichtfatalen Myokardinfarkten und schweren Blutungskomplikationen. Patienten im Kombinationsarm zeigten hinsichtlich des zusammengesetzten Endpunktes ein um 20% niedrigeres Risiko (p<0,05) als diejenigen aus dem AcetylsalicylsäureArm (12,7% gegenüber 15,7%, Hazard Ratio [HR] = 0,80, 95%-Konfidenzintervall 0,66-0,98).

Bei der PRoFESS-Studie (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) handelte es sich um eine internationale, randomisierte, doppelblinde Double-Dummy-Parallelgruppenstudie mit Vergleichs- und Placebokontrolle in 2x2-faktoriellem Design. Verglichen wurden die Kombination aus Acetylsalicylsäure und Dipyridamol mit Clopidogrel sowie Telmisartan mit Placebo in der Verhütung von Schlaganfällen bei Patienten, die zuvor einen ischämischen Schlaganfall nicht kardioembolischen Ursprungs erlitten hatten. Insgesamt wurden 20.332 Patienten in den Arm der Kombination aus Acetylsalicylsäure und Dipyridamol (n = 10.181) oder den Clopidogrel-Arm (n = 10.151) randomisiert, jeweils mit begleitender Standardtherapie. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten eines Schlaganfalles jeglicher Genese.

Die Inzidenz des primären Endpunktes war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (9,0% für die Kombination aus Acetylsalicylsäure und Dipyridamol vs. 8,8% für Clopidogrel; HR: 1,01,95%-Konfidenzintervall 0,92-1,11).

Zwischen den beiden Behandlungsgruppen wurden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich weiterer wichtiger vordefinierter Endpunkte gefunden; darunter der zusammengesetzte Endpunkt aus wiederauftretendem Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Tod mit vaskulärer Ursache (13,1% in beiden Behandlungsgruppen; HR: 0,99, 95%-Konfidenzintervall 0,92-1,07) und der zusammengesetzte Endpunkt aus wiederauftretendem Schlaganfall oder schwerwiegender Blutung (11,7% für die Kombination aus Acetylsalicylsäure und Dipyridamol vs. 11,4% für Clopidogrel; HR: 1,03, 95%-Konfidenzintervall 0,95-1,11). Der funktionelle neurologische Status 3 Monate nach wiederauftretendem Schlaganfall wurde mit der „Modified Rankin Scale" (MRS) bestimmt; für die Verteilung der MRS-Werte wurden für die Kombination aus Acetylsalicylsäure und Dipyridamol und Clopidogrel keine signifikanten Unterschiede festgestellt (p = 0,3073 im Cochran-Armitage-Test für lineare Trends).

In der Behandlungsgruppe Acetylsalicylsäure + Dipyridamol kam es bei mehr Patienten (4,1%) als unter Clopidogrel (3,6%) zu einem schweren Blutungsereignis (HR = 1,15; 95% KI 1,00, 1,32; p = 0,0571). Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war hauptsächlich auf die höhere Rate nicht lebensbedrohlicher schwerer Blutungsereignisse in der Acetylsalicylsäure + Dipyridamol-Gruppe (2,9%) als in der Clopidogrel-Gruppe (2,5%) zurückzuführen. Die Häufigkeit lebensbedrohlicher Blutungsereignisse war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (128 vs. 116 Patienten). Die Gesamtinzidenz intrakranieller Blutungen war in der Acetylsalicylsäure +

Dipyridamol-Gruppe höher (1,4%) als in der Clopidogrel-Gruppe (1,0%) mit einer HR von 1,42 (95% KI 1,11, 1,83) und einem p-Wert von 0,0062. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen beruhte vor allem auf der höheren Inzidenz hämorrhagischer Schlaganfälle in der Acetylsalicylsäure + Dipyridamol-Gruppe (0,9% vs. Clopidogrel 0,5%).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Es gibt keine nennenswerte pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen den verzögert freisetzenden Dipyridamol-Pellets und Acetylsalicylsäure. Daher wird die Pharmakokinetik von Acetylsalicylsäure + Dipyridamol AL durch die Pharmakokinetik der individuellen Komponenten bestimmt.

Dipyridamol

(Die meisten pharmakokinetischen Daten beziehen sich auf gesunde Probanden.)

Dipyridamol zeigt für alle therapeutischen Dosierungen Dosislinearität.

Zur Langzeitbehandlung wurden Kapseln entwickelt, die Dipyridamol in verzögert freisetzenden Pellets enthalten. Die pH-abhängige Lösungseigenschaft von Dipyridamol würde eine Auflösung in den unteren Teilen des Gastrointestinaltrakts verhindern. Um die Freisetzung in diesem Bereich, wie sie von retardierten Formulierungen erwartet wird, zu ermöglichen, wurde der Wirkstoff mit Weinsäure kombiniert. Die Retardierung erfolgt mittels einer auf die Pellets aufgesprühten Diffusionsmembran.

Verschiedene kinetische Studien im Steady State zeigten, dass bei 2 x täglicher Gabe einer Dipyridamol-Retardkapsel alle für eine retardierte Formulierung charakteristischen pharmakokinetischen Parameter im Vergleich zur 3 x oder 4 x täglichen Gabe von Dipyridamol-Tabletten entweder gleich oder etwas besser ausfielen. Die Bioverfügbarkeit ist leicht verbessert, die Maximalkonzentrationen zeigen ähnliche Werte, die Minimalkonzentrationen sind erheblich höher und die Fluktuation zwischen Maximal- und Minimalwerten ist vermindert.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 70%. Da etwa ein Drittel der gegebenen Dosis einem First-Pass-Effekt unterliegt, kann eine nahezu vollständige Resorption von Dipyridamol nach Verabreichung von Retardkapseln angenommen werden.

Bei Gabe einer täglichen Dosis von 400 mg Dipyridamol (verteilt auf 2 x 200 mg) erreichen die Plasmakonzentrationen von Dipyridamol etwa 2-3 Stunden nach Einnahme ihr Maximum. Die Pharmakokinetik von Dipyridamol in den Retardkapseln wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.

Verteilung

Auf Grund seiner ausgeprägten Lipophilie, log P 3,92 (n-Octanol/0,1 n, NaOH) gelangt Dipyridamol in zahlreiche Organe.

Bei Tieren erfolgt die Verteilung von Dipyridamol vorwiegend in die Leber, dann in die Lungen, die Nieren, die Milz und das Herz. Obwohl die primäre Verteilung von Dipyridamol beim Menschen nicht geklärt ist, wurde nach oraler Gabe umfassend über das Vorliegen des Wirkstoffs in Leber, Nieren und Herz berichtet.

Das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (Vc) beträgt ca. 5 l (ähnlich dem Plasmavolumen). Im Steady State beträgt das Verteilungsvolumen ca.

100 l, was die Verteilung in verschiedene andere Kompartimente widerspiegelt.

Es kommt zu keiner nennenswerten Passage des Arzneimittels durch die BlutHirn-Schranke.

Die Proteinbindung von Dipyridamol beträgt 97-99%; es wird vorwiegend an saures Alpha-1-Glycoprotein und Albumin gebunden.

Aufgrund des Vorliegens von BCRP, einem Wirkstofftransportprotein in der Placenta, könnte Dipyridamol zum Foetus gelangen.

Metabolismus

Die Metabolisierung von Dipyridamol erfolgt in der Leber. Dipyridamol wird durch Konjugation mit Glucuronsäure vorwiegend zu Monoglucuronid und nur zu einem geringen Teil zu Diglucuronid verstoffwechselt. Im Plasma sind 80% der Gesamtmenge als Muttersubstanz vorhanden und 20% als Monoglucuronid. Die pharmakodynamische Wirkung der Dipyridamolglucuronide ist erheblich schwächer als die von Dipyridamol.

Elimination

Die dominierende Halbwertzeit nach oraler Anwendung beträgt ebenso wie nach intravenöser Applikation ungefähr 40 Minuten.

Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz ist vernachlässigbar (<0,5%). Die renale Ausscheidung des Glucuronidmetaboliten ist gering (5%), die Metaboliten werden vorwiegend (ungefähr 95%) über die Galle in die Fäzes ausgeschieden, wobei es Hinweise auf einen enterohepatischen Kreislauf gibt.

Die totale Clearance beträgt ungefähr 250 ml/min und die mittlere Körperverweildauer ca. 11 Stunden (sie resultiert aus einer intrinsischen Körperverweildauer von 6,4 Stunden und einer durchschnittlichen Resorptionsdauer von 4,6 Stunden).

Wie nach intravenöser Gabe wird eine verlängerte terminale Halbwertzeit von ca. 13 Stunden beobachtet.

Diese terminale Halbwertzeit entspricht nur einem kleinen Anteil der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und ist somit von verhältnismäßig geringer Bedeutung, was auch durch die Tatsache belegt wird, dass bei einer Dosierung von täglich zwei Retardkapseln die Steady-State-Konzentrationen in zwei Tagen erreicht werden. Die Mehrfachgabe führt zu keiner nennenswerten Akkumulation.

Kinetik bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten (>65 Jahre) lagen die Dipyridamol-Plasmakonzentrationen (ermittelt als AUC) nach Gabe von Tabletten um ungefähr 50% und nach Gabe von ASS + Dipyridamol-Retardkapseln um ungefähr 30% höher als bei jungen Patienten (<55 Jahre). Der Unterschied ist hauptsächlich auf eine geringere Clearance zurückzuführen; die Resorption scheint vergleichbar zu sein.

In der ESPS-2-Studie wurde bei älteren Patienten ein vergleichbarer Anstieg der Plasmakonzentrationen bei ASS + Dipyridamol- und Dipyridamol-Retardkapseln beobachtet.

Kinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Da nur ein sehr geringer Anteil renal ausgeschieden wird (5%), ist im Falle einer Niereninsuffizienz keine Änderung der Pharmakokinetik zu erwarten. Bei den Patienten der ESPS-2-Studie, die eine Kreatinin-Clearance im Bereich von 15ml/min bis mehr als 100ml/min aufwiesen, wurde für Dipyridamol und seine Glucuronidmetaboliten eine einheitliche unveränderte Pharmakokinetik beobachtet, wenn die Daten um die Altersunterschiede bereinigt wurden.

Kinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Veränderung der Dipyridamol-Plasmakonzentrationen, jedoch ein Anstieg der (pharmakodynamisch schwach aktiven) Glucuronide zu beobachten. Es wird daher empfohlen, Dipyridamol in normaler Dosierung anzuwenden, solange es keine klinischen Anzeichen eines Leberversagens gibt.

Acetylsalicylsäure

Resorption

Nach oraler Gabe wird Acetylsalicylsäure schnell und vollständig im Magen und Darm resorbiert. Ungefähr 30% der Acetylsalicylsäure-Dosis werden präsystemisch zu Salicylsäure hydrolysiert. Nach einer Tagesdosis von 50 mg Acetylsalicylsäure (2 x täglich 25 mg als Bestandteil von ASS + Dipyridamol) werden bei jeder Einnahme maximale Plasmakonzentrationen nach 30 Minuten erreicht. Bei der gleichen Dosierung betrug die Spitzenplasmakonzentration im Steady State etwa 360 ng/ml für Acetylsalicylsäure. Maximale Plasmakonzentrationen von Salicylsäure entstehen innerhalb von 60-90 Minuten und erreichen ca. 1.100 ng/ml. Nahrung hat keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des Acetylsalicylsäure-Anteils von ASS + Dipyridamol AL.

Verteilung

Acetylsalicylsäure wird zwar schnell in Salicylat umgewandelt, bleibt jedoch in den ersten 20 Minuten nach der oralen Gabe der dominante Wirkstoff im Plasma.

Die Konzentrationen von Acetylsalicylsäure im Plasma fallen schnell mit einer Halbwertszeit von ca. 15 Minuten ab. Sein Hauptmetabolit, die Salicylsäure, wird stark an Plasmaeiweiße gebunden. Die Bindung ist konzentrationsabhängig (nicht linear). Bei niedrigen Konzentrationen (<100 Mg/ml), werden ungefähr 90% der Salicylsäure an Albumin gebunden.

Die Salicylate gelangen in alle Gewebe und Flüssigkeiten des Körpers, einschließlich des zentralen Nervensystems, der Muttermilch und fötaler Gewebe.

Metabolismus

Acetylsalicylsäure wird schnell durch unspezifische Esterasen zu Salicylsäure metabolisiert. Die Salicylsäure wird zu Salicylursäure, Salicylphenolglucuronid, Salicylacylglucuronid und in geringem Maße zu Gentisinsäure und Gentisursäure metabolisiert. Die Bildung der Hauptmetaboliten Salicylursäure und Salicylphenolglucuronid ist leicht sättigbar und folgt einer Michaelis-Menten-Kinetik. Die restlichen metabolischen Prozesse folgen einer Reaktionskinetik 1.Ordnung.

Elimination

Acetylsalicylsäure hat eine Plasma-Eliminationshalbwertszeit von 15-20 Minuten; die ihres Hauptmetaboliten Salicylsäure beträgt bei niedrigen Dosierungen (z.B. 325 mg) 2-3 Stunden, kann jedoch in höherer Dosierung infolge des nichtlinearen Metabolismus und der Plasmaproteinbindung auf bis zu 30 Stunden ansteigen.

Über 90% der Acetylsalicylsäure werden metabolisiert über die Nieren ausgeschieden. Ein Teil der Salicylate wird unverändert mit dem Harn ausgeschieden, der auf diesem Weg eliminierte Anteil nimmt mit steigender Dosis und mit steigendem pH-Wert des Urins zu.

Kinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Acetylsalicylsäure darf bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <10 ml/min) nicht angewendet werden. Ein Ansteigen der Plasmakonzentrationen und des Anteils freier Salicylsäure wurde berichtet.

Kinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Acetylsalicylsäure darf bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden. Ein Ansteigen des Anteils freier Salicylsäure wurde berichtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Zu Dipyridamol und Acetylsalicylsäure liegen umfangreiche Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen vor. In humantherapeutisch relevanten Dosierungen wurden keine klinisch signifikanten Ergebnisse berichtet. In Studien an Ratten wurden unter hoher maternal toxischer Dosierung von Acetylsalicylsäure fetotoxische und teratogene Wirkungen beobachtet. Toxikokinetische Untersuchungen wurden in diesen Studien nicht durchgeführt.

In Studien zur Kombination von Dipyridamol/Acetylsalicylsäure in einem Verhältnis von 1:4 zeigten sich additive, aber keine verstärkenden toxischen Effekte. In einer Einzeldosisstudie an Ratten mit Dipyridamol/Acetylsalicylsäure in einem Mischungsverhältnis von 1:0,125 wurden vergleichbare Ergebnisse zu denen mit einem Verhältnis von 1:4 beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Dipyridamol-Retardpellets:

Sprühgetrocknetes Arabisches Gummi Dimeticon 350 Hypromellose Hypromellosephthalat

Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2) (Ph. Eur.) Povidon (K-30)

Stearinsäure

Talkum

Triacetin

Weinsäure (Ph.Eur)

Acetylsalicylsäure-Filmtablette:

Mikrokristalline Cellulose Lactose

Hochdisperses Siliciumdioxid Vorverkleisterte Maisstärke Stearinsäure

Opadry AMB Yellow 80W22416:

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen (E322) Poly(vinylalkohol)

Talkum

Xanthangummi (E415)

Chinolingelb, Aluminiumsalz (E 104)

Titandioxid (E 171)

Kapselhülle:

Gelatine

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) Chinolingelb, Aluminiumsalz (E 104) Gelborange S (E 110)

Patentblau V (E 131)

Ponceau 4R (E 124)

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

30 Tage nach Anbruch der Flasche alle verbleibenden Kapseln verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Flasche fest verschlossen halten.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Schraubverschluss mit Trockenmittel (aus Molekularsieb).

Originalpackungen mit 50 Hartkapseln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA® GmbH Gottlieb-Daimler-Straße 19 D-89150 Laichingen Telefon: 07333 9651-0 Telefax: 07333 9651-6004 E-Mail: info@aliud.de

8. Zulassungsnummer(n)

85323.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

16.01.2013

10. Stand der Information

Juni 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig