Atacand Plus 16/12,5 Mg

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Fachinformation

(Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Atacand^®PLUS 16/12,5 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Tablette Atacand PLUS 16/12,5 mg enthält 16 mg Candesartancilexetil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

1 Tablette enthält 68 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Atacand PLUS 16/12,5 mg sind pfirsichfarbene, ovale, bikonvexe Tabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten und einer Gravur

auf einer Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Essenzielle Hypertonie, wenn diese durch eine Monotherapie mit Candesartancilexetil oder Hydrochlorothiazid nicht ausreichend kontrolliert wird.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Atacand PLUS 16/12,5 mg ist eine Tablette einmal täglich.

Vor der Umstellung auf Atacand PLUS 16/12,5 mg sollte die Dosis von Candesartancilexetil titriert werden. Wenn klinisch angezeigt, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie auf Atacand PLUS 16/12,5 mg erwogen werden.

Innerhalb von vier Wochen nach Beginn der Behandlung ist die blutdrucksenkende Wirkung im Wesentlichen erreicht.

Anwendung

Atacand PLUS 16/12,5 mg wird einmal täglich mit oder ohne Mahlzeit eingenommen.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel

Für Patienten, bei denen die Gefahr einer Hypotonie besteht, wie z. B. Patienten mit Verdacht auf Volumenmangel, wird eine Dosistitration von Candesartancilexetil empfohlen (für diese Patienten kann eine Anfangsdosis von 4 mg in Betracht gezogen werden).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Für diese Patientengruppe werden Schleifendiuretika gegenüber Thiaziden bevorzugt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird bei einer renalen Clearance von 30 ml/min/1,73 m²Körperoberfläche empfohlen, die Dosis von Candesartancilexetil schrittweise zu erhöhen, bevor auf Atacand PLUS 16/12,5 mg umgestellt wird (bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Anfangsdosis von 4 mg Candesartancilexetil empfohlen).

Atacand PLUS 16/12,5 mg darf bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m²Körperoberfläche) nicht angewendet werden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird empfohlen, die Dosis von Candesartancilexetil schrittweise zu erhöhen, bevor auf Atacand PLUS 16/12,5 mg umgestellt wird (die empfohlene Anfangsdosierung bei diesen Patienten beträgt 2 mg Candesartancilexetil).

Atacand PLUS 16/12,5 mg darf bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase nicht angewendet werden.

Anwendung bei Kindern

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Atacand PLUS 16/12,5 mg wurde bei Kindern nicht untersucht.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile oder gegen Sulfonamidderivate (Hydrochlorothiazid ist ein Sulfonamidderivat),
Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6),
schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche),
schwere Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase,
therapieresistente Hypokaliämie und Hyperkalzämie,
Gicht.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eingeschränkte Nierenfunktion/Nierentransplantation

Für diese Patientengruppe werden Schleifendiuretika gegenüber Thiaziden bevorzugt. Wenn Atacand PLUS 16/12,5 mg bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Kalium-, Kreatinin- und Harnsäurespiegel zu empfehlen.

Für die Anwendung von Atacand PLUS 16/12,5 mg bei Patienten, bei denen vor kurzem eine Nierentransplantation vorgenommen wurde, liegen keine Erfahrungen vor.

Nierenarterienstenose

Andere das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussende Substanzen, wie z. B. Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmer, können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose bzw. Arterienstenose einer Einzelniere zu einem Anstieg der Serumharnstoff- und der Serumkreatininkonzentration führen. Ein ähnlicher Effekt kann unter Angiotensin-II-Antagonisten nicht ausgeschlossen werden.

Intravaskulärer Volumenmangel

Bei Patienten mit intravaskulärem Volumen-und/oder Natriummangel kann eine symptomatische Hypotonie auftreten, wie dies auch für andere das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussende Substanzen beschrieben wird. Daher wird die Anwendung von Atacand PLUS 16/12,5 mg nicht empfohlen, bevor ein Volumen- und/oder Natriummangel ausgeglichen worden ist.

Anästhesie und Chirurgie

Aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems kann bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Antagonisten behandelt werden, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten ist die Hypotonie so stark ausgeprägt, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren erforderlich wird.

Eingeschränkte Leberfunktion

Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden, da in diesen Fällen schon geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes ein hepatisches Koma auslösen können. Klinische Erfahrungen mit Atacand PLUS 16/12,5 mg bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor.

Aorten- und Mitralklappenstenose (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die unter hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf eine Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Bei diesen Patienten wird daher die Verwendung von Atacand PLUS 16/12,5 mg nicht empfohlen.

Störung des Elektrolythaushaltes

Wie bei jedem Patienten unter Diuretikatherapie sollten regelmäßig und in geeigneten Abständen die Serumelektrolyte bestimmt werden.

Thiazide, Hydrochlorothiazid eingeschlossen, können eine Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushaltes verursachen (Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose).

Thiaziddiuretika können die renale Kalziumausscheidung vermindern und zeitweilig zu leicht erhöhten Serumkalziumspiegeln führen.

Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Anzeichen einer latenten Überfunktion der Nebenschilddrüse sein. Thiazide sollten vor einer Funktionskontrolle der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

Hydrochlorothiazid erhöht dosisabhängig die renale Kaliumausscheidung, was zu einer Hypokaliämie führen kann. Diese Wirkung von Hydrochlorothiazid scheint in Kombination mit Candesartancilexetil weniger ausgeprägt zu sein. Das Risiko einer Hypokaliämie kann bei Leberzirrhose, bei Patienten mit forcierter Diurese, bei unzureichender oraler Elektrolytaufnahmeund bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) erhöht sein.

Aufgrund der Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann es zu einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels kommen, wenn gleichzeitigmit Atacand PLUS 16/12,5 mg kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, Elektrolytpräparate oder andere Arzneimittel verwendet werden, die den Serumkaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin-Natrium).

Eine Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten kann, insbesondere bei gleichzeitig bestehender Herzinsuffizienz und/oder eingeschränkter Nierenfunktion, zu einer Hyperkaliämie führen. Bei Atacand PLUS 16/12,5 mg wurde dies bisher nicht beobachtet.

Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die renale Ausscheidung von Magnesium steigern, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazidtherapie manifest werden. Erhöhungen der Cholesterin- und der Triglyzeridspiegel sind mit Thiaziddiuretika in Verbindung gebracht worden; bei einer Dosis von 12,5 mg, wie sie in Atacand PLUS 16/12,5 mg enthalten ist, wurde diesbezüglich jedoch nur über minimale oder keine Wirkungen berichtet. Thiaziddiuretika erhöhen die Serumharnsäurekonzentration und können bei prädisponierten Patienten Gicht auslösen.

Schwangerschaft:

Eine Behandlung mit AIIRAs (=Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).“

Allgemeines

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder renaler Grunderkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurden unter der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutes Nierenversagen beobachtet. Die Möglichkeit ähnlicher Wirkungen kann für Angiotensin-II-Antagonisten nicht ausgeschlossen werden. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder arteriosklerotischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte.

Unter der Therapie mit Thiaziddiuretika wurde über eine Verschlimmerung oder ein Wiederauftreten eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Dieses Arzneimittel enthält Laktose als sonstigen Bestandteil. Patienten mit der seltenen angeborenen Galaktoseintoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eswurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen von Candesartancilexetilmit anderen Arzneimitteln festgestellt. In klinischen Pharmakokinetikstudien wurden folgende Substanzen auf Wechselwirkungen geprüft: Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (z. B. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid und Nifedipin.

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Mahlzeiten nicht beeinflusst.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Atacand PLUS 16/12,5 mg kann durch andere Antihypertensiva verstärkt werden.

Der senkende Effekt von Hydrochlorothiazid auf den Kaliumspiegel wird wahrscheinlich durch andere Arzneimittel verstärkt, die ihrerseits einen Kaliumverlust und eine Hypokaliämie verursachen können (z. B. andere Diuretika, die zu einer verstärkten Kaliumausscheidung führen, Laxanzien, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin-G-Natrium, Salicylsäurederivate).

Aufgrund der Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann es zu einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels kommen, wenn gleichzeitig mit Atacand PLUS 16/12,5 mg kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, Elektrolytpräparate oder andere Arzneimittel angewendet werden, die den Serumkaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin-Natrium).

Diuretikainduzierte Hypokaliämie und Hypomagnesiämie prädisponieren für die potenziell kardiotoxischen Wirkungen von Digitalisglykosiden und Antiarrhythmika. Wird Atacand PLUS 16/12,5 mg zusammen mit derartigen Arzneimitteln angewendet, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle der Serumkaliumspiegel.

Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid ist über einen reversiblen Anstieg der Serumlithiumkonzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung kann unter Angiotensin-II-Antagonisten auftreten. Bei gleichzeitiger Anwendung wird daher eine sorgfältige Kontrolle der Serumlithiumspiegel empfohlen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (d. h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure [> 3 g/Tag] und nichtselektiven NSAIDs), kann eine Minderung der antihypertensiven Wirkung auftreten.

Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechternden Nierenfunktion, einschließlich akuten Nierenversagens und zu einem Anstieg des Serumkaliums, besonders bei Patienten mit bereits bestehender stark eingeschränkter Nierenfunktion, führen. Die gleichzeitige Gabe sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Begleittherapie in Betracht gezogen werden.

Die diuretische, natriuretische und antihypertensive Wirkung von Hydrochlorothiazid wird durch nichtsteroidale Antiphlogistika abgeschwächt.

Die Resorption von Hydrochlorothiazid wird durch Colestipol und Cholestyramin vermindert.

Die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin) kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Thiaziddiuretika können die Serumkalziumspiegel aufgrund einer verminderten Ausscheidung erhöhen. Wenn Kalziumpräparate oder Vitamin D verschrieben werden müssen, sollten die Kalziumspiegel kontrolliert und die Dosierung entsprechend angepasst werden.

Der hyperglykämische Effekt von Betablockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazidtyp erhöhen, indem sie die gastrointestinale Motilität und die Magenentleerungsgeschwindigkeit herabsetzen.

Das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen von Amantadin kann durch Thiazide erhöht werden.

Thiazide können die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneistoffen (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat) herabsetzen und dadurch deren myelosuppressive Wirkung verstärken.

Das Risiko einer Hypokaliämie kann bei gleichzeitiger Anwendung von Steroiden oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) erhöht sein.

Eine orthostatische Hypotonie kann bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol, Barbituraten oder Anästhetika verstärkt werden.

Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein.

Hydrochlorothiazid kann zu einer verminderten arteriellen Reaktion auf blutdrucksteigernde Amine (z. B. Adrenalin) führen, jedoch nicht in dem Maße, dass eine blutdruckerhöhende Wirkung ausgeschlossen wird.

Hydrochlorothiazid kann das Risiko einer akuten Niereninsuffizienz erhöhen, besonders bei gleichzeitiger Anwendung von hohen Dosen jodierter Röntgenkontrastmittel.

Es besteht keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Hydrochlorothiazid und Mahlzeiten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung in der Schwangerschaft

Es gibt nur wenige Daten über die Anwendung von Atacand PLUS 16/12,5 mg bei Schwangeren. Diese Daten sind nicht ausreichend, um Schlussfolgerungen über die möglichen Risiken für den Fetus bei Anwendung während des ersten Schwangerschaftstrimenons zu erlauben. Beim Menschen beginnt die fetale Nierendurchblutung, die von der Entwicklung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt, im zweiten Trimenon. Das Risiko für den Fetus steigt daher, wenn Atacand PLUS 16/12,5 mg im zweiten oder dritten Schwangerschaftstrimenon angewendet wird.

Bei Anwendung im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel können Arzneimittel, die direkten Einfluss auf das Renin-Angiotensin-System haben, Schädigungen (Hypotonie, Nierenfunktionsstörungen, Oligurie und/oder Anurie, Oligohydramnie, Schädelhypoplasie, intrauterine Wachstumshemmung) und Todesfälle bei Feten und Neugeborenen verursachen. Es wurde auch über Fälle von Lungenhypoplasie, Gesichtsanomalien und Gliedmaßenkontrakturen berichtet.

Tierexperimentelle Studien mit Candesartancilexetil haben ferner gezeigt, dass in der späten Fetal- und in der Neonatalzeit Nierenschädigungen auftreten. Der Mechanismus beruht vermutlich auf den pharmakologischen Wirkungen am Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.“

Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Aufgrund der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe dieses Kombinationsarzneimittels in der Schwangerschaft wird die Anwendung von Atacand PLUS 16/12,5 mg während des ersten Trimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Atacand PLUS 16/12,5 mg ist kontraindiziert während des zweiten und dritten Trimesters einer Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).“

Anwendung in der Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Candesartan beim Menschen in die Muttermilch sezerniert wird. Es wird jedoch in die Milch laktierender Ratten abgegeben. Hydrochlorothiazid geht in die Muttermilch über. Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Atacand PLUS 16/12,5 mg in der Stillzeit vorliegen, wird Atacand PLUS 16/12,5 mg nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung von Atacand PLUS 16/12,5 mg auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, ist nicht untersucht worden. Aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften ist es aber unwahrscheinlich, dass Atacand PLUS 16/12,5 mg diese Fähigkeiten beeinflusst. Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit während einer Behandlung der Hypertonie auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Die in kontrollierten klinischen Studien mit Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid beobachteten unerwünschten Ereignisse waren leicht und vorübergehend. Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse kamen unter Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid (3,3 %) ungefähr gleich häufig vor wie unter der Behandlung mit Placebo (2,7 %).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Bei einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien wurden unter Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid folgende unerwünschte Ereignisse mit einer um mindestens 1 % höheren Inzidenz als unter Placebo gefunden:

Organsystemklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Störungen des Nervensystems	häufig	Benommenheit/Schwindel

Nach breiter Markteinführung wurde unter Candesartancilexetil über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Organsystemklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Störungen von Blut und lymphatischem System	sehr selten	Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	sehr selten	Hyperkaliämie, Hyponatriämie
Störungen des Nervensystems	sehr selten	Schwindel, Kopfschmerzen
Gastrointestinale Störungen	sehr selten	Übelkeit
Störungen der Leber und Galle	sehr selten	Erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes	sehr selten	Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus
Störungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen	sehr selten	Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie
Störungen der Nieren und Harnwege	sehr selten	Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen bei anfälligen Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Die nachfolgenden Nebenwirkungen wurden unter Hydrochlorothiazid-Monotherapie bei einer Dosierung von üblicherweise 25 mg oder höher berichtet.

Organsystemklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Störungen von Blut und lymphatischem System	selten	Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, Knochenmarkdepression, hämolytische Anämie
Störungen des Immunsystems	selten	anaphylaktische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	häufig	Hyperglykämie, Hyperurikämie, Störungen des Elektrolythaushaltes (inklusive Hyponatriämie und Hypokaliämie)
Störungen der Psyche	selten	Schlafstörungen, Depressionen, Unruhe
Störungen des Nervensystems	häufig selten	Benommenheit, Schwindel Parästhesie
Augenerkrankungen	selten	vorübergehend unscharfes Sehen
Herzstörungen	selten	Herzrhythmusstörungen
Gefäßerkrankungen	gelegentlich selten	orthostatische Hypotonie nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)
Störungen der Atemwege	selten	Atemnot (inklusive Pneumonitis und Lungenödem)
Gastrointestinale Störungen	gelegentlich selten	Anorexie, Appetitlosigkeit, Magenreizung, Diarrhö, Obstipation Pankreatitis
Störungen der Leber und Galle	selten	Ikterus (intrahepatischer cholestatischer Ikterus)
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes	gelegentlich selten	Hautausschlag, Urtikaria, Photosensibilität toxische epidermale Nekrolyse, Reaktionen ähnlich einem kutanen Lupus erythematodes bzw. Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes
Störungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen	selten	Muskelkrämpfe
Störungen der Nieren und Harnwege	häufig selten	Glukosurie Nierenfunktionsstörungen und interstitielle Nephritis
Allgemeine Beschwerden	häufig selten	Schwäche Fieber
Beobachtungen	häufig selten	Anstieg von Cholesterol und Triglyceriden Anstieg von BUN (Stickstoff aus dem Blutharnstoff) und Serumkreatinin

Laborwerte

Erhöhungen der Serumharnsäure, Blutglukose, Serum-ALT (SGPT) wurden als unerwünschte Ereignisse unter Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid (Rohdaten 1,1 %, 1,0 % bzw. 0,9 %) etwas häufiger berichtet als unter Placebo (Rohdaten 0,4 %, 0,2 % bzw. 0 %). Bei einzelnen Patienten, die Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid erhielten, wurden geringfügige Abnahmen der Hämoglobinwerte und ein Anstieg der Serum-ASAT (SGOT) beobachtet. Erhöhungen der Kreatinin-, Harnstoff- oder Kaliumwerte und eine Abnahme der Natriumwerte im Blut wurden ebenfalls beobachtet.

4.9 Überdosierung

Symptome

Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist zu erwarten, dass eine Überdosierung von Candesartancilexetil sich hauptsächlich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert. In Fallberichten zu Überdosen von bis zu 672 mg Candesartancilexetil erholten sich die Patienten ohne Zwischenfälle.

Die wesentlichste Erscheinungsform einer Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist ein akuter Flüssigkeits- und Elektrolytverlust. Symptome wie Schwindel, Hypotonie, Durst, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Sedierung/Bewusstseinstrübung und Muskelkrämpfe können ebenfalls beobachtet werden.

Maßnahmen

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Atacand PLUS 16/12,5 mg liegen keine spezifischen Informationen vor. Die folgenden Maßnahmen werden jedoch für den Fall einer Überdosierung vorgeschlagen.

Gegebenenfalls sollte die Einleitung von Erbrechen oder eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden. Eine eventuell auftretende symptomatische Hypotonie sollte symptomatisch und unter Überwachung der Vitalzeichen behandelt werden. Der Patient sollte in Rückenlage gebracht und die Beine hochgelagert werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte durch Infusion von physiologischer Kochsalzlösung das Plasmavolumen vergrößert werden. Der Serumelektrolyt- und der Säurenhaushalt sollten kontrolliert und gegebenenfalls korrigiert werden. Sollten die genannten Maßnahmen nicht ausreichen, können Sympathomimetika verabreicht werden.

Candesartan kann durch Hämodialyse nicht aus dem Körper entfernt werden.

Es ist nicht bekannt, in welchem Maße Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse eliminiert wird.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten + Diuretika,

ATC-Code: C09D A.

Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen.Es hat darüber hinaus Bedeutung in der Pathogenese der Organhypertrophie und Endorganschädigung. Die wichtigsten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie z. B. Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulation der Salz- und Wasserhomöostase und Stimulation des Zellwachstums, werden über den Rezeptorsubtyp 1 (AT₁) vermittelt.

Candesartancilexetil ist ein Prodrug, das während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch Esterhydrolyse rasch in die aktiveWirkform Candesartan umgewandelt wird. Candesartan ist ein für den AT₁-Rezeptor selektiver Angiotensin-II-Antagonist, der mit hoher Affinität an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Candesartan hat keine agonistische Aktivität.

Candesartan beeinflusst nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) oder andere Enzymsysteme, die normalerweise mit der Anwendung von ACE-Hemmern in Zusammenhang stehen. Da keine Effekte auf den Abbau von Kininen oder den Metabolismus anderer Substanzen wie z. B. der Substanz P bestehen, sind Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten wahrscheinlich nicht mit dem Auftreten von Reizhusten verbunden. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartancilexetil undACE-Hemmernkam Reizhustenbei den Patienten, die Candesartancilexetil erhielten, seltener vor. Candesartan bindet weder an andere Hormonrezeptoren, noch blockiert es Ionenkanäle, von denen bekannt ist, dass sie für die kardiovaskuläre Regulation von Bedeutung sind. Die Blockade des AT₁-Rezeptors führt zu einem dosisabhängigen Anstieg der Plasmarenin-, Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme der Plasmaaldosteronkonzentration.

Der Effekt von Candesartancilexetil 8 - 16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde in einer randomisierten klinischen Studie mit 4.937 älteren Patienten (Alter 70 - 89 Jahre; davon 21 % 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren beobachtet (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten entweder Candesartan oder Placebo und, falls notwendig, eine zusätzliche antihypertensive Therapie.

Der Blutdruck wurde in der Candesartangruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, dem primären Endpunkt der Studie (kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall, nicht tödlicher Myokardinfarkt). In der Candesartangruppe gab es 26,7 Ereignisse pro 1000 Patientenjahren gegenüber 30,0 Ereignissen pro 1000 Patientenjahren in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89; 95%-Konfidenzintervall 0,75 – 1,06; p = 0,19).

Hydrochlorothiazid hemmt die aktive Natriumreabsorption hauptsächlich in den distalen Nierentubuli und fördert die Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Wasser. Die renale Kalium- und Magnesiumexkretion nimmt dosisabhängig zu, während Kalzium in höherem Maße reabsorbiert wird. Hydrochlorothiazid vermindert das Plasmavolumen und die extrazelluläre Flüssigkeit und verringert das Herzzeitvolumen und senkt den Blutdruck. Bei der Langzeittherapie trägt der reduzierte periphere Widerstand zur Blutdrucksenkung bei.

Große klinische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid das Risiko von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität senkt.

Candesartan und Hydrochlorothiazid haben additive blutdrucksenkende Wirkungen.

Bei Patienten mit Hypertonie bewirkt Atacand PLUS 16/12,5 mg eine wirksame und lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks, ohne dass es zu einer reflektorischen Zunahme der Herzfrequenz kommt. Es gibt keine Hinweise auf eine schwerwiegende oder überschießende First-dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Therapie.

Nach Gabe einer Einmaldosis von Atacand PLUS 16/12,5 mg setzt die antihypertensive Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird die blutdrucksenkende Wirkung zum größten Teil innerhalb von 4 Wochen erreicht und bleibt auch unter Langzeitbehandlung bestehen. Atacand PLUS 16/12,5 mg einmal täglich gegeben, bewirkt eine effektive und schonende Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem Unterschied zwischen dem maximalen und minimalen (trough) Effekt im Dosierungsintervall.

In einer randomisierten Doppelblindstudie mit einem zugelassenen ähnlichen Kombinationsprodukt aus einem Angiotensin-II-Antagonisten und Hydrochlorothiazid war bei einmal täglicher Gabe die blutdrucksenkende Wirkung von Atacand PLUS 16/12,5 mg signifikant stärker ausgeprägt. Darüber hinaus war bei einer signifikant größeren Patientenzahl eine Einstellung der Blutdruckzielwerte möglich.

In doppelblinden, randomisierten Studien war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, insbesondere das Auftreten von Reizhusten, unter der Behandlung mit Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid geringer als unter der Behandlung mit einer Kombination aus ACE-Hemmern und Hydrochlorothiazid.

Die Wirksamkeit von Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid wird nicht durch Alter oder Geschlecht der Patienten beeinflusst.

Derzeit gibt es keine Daten zur Anwendung von Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit Nierenerkrankungen/Nephropathie, verminderter linksventrikulärer Funktion/Herzinsuffizienz und nach Myokardinfarkt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Candesartancilexetil

Nach oraler Gabe wird Candesartancilexetil in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Candesartancilexetillösung etwa 40 %. Die relative Bioverfügbarkeit von Candesartancilexetiltabletten beträgt im Vergleich zuroralen Lösung ca. 34 % mit sehr geringer Variabilität. Die mittlere maximale Serumkonzentration (C_max) wird 3 - 4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartanserumkonzentrationen steigen innerhalb des therapeutischen Bereichs dosislinear an. Geschlechtsspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Candesartan wurden nicht festgestellt. Die Fläche unter der Serumkonzentration/Zeit-Kurve (AUC) von Candesartan wird durch Mahlzeiten nicht signifikant beeinflusst.

Candesartan bindet in großem Umfang an Plasmaprotein (> 99 %). Das apparente Verteilungsvolumen von Candesartan beträgt 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird schnell aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von ca. 70 %. Die gleichzeitige Einnahme zu den Mahlzeiten erhöht die Resorption um ca. 15 %. Die Bioverfügbarkeit kann sich bei Patienten mit Herzinsuffizienz und ausgeprägten Ödemen verringern.

Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt ca. 60 %. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,8 l/kg.

Metabolisierung und Ausscheidung

Candesartancilexetil

Candesartan wird zum größten Teil unverändert über Urin und Galle ausgeschieden; nur ein geringer Prozentsatz der Substanz wird in der Leber verstoffwechselt (CYP2C9). Vorhandene Interaktionsstudien geben keine Hinweise auf Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf In-vitro-Daten werden mit Arzneimitteln, deren Metabolismus von den Cytochrom-P-450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängt, in vivokeine Wechselwirkungen erwartet. Die terminale Halbwertszeit (t_1/2) von Candesartan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommtes nicht zu einer Akkumulation.

Die Halbwertszeit von Candesartan (ungefähr 9 Stunden) bleibt bei Kombination mit Hydrochlorothiazid unverändert. Bei gleichzeitiger Gabe mit Hydrochlorothiazid kommt es zu einem klinisch nicht relevanten Anstieg der AUC (15 – 18 %)und der C_max(23 – 24 %) von Candesartan. Vor einer Umstellung auf Atacand PLUS 16/12,5 mg wird eine Titration mit den einzelnen Monosubstanzen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Nach wiederholter Gabe der Kombination kommt es, verglichen mit der Monotherapie, zu keiner zusätzlichen Akkumulation von Candesartan.

Die Gesamtplasmaclearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg, die renale Clearance etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von ¹⁴C-radioaktiv markiertem Candesartancilexetil werden ungefähr 26 % der Dosis als Candesartan und 7 % als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr 56 % der Dosis als Candesartan und 10 % als inaktiver Metabolit in den Fäzes wiedergefunden werden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und fast vollständig unverändert durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt ca. 8 Stunden. Ca. 70 % einer oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden über den Urin eliminiert. Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid (ungefähr 8 Stunden) bleibt bei Kombination mit Candesartancilexetil unverändert. Nach wiederholter Gabe der Kombination kommt es, verglichen mit der Monotherapie, zu keiner zusätzlichen Akkumulation von Hydrochlorothiazid.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Candesartancilexetil

Bei älteren Menschen (> 65 Jahre) sind C_maxund AUC von Candesartan jeweils um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jüngeren erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse sind jedoch nach gleicher Dosis von Atacand PLUS 16/12,5 mg bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion stiegen die C_maxund AUC von Candesartan bei wiederholter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion jeweils um ca. 50 % bzw. 70 % an, die terminale Halbwertszeit t_½blieb jedoch unverändert. Die entsprechenden Veränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen jeweils ca. 50 % bzw. 110 %. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt.

Die Pharmakokinetik bei Dialysepatienten war mit der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vergleichbar.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion wurde eine Zunahme der AUC von Candesartan um 23 % beobachtet.

Hydrochlorothiazid

Die terminale Halbwertszeit t_1/2von Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlängert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Im Vergleich zu den Einzelbestandteilen gab es keine qualitativ neuen toxikologischen Erkenntnisse für das Kombinationspräparat. In präklinischen Sicherheitsstudien zeigte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Effekte auf die Nieren und auf das rote Blutbild. Candesartan führte zu einem Rückgangder von den roten Blutkörperchen abhängigen Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Candesartan-induzierte Effekte auf die Nieren (wie z. B. Regeneration, Dilatation und Basophilie der Tubuli; erhöhte Harnstoff- und Kreatininplasmakonzentrationen) könnten Sekundäreffekte der blutdrucksenkenden Wirkung sein, die zu Veränderungen der Nierendurchblutung führen. Die Zugabe von Hydrochlorothiazid erhöht die Nephrotoxizität von Candesartan. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen.Man nimmt an, dass diese Veränderungen auf die pharmakologische Wirkung von Candesartan zurückzuführen und klinisch wenig relevant sind.

In der späten Gestationsphase ist eine fruchtschädigende Wirkung von Candesartan beobachtet worden. Die zusätzliche Gabe von Hydrochlorothiazid wirkte sich nicht signifikant auf das Ergebnis von Studien zur fetalen Entwicklung bei Ratten, Mäusen und Kaninchen aus (siehe Abschnitt 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit).

Sowohl Candesartan als auch Hydrochlorothiazid zeigen in sehr hohen Konzentrationen/Dosen genotoxische Aktivität. Daten aus In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätstests zeigen, dass Candesartan und Hydrochlorothiazid unter klinischen Bedingungen wahrscheinlich keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen haben. Für keine der beiden Substanzen fanden sich Hinweise auf Kanzerogenität.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Carmellose-Calcium, Hyprolose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Maisstärke, Macrogol 8000, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (172) und Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine besonderen Lagerhinweise

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Blisterpackungen:

28 Tabletten [N 1]

56 Tabletten [N 2]

98 Tabletten [N 3]

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

AxiCorp Pharma GmbH

Max-Planck-Straße 36 b

D – 61381 Friedrichsdorf

8. Zulassungsnummer

71088.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

26.02.2008

10. Stand der Information:

November 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig