Atenolol 100 Comp. Heumann

Document: 04.12.2008 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformationmanuskript Nr. 64000/089/97/7
Atenolol comp. Heumann^®, Filmtabletten

Seite 16

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Atenolol 50 comp. Heumann^®

Filmtabletten mit 50 mg Atenolol und 12,5 mg Chlortalidon

Atenolol 100 comp. Heumann^®

Filmtabletten mit 100 mg Atenolol und 25 mg Chlortalidon

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung der Arzneimittel

Atenolol 50 comp. Heumann^®

1 Filmtablette enthält 50 mg Atenolol und 12,5 mg Chlortalidon.

Sonstige Bestandteile:

Eine Filmtablette Atenolol 50 comp. Heumann^® enthält 1,8 mg Lactose.

Atenolol 100 comp. Heumann^®

1 Filmtablette enthält 100 mg Atenolol und 25 mg Chlortalidon.

Sonstige Bestandteile:

Eine Filmtablette Atenolol 100 comp. Heumann^® enthält 3,6 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Atenolol 50 comp. Heumann^®

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

Atenolol 100 comp. Heumann^®

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Hypertonie

Die Kombinationspräparate Atenolol comp. Heumann^® sind indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Atenolol oder Chlortalidon nicht ausreichend gesenkt werden konnte.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Arzneimittel werden mit ausreichend Flüssigkeit (ca. 1 Glas Wasser) unzerkaut vor der Mahlzeit eingenommen.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung (einschleichend) begonnen werden.

Die Gabe der fixen Kombination Atenolol comp. Heumann^® wird erst nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen (d. h. Atenolol und Chlortalidon) empfohlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Atenolol 50 comp. Heumann^®

Die übliche Dosierung beträgt bei Patienten, für die eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist, 1-mal täglich 1 Filmtablette Atenolol 50 comp. Heumann^® (entspr. 50 mg Atenolol und 12,5 mg Chlortalidon). Falls erforderlich, kann die Dosis auf 2-mal täglich 1 Filmtablette Atenolol 50 comp. Heumann^® (entspr. 100 mg Atenolol und 25 mg Chlortalidon) erhöht werden.

Atenolol 100 comp. Heumann^®

Die übliche Dosierung beträgt bei Patienten, für die eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist, 1-mal täglich 1 Filmtablette Atenolol 100 comp. Heumann^® (entspr. 100 mg Atenolol und 25 mg Chlortalidon).

Eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung darf nur auf ärztliche Anordnung erfolgen. Ein Absetzen der Therapie mit Atenolol comp. Heumann^® sollte besonders bei Patienten mit Erkrankungen der Herzkranzgefäße nicht abrupt, sondern ausschleichend erfolgen.

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern (siehe Abschnitt 4.4.).

4.3 Gegenanzeigen

Atenolol comp. Heumann^® darf nicht eingenommen werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Atenolol oder andere Beta-Rezeptorenblocker, Chlortalidon sowie andere Thiazide oder Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktion beachten) oder einen der sonstigen Bestandteile,

- manifester Herzinsuffizienz,

- akutem Herzinfarkt,

- Schock,

- AV-Block 2. und 3. Grades,

- Sinusknoten-Syndrom (sick sinus syndrome),

- sinuatrialem Block,

- Bradykardie (Ruhepuls kleiner als 50 Schläge pro Minute vor Behandlungsbeginn),

- Hypotonie,

- Azidose,

- bronchialer Hyperreagibilität (z. B. bei Asthma bronchiale),

- Spätstadien peripherer Durchblutungsstörungen,

- gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmstoffen (Ausnahme: MAO-B-Hemmstoffe),

- schweren Nierenfunktionsstörungen (Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie; Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml),

- schweren Leberfunktionsstörungen,

- klinisch relevanten Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypercalciämie),

- Gicht.

Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit Atenolol comp. Heumann^® behandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme: Intensivmedizin).

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

- AV-Block 1. Grades,

- Diabetikern mit stark schwankenden Blutzuckerwerten (wegen möglicher schwerer hypoglykämischer Zustände),

- längerem strengem Fasten oder schwerer körperlicher Belastung (wegen möglicher schwerer hypoglykämischer Zustände),

- Patienten mit Phäochromozytom (Nebennierenmarktumor; vorherige Therapie mit Alpha-Rezeptorenblockern erforderlich),

- Patienten, die gleichzeitig mit Digitalispräparaten, Glukokortikoiden oder Laxantien behandelt werden,

- Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion,

- Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion leichteren Grades.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hinweise:

Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Arzneimitteln, die Beta-Rezeptorenblocker enthalten, nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Beta-Rezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Deshalb ist eine strenge Indikationsstellung bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie (Vorsicht, überschießende anaphylaktische Reaktionen) geboten.

Kinder dürfen mangels ausreichender Therapieerfahrung nicht mit Atenolol comp. Heumann behandelt werden.

Die Anwendung von Atenolol kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen einer Anwendung von Atenolol als Dopingmittel können nicht abgesehen werden; schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Atenolol comp. Heumann^® nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen zwischen Atenolol comp. Heumann^® bzw. Atenolol oder Chlortalidon sind beschrieben worden bei gleichzeitiger Anwendung von:

- Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatatoren, Barbituraten, Phenothiazinen, trizyklischen Antidepressiva, Alkohol:

verstärkter Blutdruckabfall

- ACE-Hemmern (z. B. Captopril, Enalapril):

zu Behandlungsbeginn Risiko eines massiven Blutdruckabfalls

- Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ, anderen Antiarrhythmika (z. B. Disopyramid):

Hypotonie, Bradykardie, Herzrhythmusstörungen;

Hinweis:

- Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ:

verstärkte Blutdrucksenkung, in Einzelfällen Ausbildung einer Herzinsuffizienz

- Digitalis, Reserpin, alpha-Methyldopa, Guanfacin oder Clonidin:

Bradykardie, Verzögerung der Erregungsleitung am Herzen

Überschießender Blutdruckanstieg (hypertensive Krise) beim Absetzen von Clonidin, wenn nicht zuvor Atenolol comp. Heumann^® abgesetzt wurde. Behandlung mit Atenolol comp. Heumann^® erst mehrere Tage nach dem Absetzen von Clonidin beginnen.

- Digitalis-Glykosiden:

Wirkungen und Nebenwirkungen von Digitalisglykosiden können bei Hypokaliämie und Hypomagnesiämie verstärkt werden.

- oralen Antidiabetika, Insulin:

Verstärkung des blutzuckersenkenden Effektes, Warnzeichen einer Hypoglykämie – insbesondere Tachykardie und Tremor – sind verschleiert oder abgemildert.

- Norepinephrin, Epinephrin:

beträchtlicher Blutdruckanstieg möglich

- harnsäuresenkenden Arzneimitteln:

Abschwächung der Wirkung

- Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern:

überschießender Bluthochdruck

- Analgetika, nicht-steroidalen Antiphlogistika (z. B. Salicylsäurederivate, Indometacin):

Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung, in Einzelfällen Verschlechterung der Nierenfunktion

- hochdosierter Salicylateinnahme:

Verstärkung der toxischen Wirkung auf das zentrale Nervensystem

- Narkotika:

verstärkter Blutdruckabfall, Verstärkung der negativ inotropen Wirkung (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Atenolol comp. Heumann^®)

- Muskelrelaxantien vom Curare-Typ:

Verstärkung und Verlängerung der muskelrelaxierenden Wirkung (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Atenolol comp. Heumann^®)

- kaliuretischen Arzneimitteln (z. B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B oder Abführmitteln:

erhöhter Kaliumverlust und/oder Magnesiumverlust

- Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat):

verstärkte Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie)

- Lithium:

Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration (regelmäßige Kontrolle!), somit Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung von Lithium

- Cholestyramin oder Colestipol:

verminderte Resorption

- Vitamin D, Calciumsalzen:

Anstieg des Serumcalciums.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Atenolol comp. Heumann^® ist in der Schwangerschaft kontraindiziert

In der Stillzeit ist Atenolol comp. Heumann^® kontraindiziert, da beide Wirkstoffe in erheblichen Mengen in die Muttermilch übergehen und mit pharmakologischen Wirkungen beim Säugling zu rechnen ist.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesen Arzneimitteln bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig	1/10
Häufig	1/100 bis < 1/10
Gelegentlich	1/1.000 bis < 1/100
Selten	1/10.000 bis < 1/1.000
Sehr selten	< 1/10.000
Nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann es gelegentlich zu zentralnervösen Störungen wie Müdigkeit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Schwitzen, Benommenheit, Verwirrtheit, Halluzinationen, Psychosen, Alpträumen oder verstärkter Traumaktivität, Schlafstörungen und depressiven Verstimmungen kommen.

Vorübergehend kann es gelegentlich zu Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen und Krämpfe im Bauchraum, Obstipation, Diarrhoe) kommen.

Unter der Behandlung mit Atenolol/Chlortalidon können gelegentlich allergische Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, photoallergisches Exanthem, Purpura, Urtikaria und Arzneimittelfieber auftreten.

Gelegentlich können Hypotonie, Bradykardie, Synkopen, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen oder Verstärkung einer Herzinsuffizienz auftreten.

In vereinzelten Fällen ist bei Patienten mit Angina pectoris eine Verstärkung der Anfälle nicht auszuschließen.

Gelegentlich kann es zu Parästhesien und Kältegefühl an den Extremitäten kommen, gelegentlich auch zu Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen. Eine Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (einschließlich Patienten mit Raynaud-Syndrom) wurde beobachtet.

Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen (insbesondere bei obstruktiven Atemwegserkrankungen) zu Atemnot kommen.

Selten wurden geringgradige Sehstörungen (z. B. verschwommenes Sehen), Konjunktivitis oder verminderter Tränenfluss (dies ist beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten) beobachtet. Eine bestehende Kurzsichtigkeit kann sich verschlimmern.

Häufig treten unter Atenolol/Chortalidon Hyperglykämie und Glukosurie bei Stoffwechselgesunden, bei Patienten mit latentem oder manifestem Diabetes mellitus auf. Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus kann es zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage kommen. Ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten.

Nach längerem strengem Fasten oder schwerer körperlicher Belastung kann es bei gleichzeitiger Therapie mit Atenolol/Chlortalidon zu hypoglykämischen Zuständen kommen. Warnzeichen einer Hypoglykämie (insbesondere Tachykardie und Tremor) können verschleiert werden.

Es kann unter der Therapie mit Atenolol/Chlortalidon zu Störungen im Fettstoffwechsel kommen. Ein Anstieg der Serumlipide (Cholesterin, Triglyceride) kann auftreten.

Vereinzelt wurden Libido- und Potenzstörungen beobachtet.

Bei Patienten mit Hyperthyreose können unter der Therapie mit Atenolol comp. Heumann^® die klinischen Zeichen einer Thyreotoxikose (z. B. Tachykardie, Tremor) verschleiert werden.

Häufig kommt es bei langfristiger, kontinuierlicher Anwendung von Atenolol/Chlortalidon zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, insbesondere zur Hypokaliämie und Hyponatriämie, ferner zur Hypomagnesiämie und Hypochlorämie sowie zur Hypercalcämie.

Gelegentlich werden auf verstärkte Diurese zurückzuführende Begleiterscheinungen wie Mundtrockenheit und Durst, Schwäche- und Schwindelgefühl, Herzklopfen, Hypotonie und orthostatische Beschwerden beobachtet.

Infolge einer Hypokaliämie können Müdigkeit, Schläfrigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie oder Herzrhythmusstörungen auftreten. Schwere Kaliumverluste können zu einem Subileus bis hin zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum Koma führen. EKG-Veränderungen und gesteigerte Glykosidempfindlichkeit können auftreten.

Hypermagnesiurien treten gelegentlich auf. Sie äußern sich nicht immer als Hypomagnesiämien, weil Magnesium aus dem Knochen mobilisiert wird.

Als Folge der Elektrolyt- und Flüssigkeitsverluste kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln bzw. eine bereits bestehende metabolische Alkalose verschlechtern.

Häufig kommt es zu einer Hyperurikämie. Dies kann bei prädisponierten Patienten zu Gichtanfällen führen.

Gelegentlich kann ein reversibler Anstieg der harnpflichtigen Substanzen (Kreatinin, Harnstoff) im Serum beobachtet werden.

Unter der Behandlung mit Atenolol/Chlortalidon können erhöhte Transaminasespiegel, in seltenen Fällen ein cholestatischer Ikterus (Gelbsucht), erhöhte Amylasewerte und Pankreatiden auftreten.

Selten wurden akute interstitielle Nephritis, Vaskulitis, Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie und in Einzelfällen Agranulozytose beobachtet.

In Einzelfällen wurde ein plötzlich auftretendes Lungenödem durch Idiosynkrasie beschrieben.

Besondere Hinweise:

Arzneimittel, die Beta-Rezeptorenblocker enthalten, können in Einzelfällen eine Psoriasis auslösen, die Symptome dieser Erkrankung verschlechtern oder zu psoriasiformen Exanthemen führen.

Beta-Rezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie kann es daher zu überschießenden anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Wegen des Auftretens schwerer Leberschäden sollten unter Therapie mit Atenolol comp. Heumann^® in regelmäßigen Abständen die Leberwerte überprüft werden.

Während der Behandlung mit Atenolol comp. Heumann^® sollten die Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten, und wegen des Kaliumverlustes kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (Bananen, Gemüse, Nüsse).

Während der Therapie mit Atenolol comp. Heumann^® sollten die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium-, Natrium-, Calcium-Ionen), Kreatinin und Harnstoff, die Serumlipide (Cholesterin und Trilglyceride), Harnsäure sowie der Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Atenolol

Das klinische Bild ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Intoxikation im Wesentlichen von kardiovaskulären und zentralnervösen Symptomen geprägt. Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie bis zum Herzstillstand, Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock führen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen, gelegentlich auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Chlortalidon

Die Intoxikation mit einem Thiaziddiuretikum ist abhängig vom Ausmaß des Flüssigkeits- und Elektrolytverlustes. Bei ausgeprägten Flüssigkeits- und Natriumverlusten können Schwäche- und Schwindelgefühl, Muskelkrämpfe, Tachykardie, Hypotonie und orthostatische Regulationsstörungen auftreten. Dehydratation und Hypovolämie können zur Hämokonzentration, zu Konvulsionen, Verwirrtheitszuständen, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen führen. Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Herzrhythmusstörungen kommen. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum hypokaliämischen Koma führen.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei Anzeichen einer Überdosierung muss die Behandlung mit Atenolol comp. Heumann^® umgehend abgebrochen werden.

Neben allgemeinen Maßnahmen der primären Giftelimination müssen unter intensiv-medizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Therapeutische Maßnahmen bei Überdosierung des Beta-Rezeptorenblockers:

Bei bedrohlichem Abfall von Blutdruck und Puls:

- Atropin: 0,5 - 2,0 mg intravenös als Bolus,

- Glukagon: initial 1 - 10 mg intravenös, anschließend 2 - 2,5 mg pro Stunde als Dauerinfusion,

- Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt: Dopamin, Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin und Epinephrin.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Bei Bronchospasmus können Beta₂-Sympathomimetika als Aerosol (bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin i. v. gegeben werden.

Bei generalisierten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam.

Atenolol ist dialysierbar.

Therapeutische Maßnahmen bei Überdosierung des Thiaziddiuretikums bei:

- Hypovolämie: Volumensubstitution,

- Hypokaliämie: Kaliumsubstitution,

- Kreislaufkollaps: Schocklagerung, ggf. Schocktherapie.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Betarezeptorenblocker + Diuretikum

ATC-Code: C07BB03

Atenolol comp. Heumann^® sind Kombinationspräparate mit Atenolol und Chlortalidon als wirksame Bestandteile.

Atenolol

Atenolol ist ein hydrophiler Beta-Rezeptorenblocker mit relativer ß₁-Selektivität ("Kardioselektivität"), ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und ohne membranstabilisierende Wirkung.

Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Atenolol kann durch Hemmung von ß₂-Rezeptoren eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.

Chlortalidon

Chlortalidon ist ein Benzothiadiazin-Derivat mit lang anhaltender Wirksamkeit.

Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt ausgeschieden, Calcium wird vermindert ausgeschieden.

Durch hohe Chlortalidon-Dosen kann Bicarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, so dass der Urin alkalisiert wird.

Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Chlortalidons nicht wesentlich beeinflusst.

Während der Langzeittherapie mit Chlortalidon wird die Calciumausscheidung über die Niere reduziert, so dass eine Hypercalcämie resultieren kann.

Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Chlortalidon werden ein veränderter Natrium-Haushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.

Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Chlortalidon unwirksam.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Atenolol

Nach oraler Applikation wird Atenolol zu ca. 50 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Da Atenolol keinem First-pass-Metabolismus unterliegt, beträgt die systemische Verfügbarkeit ebenfalls ca. 50 %. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 - 4 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung liegt bei ca. 3 %, das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,7 l/kg.

Atenolol wird in sehr geringem Maße metabolisiert. Es entstehen keine aktiven Metabolite mit klinischer Relevanz.

Etwa 90 % des systemisch verfügbaren Atenolols werden innerhalb von 48 Stunden unverändert über die Nieren eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit von Atenolol beträgt bei normaler Nierenfunktion 6 - 10 Stunden. Bei terminaler Niereninsuffizienz kann die Eliminationshalbwertszeit auf bis zu 140 Stunden ansteigen.

Chlortalidon

Chlortalidon wird relativ langsam aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (t₅₀ der Resorption ca. 2,6 h). Die systemische Verfügbarkeit beträgt ca. 64 ± 10 % nach oraler Aufnahme. Die Plasmaeiweißbindung liegt bei 75 %, das Verteilungsvolumen bei 4 l/kg.

Chlortalidon wird hauptsächlich renal als vorwiegend unveränderte Substanz eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 50 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Siehe Abschnitt 4.9 „Überdosierung“.

Tierexperimentelle Untersuchungen zur chronischen Toxizität mit der Kombination Atenolol und Chlortalidon liegen nicht vor.

b) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Chlortalidon induziert in Säugerzellen In-vitro-Chromosomenmutationen. In-vivo-Experimente an Mäusen erbrachten keine derartigen Hinweise im Knochenmark und in Hepatozyten. Die Bedeutung der positiven In-vitro-Befunde ist nicht ausreichend geklärt. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Chlortalidon liegen nicht vor. Atenolol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen. Bisherige Tests verliefen negativ. In Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Atenolol.

c) Reproduktionstoxikologie

Beide Wirkstoffe passieren die Plazenta. Atenolol erreicht im fetalen Blut ähnliche Konzentrationen wie im maternalen.

Für Chlortalidon liegen unzureichende Erfahrungen am Menschen vor. Eine Studie mit 20 in der Frühschwangerschaft Chlortalidon-exponierten Frauen hat Anhaltspunkte für ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko ergeben.

Für Atenolol liegen unzureichende Erfahrungen mit einer Exposition in der Frühschwangerschaft vor. Neugeborene von Frauen, die während der Schwangerschaft mit Atenolol behandelt wurden, zeigten in mehreren Studien ein deutlich niedrigeres Geburtsgewicht als Neugeborene unbehandelter Mütter bzw. als Neugeborene, deren Mütter mit anderen Beta-Blockern behandelt wurden, wobei möglicherweise auch die Schwere der mütterlichen Erkrankung ein ursächlicher Faktor war. Auch wurde ein Absinken der Herzfrequenz bei exponierten Feten, respektive Neugeborenen, beobachtet. Ein Fall von Beta-Blockade bei einem Neugeborenen wurde beschrieben.

Beide Wirkstoffe gehen in die Muttermilch über, Atenolol reichert sich in der Milch an. Aufgrund der hohen Konzentrationen beider Wirkstoffe ist beim gestillten Säugling eine pharmakologische Wirkung zu erwarten.

Ergebnisse aus Tierversuchen:

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential der Kombination Atenolol und Chlortalidon ergeben. Ab einer Dosis von 8 mg Atenolol/kg/Tag plus 2 mg Chlortalidon/kg/Tag wurden beim Kaninchen embryoletale Wirkungen beobachtet.

Nach Verabreichung von Atenolol allein kam es bei der Ratte zu einem Anstieg der Embryoletalität bereits unterhalb einer maternal toxischen Dosis.

6. Pharmazeutische Hinweise

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Magnesiumcarbonat, Maisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Natriumdodecylsulfat, Hyprolose, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Macrogol 4.000;

Farbstoff: Titandioxid (E 171).

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Al-Blisterstreifen

Originalpackungen mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Filmtabletten
Klinikpackungen (gebündelt) mit 500 (5 x 100) Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Die Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG hat sich dem Rücknahme- und Verwertungssystem Vfw-REMEDICA angeschlossen. Diese Arzneimittel sollen daher nicht dem Restmüll beigefügt, sondern zusammen mit ihrer Verpackung bei an Vfw-REMEDICA teilnehmenden Apotheken abgegeben werden.

7. Inhaber der Zulassung

Heumann Pharma
GmbH & Co. Generica KG
Südwestpark 50
90449 Nürnberg
Telefon/Telefax-Nr.: 0700 4386 2667
E-Mail: info@heumann.de

8. Zulassungsnummern

17664.01.00
17664.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

05.01.1993

10. Stand der Information

August 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig