Atorvastatin Aristo 40 Mg Filmtabletten

Document: Dokument 1 change

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Atorvastatin Aristo® 10 mg Filmtabletten Atorvastatin Aristo® 20 mg Filmtabletten Atorvastatin Aristo® 40 mg Filmtabletten Atorvastatin Aristo® 80 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 10 mg Atorvastatin als Atorvastatin-Hemicalcium. Jede Filmtablette enthält 20 mg Atorvastatin als Atorvastatin-Hemicalcium. Jede Filmtablette enthält 40 mg Atorvastatin als Atorvastatin-Hemicalcium. Jede Filmtablette enthält 80 mg Atorvastatin als Atorvastatin-Hemicalcium.

Jede Atorvastatin Aristo® 10 mg Filmtablette enthält 64 mg Lactose- Monohydrat und ca. 3,88 mg Sucrose.

Jede Atorvastatin Aristo® 20 mg Filmtablette enthält 128 mg Lactose- Monohydrat und ca. 7,77 mg Sucrose.

Jede Atorvastatin Aristo® 40 mg Filmtablette enthält 256 mg Lactose- Monohydrat und ca. 15,53 mg Sucrose.

Jede Atorvastatin Aristo® 80 mg Filmtablette enthält 512 mg Lactose- Monohydrat und ca. 31,07 mg Sucrose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Längliche, oben und unten gewölbte, weiße Filmtabletten mit Bruchkerbe, die auf einer Seite mit AT1/AT2/AT4/AT8 kodiert sind.

Die Bruchkante dient nur zum vereinfachten Teilen der Tabletten, damit diese leichter geschluckt werden können. Sie dient nicht dazu, das Arzneimittel in gleiche Dosen einzuteilen.

FG	4.	Klinische Angaben
FH	4.1	Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

AtorvastatinAristo® istzusätzlichzueinerDiätangezeigtzurSenkung erhöhterGesamtcholesterin-,LDL-Cholesterin-,Apo-Lipoprotein-B-und TriglyzeridspiegelbeiPatientenmitPrimärerHypercholesterinämie, einschließlichfamiliärerHypercholesterinämie(heterozygoteVariante) oder Kombinierter(Gemischter)Hyperlipidämie(entsprechendTypIIaundIIb

nachFredrickson),wennDiätundanderenichtpharmakologische

Maßnahmen keineausreichende Wirkungerbringen.

AtorvastatinAristo®istauchzurSenkungvonGesamt-undLDL-Cholesterin beiErwachsenenmithomozygoterfamiliärer Hypercholesterinämieangezeigt

–entwederzusätzlichzuanderenlipidsenkendenMaßnahmen(z.B.LDL- Apherese) oderfallssolcheBehandlungsmöglichkeitennichtverfügbar sind.

VorbeugungkardiovaskulärerErkrankungen

ZurVorbeugungkardiovaskulärerEreignisse beiPatienten, derenRisikofür einersteskardiovaskuläresEreignis alshocheingestuftwird,zusätzlichzur BehandlungweitererRisikofaktoren(sieheAbschnitt5.1).

FN 4.2 Dosierung,Art und DauerderAnwendung

Dosierung

DerPatientsolltevorderAnwendungvonAtorvastatinAristo®aufeine üblicheDiätzurSenkungvonCholesterineingestelltwerdenunddieseDiät während derBehandlungmitAtorvastatinAristo®fortsetzen.

DieDosierungsollteindividuellentsprechenddesAusgangs-LDL- Cholesterin-Wertes,demZielderTherapie sowiedemAnsprechendes Patienten erfolgen.

DieüblicheAnfangsdosierungbeträgt10mgAtorvastatin1-maltäglich.Die DosierungsollteinIntervallen von4Wochenodermehrangepasstwerden. DiemaximaleDosierungbeträgt1-maltäglich80mg.

PrimäreHypercholesterinämieundkombinierte(gemischte)HyperlipidämieInderüberwiegendenAnzahlsprechendiePatientenauf1- maltäglichAtorvastatinAristo®10mgausreichendgutan.Der therapeutischeErfolgzeigtsichinnerhalbvon2Wochen,unddermaximaletherapeutischeEffektwirdinderRegelnach4Wochenerreicht.DieWirkungbleibtunterDauertherapieerhalten.

Heterozygotefamiliäre Hypercholesterinämie

DieAnfangsdosisbeträgtAtorvastatinAristo®10mgtäglich.Anpassungen derDosierungsolltenindividuellinAbständen von4Wochenbiszueiner

Dosierungvontäglich40mgdurchgeführt werden.Danachkannentweder dieDosierungbisaufmaximal 80mgtäglicherhöhtodereinmaltäglich40 mgAtorvastatinmiteinemgallensäurebindendenIonenaustauscherharz

kombiniertwerden.

HomozygotefamiliäreHypercholesterinämie

Hierzuliegennurbegrenzte Datenvor(sieheAbschnitt 5.1).

FürPatientenmithomozygoterfamiliärer Hypercholesterinämiebeträgtdie Dosierung10bis80mgproTag(sieheAbschnitt 5.1).Atorvastatinsolltebei diesenPatientenalsErgänzungzuanderenlipidsenkenden Behandlungsmöglichkeiten(z.B.LDL-Apherese)angewendet werdenoder fallsdieseBehandlungsmöglichkeitennichtverfügbar sind.

VorbeugungkardiovaskulärerErkrankungen

IndenStudienzurPrimärpräventionbetrugdieDosierung10mgproTag. UmeinenLDL-Cholesterin-Spiegelentsprechenddenaktuellen Leitlinienzu erreichen,kanneinehöhereDosierungnotwendigsein.

BeeinträchtigungderNierenfunktion

EineDosisanpassungistnichterforderlich(sieheAbschnitt4.4).

DosierungbeiPatientenmiteingeschränkterLeberfunktion

AtorvastatinAristo® solltebeiPatientenmiteingeschränkterLeberfunktion vorsichtigeingesetztwerden(sieheAbschnitte4.4und5.2).Atorvastatin Aristo®istkontraindiziertbeiPatienten mitaktiverLebererkrankung

(sieheAbschnitt4.3).

AnwendungbeiälterenPatienten

DieWirksamkeitundVerträglichkeitfürdieempfohlenenDosierungensind beiPatientenüber70JahrevergleichbarmitderGesamtpopulation.

AnwendungbeiKindern

Hypercholesterinämie:

DieAnwendungbeiPatienten imKindesaltersolltenurvonÄrztenmit

ErfahrunginderBehandlung einerHyperlipidämiebeiKinderndurchgeführt werdenunddiePatienten solltenzurKontrolle desTherapiefortschritts

regelmäßig nachuntersuchtwerden.

BeiPatientenab10JahrenbeträgtdieempfohleneInitialdosis10mg

AtorvastatinproTagmitnachfolgenderAuftitration auf20mgproTag.Die AuftitrationsolltesichbeiKindernamindividuellenAnsprechenundder Verträglichkeitorientieren.Esliegennurbegrenzt DatenzurSicherheitbei

Kindernvor,diemithöherenDosenals20mg(entsprechendca.0,5mg/kg

KG)behandeltwurden.

EsliegennurwenigeTherapieerfahrungenbeiKindernzwischen6und10

Jahrenvor(sieheAbschnitt 5.1).FürPatientenunter10Jahrenistdie

Atorvastatintherapiekontraindiziert.

FürdiesePatientengruppesindgegebenenfallsandereDarreichungsformen/ Wirkstärkenbessergeeignet.

ArtderAnwendung

AtorvastatinAristo®istzumEinnehmen.DiejeweiligeTagesdosisan Atorvastatinwirdaufeinmalverabreicht.DieEinnahme kannzujeder TageszeitunabhängigvondenMahlzeitenvorgenommenwerden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

AtorvastatinAristo® istbeifolgendenPatientenkontraindiziert:

• mitÜberempfindlichkeitgegenüberdemWirkstoffodereinemder sonstigenBestandteiledesArzneimittels.

• mitaktiverLebererkrankungoderunklarer,dauerhafterErhöhungder

Serumtransaminasenaufmehralsdas3-FachedesoberenNormwertes.

• inderSchwangerschaft,währendderStillzeitundbeiFrauenim

gebärfähigen Alter,diekeinegeeignetenEmpfängnisverhütungsmethoden anwenden (sieheAbschnitt 4.6).

FK 4.4 BesondereWarnhinweiseund Vorsichtsmaßnahmenfür dieAnwendung

EinflussaufdieLeber

LeberfunktionstestssolltenvorBehandlungsbeginnunddanachin regelmäßigenAbständendurchgeführtwerden.BeiPatienten,beidenen AnzeichenoderSymptome einerLeberschädigungauftreten,sollteein Leberfunktionstestdurchgeführtwerden.Patienten, beidenensichein Transaminasenanstiegentwickelt,solltenbiszumAbklingendesBefunds beobachtetwerden.FallsdieErhöhung derTransaminasenaufmehralsdas

3-FachedesoberenNormwertesfortdauert, empfiehltsicheine DosisreduktionodereinAbbruchderTherapiemitAtorvastatinAristo® (sieheAbschnitt4.8).

BeiPatienten, diebeträchtlicheMengenAlkoholkonsumierenund/oderbei denenbereitseineLebererkrankunginderVorgeschichtebekanntist,sollte AtorvastatinAristo® mitVorsichtangewendetwerden.

SPARCL-Studie(StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterol

Levels)

IneinerPost-hoc-AnalysevonSchlaganfall-SubtypenbeiPatientenohne KHK,diekürzlicheinenSchlaganfallodereinetransitorischeischämische Attacke(TIA)erlittenhatten,zeigtesichimVergleichzurPlazebo-Gruppe einehöhereInzidenzvonhämorrhagischenSchlaganfällenbeidenPatienten, diedieTherapiemit80mgAtorvastatinbegannen. DaserhöhteRisikowar besondersausgeprägtbeiPatienten, diebeiAufnahme indieStudieeinen

hämorrhagischenSchlaganfallodereinenlakunärenInfarktinderAnamnese hatten.FürPatientenmiteinemhämorrhagischenSchlaganfallodereinem lakunärenInfarktinderAnamneseistdasNutzen-Risiko-Verhältnisder

80-mg-DosierungvonAtorvastatinungeklärt,unddasmöglicheRisikoeines hämorrhagischenSchlaganfallssolltevorBehandlungsbeginnsorgfältig bedachtwerden(sieheAbschnitt 5.1).

Einfluss aufdieSkelettmuskulatur

WieandereHMG-CoA-Reduktase-HemmerkannauchAtorvastatinin

seltenen FällendieSkelettmuskulaturbeeinflussenundeineMyalgie,Myositis sowieeineMyopathieverursachen,diesichzueinerRhabdomyolyse entwickelnkann,einemmöglicherweiselebensbedrohlichenZustand,der durchdeutlicherhöhteKreatinkinase(CK)-Spiegel(>10-Fachedesoberen

Normwertes),MyoglobinämieundMyoglobinuriemitmöglichem

Nierenversagencharakterisiertist.

Untersuchung vorBehandlungsbeginn

AtorvastatinsolltemitVorsichtbeiPatienten verschriebenwerden, beidenen

prädisponierendeFaktorenfürdasAuftretenvonRhabdomyolysenvorliegen. VorBeginneinerStatin-TherapiesolltenMessungenderKreatinkinase-

AktivitätbeiVorliegenderfolgendenRisikofaktorenbzw.Erkrankungen vorgenommen werden:

• BeeinträchtigungderNierenfunktion

• Hypothyreose

• ErblicheMyopathieninderEigen-oderFamilienanamnese

• Muskulär-toxischeKomplikationenimZusammenhangmitderGabeeines

StatinsoderFibrates inderAnamnese

• LebererkrankungeninderVorgeschichteund/odererheblicher

Alkoholkonsum

• ÄlterePatienten(>70Jahre).BeidiesensolltedieNotwendigkeiteiner solchenMessungerwogenwerden,wennweitereprädisponierende FaktorenfürdasAuftreteneinerRhabdomyolysevorliegen

• Umstände, beideneneineErhöhung derPlasmaspiegeleintretenkann,wie beispielsweiseWechselwirkungen(sieheAbschnitt4.5)undspezielle Patientengruppeneinschließlichgenetische Subpopulationen

(sieheAbschnitt5.2).

InsolchenSituationenisteinesorgfältige Nutzen-Schaden-Abwägung erforderlichundessollteeineengmaschigeklinischeÜberwachungerfolgen. WenndieCK-WertevorBeginnderBehandlungwesentlich(ummehralsdas

5-FachedesoberenNormwertes)erhöhtsind,sollteeineTherapienicht begonnenwerden.

Kreatinkinase-Bestimmung

DieKreatinkinase(CK)solltenichtnachschweren körperlichen

AnstrengungenoderbeiVorliegenvonanderenmöglichenUrsacheneines CK-Anstiegsgemessenwerden, dadiesdieInterpretationderMesswerte erschwert.FallsdieCK-WertevorBeginnderBehandlungwesentlicherhöht sind(ummehralsdas5-FachedesoberenNormwertes),solltenzur

Überprüfunginnerhalbvon5bis7TagenerneuteBestimmungen durchgeführtwerden.

ÜberwachungwährendderTherapie

• DiePatientenmüssenaufgefordertwerden,Schmerzen, Krämpfeoder Schwäche derSkelettmuskelnumgehend zuberichten, speziell,wenndiese mitallgemeinemUnwohlseinoderFiebereinhergehen.

• WennsolcheSymptomewährendderBehandlungmitAtorvastatin auftreten,solltedieCKAktivitätgemessenwerden.Wenndiesewesentlich (>5-FachedesoberenNormwertes)erhöhtist,solltedieTherapie

abgebrochenwerden.

• BeianhaltendenundstarkenMuskelbeschwerdensollteauchdannein AbbruchderTherapieerwogenwerden,wenndieCK-Wertenicht wesentlicherhöhtsind(≤FachedesoberenNormwertes).

• WenndieSymptome abgeklungenunddieCK-Werteaufeinnormales Niveaugesunkensind,kanneineWiederaufnahmederTherapiemit AtorvastatinodereinemanderenStatininderniedrigstenDosierungund mitengmaschigerÜberwachungerwogenwerden.

• DieTherapie mitAtorvastatinmussabgebrochenwerden,fallsklinisch signifikanteCKKonzentrationenimSerumauftreten (>10-Fachedes oberenNormwertes)oderfallseineRhabdomyolysediagnostiziertoder vermutetwird.

GleichzeitigeTherapie mitanderen Arzneimitteln

DieGefahreinerRhabdomyolyseisterhöht,wennAtorvastatinzusammen mit bestimmtenanderenArzneimittelnverabreichtwird,diedie PlasmakonzentrationvonAtorvastatinerhöhenkönnen,wiez.B.starke HemmervonCYP3A4oderTransportproteinen(z.B.Ciclosporin, Telithromycin,Clarithromycin,Delavirdin,Stiripentol,Ketoconazol,

Voriconazol,Itraconazol,Posaconazolundbestimmte HIV-Protease InhibitoreneinschließlichRitonavir, Lopinavir, Atazanavir,Indinavir, Darunavirusw.).DarüberhinauskanndieGefahreinerMyopathie bei gleichzeitigerAnwendungvonGemfibrozilundanderenFibraten,

Erythromycin,NiacinundEzetimiberhöhtsein.Wennmöglich,sollten alternative(nichtinteragierende)Therapiemaßnahmenstattdieser ArzneimittelinErwägunggezogenwerden.

IndenFällen,indeneneinegemeinsameAnwendungdieserArzneimittel zusammenmitAtorvastatinunumgänglichist,musseinesorgfältigeNutzen- Risiko-AbwägungderKomedikationdurchgeführtwerden.BeiPatienten,die Arzneimittelerhalten,diediePlasmakonzentrationvonAtorvastatinerhöhen, wirdeineniedrigereMaximaldosisvonAtorvastatinempfohlen.Beistarken CYP3A4-HemmernmusszusätzlicheineniedrigereInitialdosisvon AtorvastatininErwägunggezogenwerdenundeswirdeineentsprechende klinischeÜberwachungdieserPatientenempfohlen (sieheAbschnitt4.5).

EinegleichzeitigeAnwendungvonAtorvastatinundFusidinsäurewirdnicht empfohlen,sodassbeieinerTherapiemitFusidinsäureeinvorübergehendes Absetzen vonAtorvastatinerwogen werdensoll(sieheAbschnitt4.5).

InterstitielleLungenkrankheit

BeieinigenStatinenwurde,besondersbeiLangzeittherapie,in

AusnahmefälleneineinterstitielleLungenkrankheitberichtet (sieheAbschnitt

4.8).Dieauftretenden BeschwerdenkönnendabeiDyspnoe,unproduktiven HustenundallgemeineGesundheitsstörungen(Erschöpfung,Gewichtsverlust undFieber)einschließen.Wennvermutet wird,dasseinPatienteine interstitielleLungenkrankheitentwickelthat,solltedieStatintherapie

abgebrochenwerden.

AnwendungbeiKindern

Sicherheitsdatenhinsichtlichderkindlichen Entwicklungwurdennicht ermittelt (sieheAbschnitt4.8).

SonstigeBestandteile

AtorvastatinAristo® enthältLactose Monohydrat.Patientenmitderseltenen hereditärenGalactose-Intoleranz,Lactase-MangeloderGlucose-Galactose- MalabsorptionsolltenAtorvastatinAristo® nichteinnehmen.

AtorvastatinAristo®enthältSucrose.Patientenmitderseltenen hereditären Fructose-Intoleranz,Glucose-Galactose-MalabsorptionoderSaccharase- Isomaltase-MangelsolltenAtorvastatinAristo® nichteinnehmen.

DiabetesMellitus

EsgibtHinweisedarauf,dassStoffeausderKlassederStatineden Blutzuckerspiegelerhöhen.BeimanchenPatientenmiteinemhohen DiabetesrisikokönnenStatineeineHyperglykämiehervorrufen,welcheeine Diabetestherapieerfordert. ImVergleichzudemdiabetischenRisiko überwiegtderNutzendurchdieBehandlungmitStatinen,dadadurchdas Risikovaskulärer Erkrankungenreduziertwird.DaserhöhteDiabetesrisiko solltedeshalbkeinenGrunddarstellendieStatinbehandlungeinzustellen. PatientenmiterhöhtemRisiko(Nüchternblutglukose5,6bis6,9mmol/l,BMI

>30kg/m²,erhöhteTriglyzeride,Bluthochdruck)solltenklinischund biochemischentsprechenddennationalen Leitlinien überwacht werden.

_F_M _4.₅ _{Wechselwirkungen}_mit_anderen_{Arzneimitteln}_und
sonstige_{Wechselwirkungen}

AuswirkungengleichzeitigverabreichterArzneimittelauf

Atorvastatin

Atorvastatin wirddurchdasCytochrom-P450-Isoenzym3A4(CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat von Transportproteinen, z.B. dem hepatischen Aufnahme-Transportprotein OATP1B1. Die gleichzeitige AnwendungmitArzneimitteln, dieHemmstoffevonCYP3A4odervon Transportproteinensind,kannzuerhöhtenPlasmakonzentrationen von AtorvastatinundeinemerhöhtenMyopathierisiko führen.Auchbeider gleichzeitigenGabevonAtorvastatinzusammenmitanderenArzneimitteln, dieeinMyopathieinduzierendesPotenzial aufweisen,wieetwaFibrateund Ezetimib, kanndasRisikoerhöhtsein(sieheAbschnitt4.4).

HemmstoffevonCYP3A4

Eshatsichgezeigt,dassstarkeCYP3A4-HemmerdieKonzentrationen von Atorvastatin deutlicherhöhen(sieheTabelle1unddienachfolgenden Erläuterungen). Soweit möglich sollte eine Begleittherapie mit starken CYP3A4-Hemmern (z.B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin,Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol,Itraconazol,Posaconazol undbestimmteHIV-Protease-InhibitoreneinschließlichAtazanavir,Indinavir, Darunavirusw.)vermiedenwerden.IndenFällen, indeneneinegemeinsame Anwendung dieserArzneimittelzusammenmitAtorvastatinunumgänglich ist,sollteeineniedrigereInitial-undMaximaldosiserwogenwerdenundes wirdeineentsprechendeklinischeKontrolle desPatientenempfohlen

(sieheTabelle1).

Mittelstarke CYP3A4-Hemmer (z.B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil undFluconazol)könnendiePlasmakonzentrationvonAtorvastatinerhöhen (sieheTabelle1).Bei AnwendungvonErythromycinzusammenmitStatinen wurde ein erhöhtes Myopathierisiko beobachtet. Es wurden keine Interaktionsstudienzu den Auswirkungen von Amiodaronoder Verapamil aufAtorvastatin durchgeführt.AmiodaronundVerapamilsindbekannte CYP3A4-Hemmstoffe,undeineBegleittherapiemitAtorvastatinkanndaher möglicherweisezueinererhöhtenAtorvastatin-Exposition führen.Deshalb sollte beieinerBegleittherapiemiteinemmittelstarkenCYP3A4-Hemmereine niedrigereMaximaldosisvonAtorvastatinerwogenwerdenundeswirdeine entsprechendeklinischeKontrolledesPatienten empfohlen.Nachdem Behandlungsbeginn odereinerDosisanpassungdesHemmstoffswirdeine entsprechendeklinischeKontrolleempfohlen.

InduktorenvonCYP3A4

Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Induktoren des Cytochrom-P-450-Isoenzyms 3A4 (z.B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu unterschiedlich starken Verringerungen der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen Interaktionsmechanismus vonRifampicin(InduktordesCytochrom-P-450- Isoenzyms3A4undHemmerdeshepatozellulären Aufnahmetransporters OATP1B1)wirddiegleichzeitigeGabevonAtorvastatin undRifampicin empfohlen,daeineverzögerteEinnahmevon AtorvastatinnachderGabe von Rifampicin mit einer ausgeprägten Verringerung der Plasmakonzentrationvon Atorvastatin verbunden war. Die Auswirkungen vonRifampicinaufdieKonzentrationvonAtorvastatinindenHepatozyten ist jedoch unbekannt, und für den Fall, dass eine Komedikation nicht vermiedenwerdenkann,solltendiePatientensorgfältighinsichtlich der Wirksamkeitüberwachtwerden.

HemmstoffevonTransportproteinen

Hemmstoffe von Transportproteinen (z.B. Ciclosporin) können die systemische Exposition von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Die AuswirkungeneinerHemmungvon hepatischenAufnahmetransporternauf dieKonzentrationvonAtorvastatininHepatozytensindnichtbekannt.Falls eineKomedikationnichtvermiedenwerdenkann,wirdeineDosisreduktion undeineklinischeÜberwachunghinsichtlichderWirksamkeitempfohlen (sieheTabelle1).

Gemfibrozil/Fibrate

Bei MonotherapiemitFibratentretengelegentlich muskuläreStörungen einschließlichRhabdomyolyseauf.BeigleichzeitigerGabevonFibratenund AtorvastatinkanndasRisikofürdasAuftretenderartigerStörungenerhöht sein. Falls eine Komedikation nicht vermieden werden kann, sollte die niedrigste zum Erreichen des Therapieziels notwendige Dosis von Atorvastatin angewendetwerdenundeineentsprechendeKontrolledes Patienten erfolgen(sieheAbschnitt4.4).

Ezetimib

Diealleinige AnwendungvonEzetimibwirdmitdemAuftretenvon muskulärenErscheinungeneinschließlich RhabdomyolyseinVerbindung gebracht.Daherkannbeigleichzeitiger AnwendungvonEzetimibund Atorvastatindas Risikofür das AuftretenderartigerErscheinungenerhöht sein.Eswirdeineentsprechende klinischeKontrolledesPatienten empfohlen. Eswirdeineentsprechendeklinische Kontrolle desPatienten empfohlen.

Colestipol

DiePlasmakonzentrationenvonAtorvastatinundseinenaktivenMetaboliten warenbeigleichzeitiger EinnahmevonColestipol zusammenmitAtorvastatin Aristo®erniedrigt(ungefähr25%).DielipidsenkendeWirkungwarjedoch beigleichzeitigerEinnahmevonAtorvastatinAristo®undColestipolgrößer alsbeialleinigerGabederjeweiligenArzneimittel.

Fusidinsäure

Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure wurden nicht durchgeführt.IndenErfahrungennachMarkteinführung wurdenjedochbei gleichzeitigerGabevonAtorvastatinundFusidinsäure,wieauchbeianderen Statinen,muskuläreErscheinungeneinschließlichRhabdomyolyseberichtet. DerMechanismus dieserInteraktionistnichtbekannt.DiesePatientensollten engmaschigüberwachtundeinvorübergehendesAussetzenderTherapiemit Atorvastatinerwogenwerden.

_Auswirkungen_{von
Atorvastatin}_auf_g_leichzeiti_g_verabreichte_Arzneimittel

Digoxin

Bei gleichzeitiger, mehrmaliger Einnahme von 10mg Atorvastatin und DigoxinerhöhtesichdieSteady-State-Plasmakonzentration vonDigoxin geringfügig.Patienten,diegleichzeitig Digoxineinnehmen,solltendeshalb entsprechendüberwachtwerden.

Orale Kontrazeptiva

DiegleichzeitigeEinnahmevonAtorvastatinAristo®zusammenmitoralen KontrazeptivaführtezueinemAnstiegderPlasmakonzentrationen von NorethisteronundEthinyl-Estradiol.

Warfarin

In einer klinischen Studie bei Patienten unter einer Dauertherapie mit WarfarinführtediegleichzeitigeEinnahmevon80mgAtorvastatinAristo® täglichund Warfarinzu einer geringen (ca. 1,7Sekunden) Abnahme der Prothrombinzeit während der ersten 4 Behandlungstage, wobei die Prothrombinzeit innerhalb von 15 Tagen Anwendung von Atorvastatin Aristo® wiederNormalwerteerreichte.ObwohlnursehrselteneFälleeiner klinischsignifikantenWechselwirkungmit Antikoagulanzienberichtet wurden,solltebeiPatienten,dieAntikoagulanzien vomCoumarin-Typ einnehmen,vordererstenAnwendungvonAtorvastatin undwährendder erstenTherapiephasedieProthrombinzeit sohäufigbestimmtwerden,dass sichergestellt ist, dass keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit eintritt.WenndanneinestabileProthrombinzeit gesichertist,kannsieinden Abständen,wiesiefürPatientenunterAntikoagulanzien vomCoumarin-Typ üblichist,kontrolliertwerden.

WenndieDosisvonAtorvastatinverändertoderdieTherapieabgebrochen wird,solltediegleicheVorgehensweisegewähltwerden.BeiPatientenohne Antikoagulanzientherapie wurdeAtorvastatinnichtmitBlutungenoder VeränderungenderProthrombinzeitinVerbindung gebracht.

Tabelle1:Auswirkungengleichzeitig verabreichterArzneimittelaufdie

Pharmakokinetikvon Atorvastatin

Gleichzeitigverabreichtes

ArzneimittelundDosierung

Atorvastatin

Dosis(mg) Veränderung derAUC^&

KlinischeEmpfehlungen^#

T ip r an iv ir 5 0 0 m g 2 x täglich/Ritonavir 200 mg

2 x täglich, 8 Tage (Tag

14 bis 21)

40 mg an Tag 1,

10 mg an Tag 20

↑ 9,4-fach Falls eine Komedikation mit

Ato rv astatin n o twen d ig ist,

1 0 m g A t o r v a st a t i n n i c h t überschreiten. Eine klinische

Ciclo sp o rin 5 ,2 m g /k g / Tag, stabile Dosis

1 0 m g e i n m a l t ä g l i c h ü b e r

28 Tage

↑ 8,7-fach

Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.

L o p in av ir 4 0 0 m g 2 x täglich/Ritonavir 100 mg

2 x täglich, 14 Tage

2 0 m g e in m a l t ä g l i c h ü b e r

4 Tage

↑ 5,9-fach Falls eine Komedikation mit Ato rv astatin n o twen d ig ist, w i r d e i n e n i e d r i g e r e

Clar ith r o m y cin 5 0 0 m g

2 x täglich, 9 Tage

8 0 m g e in m a l t ä g l i c h ü b e r

8 Tage

↑ 4,4-fach

Atorvastatin- Erhaltungsdosis e m p f o h l e n . Be i h ö h e r e n Atorvastatin- Dosen als 20 mg w i r d e i n e k l i n i s c h e Überwachung dieser Patienten empfohlen.

Saq u in q v ir 4 0 0 mg 2 x täglich/Ritonavir (300 mg

2 x täglich von Tag 5 bis

7, Erhöhung auf 400 mg

2 x täglich an Tag 8), Tag

5 b i s 1 8 , j e w e i l s 3 0

M i n u t e n n a c h d e r

Atorvastatin-Gabe

4 0 m g e in m a l t ä g l i c h ü b e r

4 Tage

↑ 3,9-fach Falls eine Komedikation mit Ato rv astatin n o twen d ig ist, w i r d e i n e n i e d r i g e r e Atorvastatin- Erhaltungsdosis e m p f o h l e n . Be i h ö h e r e n Atorvastatin- Dosen als 40 mg w i r d e i n e k l i n i s c h e Überwachung dieser Patienten

Dar u n av ir 3 0 0 m g 2 x täglich/Ritonavir 100 mg

2 x täglich, 9 Tage

1 0 m g e in m a l t ä g l i c h ü b e r

4 Tage

↑ 3,3-fach

empfohlen.

I t r a c o n a z o l 2 0 0 m g 1 x täglich, 4 Tage

Fo samp ren av ir 7 0 0 mg 2 x täglich/Ritonavir 100 mg 2 x täglich, 14 Tage Fosamprenavir 1400 mg 2 x täglich, 14 Tage

4 0 m g a l s

Einmalgabe

1 0 m g e i n m a l täglich über 4 Tage

10 mg einmal täglich über 4 Tage

↑ 3,3-fach

↑ 2,5-fach

↑ 2,3-fach

Nelfinavir 1250 mg 2 x täglich, 14 Tage

Gr ap ef r u itsaf t, 2 4 0 m l, einmal täglich*

Diltiazem 240 mg einmal täglich, 28 Tage

_Erythromyci_n ₅₀₀ _m_g ₄ _x

1 0 m g e in m a l t ä g l i c h ü b e r

28 Tage

4 0 m g a l s

Einmalgabe

4 0 m g a l s

Einmalgabe

₁ _{0 m} _g
a _l _s

↑ 1,7-fach^ K e i n e b e s o n d e r e n

Empfehlungen

↑ 37 % Große Mengen Grapefruitsaft und Atorvastatin sollten nicht g le ic h z e itig e in g e n o m m e n werden.

↑ 51 % Nach Th erap ieb eg in n o d er Dosisanpassung von Diltiazem wird eine geeignete klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.

_^ _E_s _w_e_r_d _e_n _e_i_n _e _n _i_e_d _r_i_g _e_r_e

täglich, 7 Tage

_Einmalgab_e ^↑ ^33-fach

M a x i m a l d o s i s u n d e i n e klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.

Amlodipin 10 mg als

Einmalgabe

8 0 m g a l s

Einmalgabe

↑ 18 % K e i n e b e s o n d e r e n

Empfehlungen

Cim e tid in 3 0 0 m g 4 x täglich, 2 Wochen	1 0 m g e in m a l t ä g l i c h ü b e r ₄ _Wochen	↓ weniger als 1 %^	K e i n e b e s o n d e r e n Empfehlungen
An tazid asu sp en sio n au s M a g n e s i u m - u n d A l u m i n i u m h y d r o x i d ,	1 0 m g e in m a l t ä g l i c h ü b e r 4 Wochen	↓ 35 %^	K e i n e b e s o n d e r e n Empfehlungen
3 0 m l 4 x t ä g l i c h , ₂ _Wochen
Efavirenz 600 mg einmal täglich, 14 Tage	1 0 m g ü b e r ₃ _Tage	↓ 41 %	K e i n e b e s o n d e r e n _Empfehlungen
R i f a m p i c i n 6 0 0 m g ein m al täg lich , 7 T ag e ( g l e i c h z e i t i g e Verabreichung)	4 0 m g a l s Einmalgabe	↑ 30 %	F a l l s e i n e K o m e d i k a t i o n n o tw e n d ig ist, w ir d e in e g leich zeitig e Verab reich u n g von Atorvastatin zusammen m i t R i f a m p i c i n u n t e r k l i n i s c h e r K o n t r o l l e empfohlen.
R i f a m p i c i n 6 0 0 m g ein m al täg lich , 5 T ag e (separate Dosen)	4 0 m g a l s Einmalgabe	↓ 80 %
Gemfibrozil 600 mg 2 x täglich, 7 Tage	4 0 m g a l s Einmalgabe	↑ 35 %	Es werd en ein e n ied rig ere A n f a n g s d o s i s u n d e i n e klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Fenofibrat 160 mg einmal täglich, 7 Tage	4 0 m g a l s Einmalgabe	↑ 3 %	Es werd en ein e n ied rig ere A n f a n g s d o s i s u n d e i n e klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.

^& Die Angaben zur x-fachen Veränderung stellen ein einfaches Verhältnis zwischenderKomedikationundderAnwendungvonAtorvastatinalleinedar(z. B.1-fach=keineVeränderung).DieAngabenderVeränderunginx Prozent zeigendenprozentualenUnterschied imBezugaufdieAnwendungvon Atorvastatinallein(z.B.0%=keineVeränderung).

^# _Zu_r_klinische_n _Signifikan_z_sieh_e_Abschnitt_e_4.₄_un_d_4.5

^* _Enthäl_t_eine_n_ode_r_mehrer_e_{Inhaltsstoffe}_,_di_e_CYP3A₄_hemmen_,_un_d_kan_n_die

Plasmakonzentrationen vonArzneimitteln,diedurchCYP3A4metabolisiert werden,erhöhen.EinGlasGrapefruitsaft(240ml)führtedarüberhinauszueiner

20,4%igenAbnahmederAUCdesaktivenOrthohydroxy-Metaboliten. Große MengenGrapefruitsaft(mehrals1,2Litertäglichüber5Tage)erhöhtendieAUC vonAtorvastatin umdas2,5-FachesowiedieAUCderaktivenBestandteile (AtorvastatinundMetabolite).

^*^* _Einmalig_e_Probe_,_di_e₈_bi_s₁₆_Stunde_n_nac_h_de_r_Gab_e_genomme_n_wurde.

^ GesamteAktivitätderAtorvastatin-Äquivalenz

↑Anstieg;↓Abnahme

Tabelle2:AuswirkungenvonAtorvastatinaufdiePharmakokinetikvongleichzeitigverabreichtenArzneimitteln

_Atorvastati_n _und

_Gleichzeiti_g _verabreicht_e _Arzneimittel

Dosierung

Arzneimittel und

Dosierung (mg)

Veränderun g der

_AU_C^&

Klinische Empfehlungen

8 0 m g e i n m a l täglich über 10 Tage

Digoxin 0,25 mg einmal täglich, 20 Tage

↑ 15 % P a t i e n t e n , d i e D i g o x i n e i n n e h m e n , s o l l t e n i n geeigneter Weise überwacht werden.

4 0 m g e i n m a l täglich über 22 Tage

O r a l e s K o n t r a z e p t i v einmal täglich, 2 Monate

- Norethindron 1 mg

_- _{Ethinylestradio}_l ₃₅ _µ_g

↑ 28 %

↑ 19 %

K e i n e b e s o n d e r e n

Empfehlungen

8 0 m g e i n m a l täglich über 15 Tage

* Phenazon 600 mg als

Einmalgabe

↑ 3 %

K e i n e b e s o n d e r e n

Empfehlungen

^& Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen UnterschiedimBezugaufdieAnwendungvonAtorvastatinallein(z.B.0%= keineVeränderung).

* BeigleichzeitigerMehrfachgabevon Atorvastatinund Phenazonzeigtensich nur geringe oder nicht erkennbare Auswirkungen auf die Clearance von Phenazon.

↑Anstieg;↓Abnahme

Kinder

Studien zu den Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Arzneimitteln liegen ausschließlich für erwachsene Patienten vor. Inwieweit Wechselwirkungen beiKindernzumTragenkommen,istnichtbekannt.Die obengenanntenWechselwirkungenbeiErwachsenenunddieWarnhinweise aus Abschnitt 4.4 sollten bei der Behandlung von Kindern berücksichtigt werden.

FL 4.6 Fertilität,Schwangerschaftund Stillzeit

Frauen,dieschwangerwerdenkönnen

FrauenimgebärfähigenAltersolltenwährendderTherapiegeeignete

Verhütungsmaßnahmenanwenden(sieheAbschnitt4.3).

Schwangerschaft

AtorvastatinAristo® istinderSchwangerschaftkontraindiziert(siehe Abschnitt4.3).DieSicherheitinderSchwangerschaftistbishernichtbelegt. BeischwangerenFrauenwurdenkeinekontrolliertenklinischen Studienmit Atorvastatindurchgeführt.EsliegenselteneBerichteüberkongenitale AnomaliennachintrauterinerExpositionmitHMG-CoA-Reduktase- Inhibitorenvor.IntierexperimentellenStudienhatsicheine Reproduktionstoxizitätgezeigt(sieheAbschnitt5.3).

EineBehandlungderMuttermitAtorvastatinkannbeimFötusdie KonzentrationvonMevalonat, einemVorproduktderCholesterinbiosynthese, verringern.AtheroskleroseisteinchronischerProzess,unddasübliche AbsetzeneinerlipidsenkendenTherapiewährend derSchwangerschaftsollte nureinengeringenEinflussaufdasLangzeitrisikoeinerprimären Hypercholesterinämiehaben.

DeshalbsollteAtorvastatinAristo®vonschwangerenFrauen,vonFrauen,die schwangerwerdenmöchtenoderglauben,schwangerzusein,nicht angewendet werden.FürdenZeitraumderSchwangerschaftoderbisbekannt ist,dasskeineSchwangerschaftvorliegt, solltedieTherapiemitAtorvastatin Aristo® abgesetztwerden(sieheAbschnitt4.3).

Stillzeit

ObAtorvastatinoderseineMetabolitenindiemenschlicheMuttermilch übergehen,istnichtbekannt.BeiRattenwurdeninderMilchähnliche KonzentrationenvonAtorvastatinundseinenaktivenMetabolitenwieim Plasmagemessen(sieheAbschnitt5.3).WegenderGefahrschwerer NebenwirkungensolltenFrauen,dieAtorvastatinAristo®einnehmen,ihre Säuglingenichtstillen(sieheAbschnitt4.3).AtorvastatinAristo®istinder Stillzeit kontraindiziert(sieheAbschnitt4.3).

Fertilität

IntierexperimentellenStudienhatteAtorvastatinkeinenEinflussaufdie

Fruchtbarkeitvonmännlichen oderweiblichen Tieren(sieheAbschnitt 5.3).

FQ 4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitund dieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen

AtorvastatinAristo® hateinenvernachlässigbarenEinfluss aufdie

VerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvonMaschinen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Inder16.066Patienten(8.755Atorvastatin und7.311Plazebo)miteiner durchschnittlichenBehandlungsdauervon53Wochenumfassenden Datenbankderplazebokontrolliertenklinischen StudienmitAtorvastatin brachen5,2%derAtorvastatin-Patientenund4,0%derPatientenunter

PlazebodieTherapiewegenNebenwirkungenab.

AufderBasisvonklinischenStudiensowieumfangreichenErfahrungenim täglichen EinsatzergibtsichdasnachfolgendeVerträglichkeitsprofilvon AtorvastatinAristo®.

DieHäufigkeitsangabenentsprechenfolgenden geschätztenInzidenzen:

häufig:(≥/100,<1/10);gelegentlich:(≥1.000,<1/100);selten:(≥10.000,

<1/1.000)undsehrselten(≤/10.000).

InfektionenundparasitäreErkrankungen

Häufig:Nasopharyngitis

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Selten:Thrombopenie

ErkrankungendesImmunsystems

Häufig: allergischeReaktionen

Sehrselten:anaphylaktischeReaktionen

EndokrineErkrankungen

Diabetes Mellitus:DieHäufigkeitistabhängig vondemVorhandenseinvon Risikofaktoren(Nüchternblutglukose≥5,6mmol/l,BMI>30kg/m²,erhöhte Triglyzeride,anamnestischerBluthochdruck)

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

Häufig:Hyperglykämie

Gelegentlich:Hypoglykämie,Gewichtszunahme,Anorexie

PsychiatrischeErkrankungen Gelegentlich:Alpträume,Schlaflosigkeit Depression

ErkrankungendesNervensystems

Häufig:Kopfschmerzen

Gelegentlich:Benommenheit,Parästhesien,Hypästhesien,Störung des

Geschmacksempfindens,Amnesie

Selten:periphereNeuropathie

Augenerkrankungen

Gelegentlich:verschwommenesSehen

Selten:Sehstörungen

ErkrankungendesOhrsunddesLabyrinths

Gelegentlich:Tinnitus

Sehrselten:Hörverlust

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsunddesMediastinums

Häufig:pharyngolaryngealeSchmerzen, Nasenbluten

VereinzelteFällevonErkrankungendesLungeninterstitiums,insbesondere unterLangzeittherapie(sieheAbschnitt4.4)

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Häufig:Verstopfung,Blähungen,Dyspepsie,Übelkeit,Durchfall Gelegentlich:Erbrechen, Ober-undUnterbauchschmerzen,Aufstoßen, Pankreatitis

Leber-undGallenerkrankungen

Gelegentlich:Hepatitis

Selten:Cholestase

Sehrselten:Leberversagen

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Gelegentlich:Urtikaria,Hautausschlag,Pruritus,Alopezie

Selten:angioneurotischesÖdem,bullösesExanthemeinschl.Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndromundtoxischeepidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen Häufig:Myalgie,Arthralgie,SchmerzenindenExtremitäten, Muskelspasmen,Gelenkschwellungen,Rückenschmerzen Gelegentlich:Nackenschmerzen,Muskelschwäche

Selten:Myopathie,Myositis,Rhabdomyolyse,Tendopathie(manchmal verkompliziertdurcheineSehnenruptur)

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse

Sehrselten:Gynäkomastie

SexuelleDysfunktion

AllgemeineErkrankungenundBeschwerden

Gelegentlich:Unwohlsein,Asthenie, SchmerzenimBrustkorb,periphere

Ödeme,Erschöpfung,Fieber

Untersuchungen

Häufig:veränderte Leberfunktionstests,erhöhteKreatinphosphokinaseim

Blut

Gelegentlich:positiverTestaufweißeBlutzellenimUrin

WiebeianderenHMG-CoA-Reduktase-InhibitorenwurdebeiPatienten,die mitAtorvastatinAristo® behandeltwurden,einAnstieg der Serumtransaminasenbeobachtet.DieseVeränderungenwarennormalerweise geringfügigundvorübergehend undführtennichtzueinem

Behandlungsabbruch.KlinischrelevanteErhöhungen(ummehralsdas3- FachedesoberenNormwertes)derTransaminasentratenbei0,8%der Patienten unterAtorvastatinAristo®Medikationauf.DieseErhöhungen warendosisabhängigundbeiallenPatientenreversibel.

ErhöhteKreatinkinase(CK)-KonzentrationenimSerum,dieüberdem

3-FachendesoberenNormwerteslagen,wurdeninklinischen Studienbei

2,5%derPatienten unterBehandlungmitAtorvastatinAristo®beobachtet, ähnlichwiebeianderenHMG-CoA-Reduktase-Hemmern.Werteüberdem

10-Fachen desoberenNormwertestratenbei0,4%dermitAtorvastatin

Aristo®behandeltenPatienten auf(sieheAbschnitt4.4).

DiefolgendenNebenwirkungenwurdenbeieinigenStatinenberichtet:

• StörungderSexualfunktion

• Depressionen

• inAusnahmefällenundbesondersbeiLangzeittherapieeineinterstitielle

Lungenkrankheit(sieheAbschnitt4.4)

Kinder

DieDatenbankzurklinischenSicherheitenthältSicherheitsdatenzu249

PatientenimKindes-undJugendalter,diemitAtorvastatinbehandelt wurden. VondiesenPatientenwaren7jüngerals6Jahre,14warenzwischen6und9

Jahrealtund228warenzwischen10und17Jahrealt.

ErkrankungendesNervensystems

Häufig:Kopfschmerzen

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Häufig:Bauchschmerzen

Untersuchungen

Häufig:ErhöhteAlaninaminotransferase,erhöhteKreatinphosphokinaseim

Blut

AufderGrundlagederverfügbaren DatenzuNebenwirkungenistbeiKindernvoneinerähnlichen Häufigkeit sowieArtundSchwerewiebeierwachsenenPatienten auszugehen.ZurLangzeitverträglichkeitliegenbislangnurbegrenzteErfahrungenbeiKindernvor.

FO 4.9 Überdosierung

EinespezielleBehandlungbeiÜberdosierungmitAtorvastatinAristo® ist nichtverfügbar.BeiÜberdosierungsolltederPatientsymptomatisch behandelt werdenundessollten,fallserforderlich,unterstützende

Maßnahmenergriffenwerden.Leberfunktionstestssolltendurchgeführtund dieCK-Werte imSerumüberprüftwerden.DaAtorvastatinzueinemhohen AnteilanPlasmaproteinegebundenwird,lässteineHämodialysekeine signifikanteBeschleunigungderAtorvastatin-Clearanceerwarten.

FF 5. PharmakologischeEigenschaften

F1 5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen,HMG-CoA-ReduktasehemmerATC-Code:C10AA05

Atorvastatin isteinselektiver,kompetitiverHemmstoffderHMG-CoA- Reduktase.Dieses Enzymkatalysiertgeschwindigkeitsbestimmenddie Umwandlungvon3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-AzuMevalonat, demVorläufervonSteroleneinschließlichdesCholesterins. InderLeber werdenTriglyzerideundCholesterin inVery-Low-Density-Lipoproteine (VLDL)eingebautundzumweiterenTransportinperiphereGewebeandas Plasmaabgegeben. Low-Density-Lipoproteine(LDL) entstehenaus VLDL und werdenvorwiegenddurchdenRezeptormithoherAffinitätfür LDL (LDL-Rezeptor)abgebaut.

Atorvastatin senkt die Konzentrationen von Plasmacholesterin und Lipoproteinen imSerumdurchHemmungderHMG-CoA-Reduktaseund demzufolgederCholesterinbiosyntheseinderLeberunderhöhtdieAnzahl derhepatischenLDL-Rezeptoren aufderZelloberfläche,wodurchdie AufnahmeundderAbbauvonLDLbeschleunigtwird.

AtorvastatinsenktdieLDL-ProduktionunddieAnzahlvonLDL-Teilchen. AtorvastatinbewirkteinentiefgreifendenundanhaltendenAnstiegderLDL- Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der QualitätderzirkulierendenLDL-Partikel.AtorvastatinbewirkteineReduktion von LDL-Cholesterin bei Patienten mit familiärer homozygoter Hypercholesterinämie, einerPatientenpopulation,dieüblicherweisenichtauf lipidsenkendeArzneimittelanspricht.

IneinerDosis-Wirkungs-Studiekonntegezeigtwerden,dassAtorvastatinzu einerErniedrigungderKonzentrationenvonGesamtcholesterin(um30bis

46%), LDL-Cholesterin(um 41 bis61%), ApolipoproteinB(um 34 bis

50%) und Triglyzeriden (um 14 bis 33%) führt und gleichzeitig in variablem Ausmaß die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein-A-1 erhöht.DieseErgebnissetreffeningleichemMaßauf PatientenmitheterozygoterfamiliärerHypercholesterinämie,nichtfamiliären Formen der Hypercholesterinämie sowie gemischter Hyperlipidämie einschließlichPatientenmitnichtinsulinabhängigemDiabetesmellitus zu.

Die Senkung des Gesamt-Cholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B zeigte nachweislich eine Reduktion des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse und kardiovaskulärer Todesfälle. Diese ErgebnissetreffeningleichemMaßaufPatientenmitheterozygoterfamiliärer Hypercholesterinämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie gemischter Hyperlipidämie einschließlich Patienten mit nicht insulinabhängigemDiabetesmellitus zu.

Die Senkung des Gesamt-Cholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B zeigte nachweislich eine Reduktion des Risikos kardiovaskulärerEreignisse undkardiovaskulärerTodesfälle.

HomozygoteFamiliäreHypercholesterinämie

IneineoffeneMultizenter-Compassionate-Use-StudieüberachtWochenmit

einer optionalen Verlängerungsphase von variabler Dauer wurden 335

Patienteneingeschlossen.Bei89 dieser Patientenwurde eine homozygote familiäre Hypercholesterinämie diagnostiziert. Die durchschnittliche prozentualeSenkungdesLDL-Cholesterinsbeliefsichbeidiesen89Patienten aufca.20%.AtorvastatinwurdeinDosenbiszu80mgproTagverabreicht.

Atherosklerose

InderREVERSAL-Studie(„ReversingAtherosclerosiswithAggressiveLipid- Lowering Study“) wurde die Wirkung einer intensiven Lipidsenkung mit

80mg AtorvastatinmitderWirkungeinermoderatenLipidsenkungdurch

40mg Pravastatinauf diekoronareAtherosklerosemittelsintravaskulärem Ultraschall (IVUS)währendeinerKoronarangiographie beiPatientenmit koronarerHerzkrankheitverglichen.DieUltraschalluntersuchung wurdein dieserrandomisierten,doppelblinden,kontrolliertenMultizenterstudie bei insgesamt502PatientenvorBehandlungsbeginn undnach18Monaten durchgeführt.InderAtorvastatin-Gruppe(n=253)warkeineProgression derAtherosklerosefestzustellen.

Diemediane,prozentuale Veränderungdesgesamten atherosklerotischen Plaquevolumens(primärerEndpunkt)gegenüberdemAusgangswertbetrug inderAtorvastatin-Gruppe-0,4%(p=0,98)und+2,7%(p=0,001)inder Pravastatin-Gruppe (n=249).DieUnterschiedezwischenAtorvastatinund Pravastatinwarenstatistischsignifikant(p=0,02).DerEinflusseinerstarken Lipidsenkung auf kardiovaskuläre Endpunkte (z.B. Notwendigkeit von Revaskularisierung, nichttödlicherMyokardinfarkt,TodaufgrundKHK) wurdeindieserStudienichtuntersucht.

In der Atorvastatin-Gruppe verringerte sich das LDL-C von einem

Ausgangswertvon150mg/dl±28(3,89mmol/l±0,7)aufdurchschnittlich

78,9mg/dl±30(2,04mmol/l±0,8),inderPravastatin-Gruppevon150mg/

dl±26 (3,89 mmol/l±0,7) auf110 mg/dl±26 (2,85 mmol/l±0,7) (p

<0,0001). Atorvastatin führte darüber hinaus auch zu einer signifikanten

AbnahmedesdurchschnittlichenGesamtcholesterinsum34,1%(Pravastatin:

-18,4%,

p<0,0001),derdurchschnittlichenTriglyzeridspiegelum20%(Pravastatin:

-6,8%, p = 0,0009) sowie des mittleren Apolipoproteins B um 39,1% (Pravastatin:-22,0%,p<0,0001).AtorvastatinerhöhtedasmittlereHDL-C um2,9%(Pravastatin:+5,6%,p=n.s.).DasCRPwurdeinderAtorvastatin- Gruppeumdurchschnittlich36,4%verringert,verglichenmiteiner5,2%igen VerringerunginderPravastatin-Gruppe(p<0,0001).

DieseStudienergebnisse wurdenmiteiner80-mg-Dosierungerreicht.Sie könnendahernichtaufniedrigereDosierungen extrapoliertwerden.

DieSicherheits-undVerträglichkeitsprofilederbeidenBehandlungsgruppen warenvergleichbar.

DieAuswirkungeinerintensivenLipidsenkungaufschwerekardiovaskuläre EndpunktewurdeindieserStudienichtuntersucht.Daherist dieklinische SignifikanzdieserbildgebendenErgebnisse bezüglichderPrimär-und SekundärpräventionkardiovaskulärerEreignissenichtbekannt.

Akutes Koronarsyndrom

In der MIRACL-Studie wurde 80mg Atorvastatin bei 3.086 Patienten (Atorvastatin Aristo® n = 1.538; Plazebo n = 1.548) mit akutem Koronarsyndrom(Non-Q-Wave-Myokardinfarkt oderinstabileAngina pectoris) untersucht. DieBehandlungwurdeinderakutenPhasenach Klinikeinweisungbegonnenund über16Wochendurchgeführt.Durchdie Therapiemit80mg AtorvastatintäglichverlängertesichdieZeitbiszum Auftretendes kombiniertenprimären Endpunktes (Tod jeglicherUrsache, nichttödlicherMyokardinfarkt,HerzstillstandmitReanimationoderAngina pectorismitHinweisaufeinezugrundeliegendeMyokardischämie und erforderlicher Hospitalisierung), was eine Risikoreduktion um 16% (p =

0,048)bedeutet.Diesberuhtehauptsächlich aufeinerVerringerungder WiedereinweisungeninsKrankenhausbeiAnginapectorismitHinweisauf einezugrundeliegendeMyokardischämie um26%(p=0,018).Dieanderen sekundärenEndpunkteerreichtenfürsichalleinkeinestatistische Signifikanz (Insgesamt:Plazebo: 22,2%;Atorvastatin:22,4%).

DasSicherheitsprofilvonAtorvastatininderMIRACL-Studieentsprachden unterAbschnitt4.8gemachtenAngaben.

VorbeugungkardiovaskulärerErkrankungen

In der ASCOT-LLA-Studie(„Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial Lipid Lowering Arm“), einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie,wurdederEffektvonAtorvastatinaufeine koronareHerzkrankheit mittödlichemundnichttödlichemAusgang untersucht.BeidenPatientenhandelteessichumHypertonikerimAltervon

40 bis 79 Jahren, ohne vorangegangenen Herzinfarkt oder ohne vorangegangene Behandlung wegen Angina pectoris und mit einer Gesamtcholesterinkonzentration≤251mg/dl

(6,5mmol/l).AllePatienten hattenmindestens dreidervorabdefinierten kardiovaskulärenRisikofaktoren: männlichesGeschlecht,Alter≥55Jahre, Rauchen,Diabetes mellitus,koronareHerzkrankheitbeieinemVerwandten ersten Grades, Quotient Gesamtcholesterinkonzentration: HDL-C >6, periphere Gefäßkrankheit, Linksherzhypertrophie, zerebrovaskuläre EreignisseinderAnamnese,spezifischeEKG-Veränderungen, Proteinurie/ Albuminurie.

NichtbeialleneingeschlossenenPatientenkonntevoneinemhohenRisiko füreinersteskardiovaskuläresEreignisausgegangenwerden.

DiePatienten erhielteneineantihypertensiveTherapie(entwederaufderBasis vonAmlodipinoderAtenolol)undentweder10mgAtorvastatintäglich(n=

5.168)oderPlazebo(n=5.137).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist in der folgendenTabelleaufgeführt.

_maßnahmen

_Ereignis	Relative Risikoreduktio n (%)	Anzahl der Ereignisse (Atorvastatin vs. Plazebo)	Absolute Risikoreduktion 1 _(%)	_p-Wert
KHK mit tödl. Ausgang und nicht tödl. HI	36 %	100 vs. 154	1,1 %	0,0005
Alle kardiovaskulären Ereignisse und Revaskularisierungs-	20 %	389 vs. 483	1,9 %	0,0008

Alle Koronarereignisse	29 %	178 vs. 247	1,4 %	0,0006

¹BerechnetaufBasisderRohdaten (medianerBeobachtungszeitraum:3,3

Jahre)

KHK=Koronare Herzkrankheit;HI=Herzinfarkt

DieGesamtsterblichkeitunddiekardiovaskuläreSterblichkeitwurdennicht signifikant verringert (185 vs. 212 Ereignisse, p = 0,17 und 74 vs. 82

Ereignisse, p = 0,51). In einer geschlechtsbezogenen Subgruppenanalyse (81%Männer,19%Frauen)konntediepositiveWirkungvonAtorvastatin beiMännern,jedochnichtbeidenFrauennachgewiesen werden,wasjedoch möglicherweise aufdieniedrigeFallzahlinderSubgruppederFrauen zurückzuführenwar.Gesamtsterblichkeit undkardiovaskuläreSterblichkeit warenbeidenweiblichenPatientennumerischhöher(38vs.30und17vs.

12), erreichten jedoch keine statistische Signifikanz. Abhängig von der antihypertensiven Basistherapie ergaben sich jedoch signifikante Auswirkungen: Der primäre Endpunkt (koronare Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang und nicht tödlicher Herzinfarkt) wurde durch Atorvastatinbeidenmit AmlodipinbehandeltenPatientensignifikant verringert(HR0,47(0,32bis0,69),p=0,00008),jedochnichtbeidenmit Atenololbehandelten Patienten(HR0,83(0,59bis1,17),p=0,287).

Weiterhinwurdedie WirkungvonAtorvastatinaufkardiovaskuläre Erkrankungenmit tödlichemundnichttödlichemAusgangineiner randomisierten,doppelblinden,plazebokontrolliertenMultizenterstudie, der CARDS-Studie(„Collaborative AtorvastatinDiabetesStudy“),untersucht.Bei denPatientenhandelteessich umTyp-2-DiabetikerimAlterzwischen40und

75Jahren,ohnekardiovaskuläreErkrankungeninderVorgeschichteundmit einemLDL-C≤160mg/dl(4,14mmol/l)undTG≤600mg/dl(6,78mmol/l).

Alle Patienten hatten mindestens einen der folgenden Risikofaktoren: Hypertonie, Rauchen, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.

ÜbereinenmedianenZeitraumvon3,9Jahrenerhielten diesePatienten entweder10mgAtorvastatin proTag(n=1.428)oderPlazebo(n=1.410).

DieabsoluteundrelativeRisikoreduktion durchAtorvastatin istinder folgendenTabelleaufgeführt.

_Ereignisse

Relative Risikoreduktio n (%)

Anzahl der Ereignisse (Atorvastatin vs. Plazebo)

Absolute

Risikoreduktion

¹ _(%)

_p-Wert

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (akuter HI mit tödl. und nicht tödl. Ausgang, stummer HI, Tod durch KHK, instabile Angina pectoris, Revaskularisierung (CABG, PTCA), Schlaganfall)	37 %	83 vs. 127	3,2 %	0,0010
HI (akuter HI mit tödl. und nicht tödl. Ausgang, stummer HI)	42 %	38 vs. 64	1,9 %	0,0070
Schlaganfall mit tödl. und nicht tödl. Ausgang	48 %	21 vs. 39	1,3 %	0,0163

¹BerechnetaufBasisderRohdaten (medianerBeobachtungszeitraum:3,9

Jahre)

AkuterHI=AkuterHerzinfarkt;CABG=CoronaryArteryBypassGraft (koronare Bypass-Operation);KHK=KoronareHerzkrankheit;HI= Herzinfarkt;PTCA=PerkutanetransluminalecoronareAngioplastie

EsgabkeineHinweiseaufWirksamkeitsunterschiede imHinblickaufdas Geschlecht,Alter oderdenAusgangs-LDL-C-SpiegelderPatienten.Bezüglich derTodesfällegabeseinenpositivenTrend(82TodesfälleinderPlazebo- Gruppevs.61TodesfälleinderAtorvastatin-Gruppe;p=0,0592).

RezidivierenderSchlaganfall

InderSPARCL-Studie (StrokePreventionbyAggressiveReductionin CholesterolLevels)wurdedieWirksamkeit gegenSchlaganfallvon80mg AtorvastatintäglichoderPlazebobei4.731Patientenuntersucht,diewährend derletzten6MonateeinenSchlaganfall odereinetransienteischämische Attacke(TIA) erlittenhattenund anamnestischkeineKHKaufwiesen.Bei

60%derPatientenhandelteessichumMänner,dasAlterlagzwischen21 und92Jahren(Durchschnitt:63Jahre),undderdurchschnittlicheLDL-Wert zuStudienbeginnlagbei133mg/dl(3,4mmol/l).WährendderBehandlung mitAtorvastatinbetrugdermittlereLDL-C-Wert73mg/dl(1,9mmol/l)und unterPlazebo129mg/dl(3,3mmol/l).

DieBeobachtungsdauerbetrugimMedian4,9Jahre.

Im Vergleich zu Plazebo verringerte 80mg Atorvastatin das Risiko des primärenEndpunktes tödlicherodernichttödlicherSchlaganfallum15%

(HR0,85;95%KI:0,72bis1,00;p=0,05bzw.HR0,84;95%KI:0,71bis

0,99; p = 0,03 nach Adjustierung für Ausgangsfaktoren). Die

Gesamtmortalität unter Atorvastatin betrug 9,1% (216/2.365) gegenüber

8,9%(211/2.366)unterPlazebo.

In einerPost-hoc-Analyseverringerte80mg AtorvastatinimVergleichzu PlazebodieHäufigkeiteinesischämischenSchlaganfalls(218/2.365,9,2% vs. 274 /2.366, 11,6%, p = 0,01) und erhöhte die Häufigkeit eines hämorrhagischenSchlaganfalls(55/2.365,2,3%vs.33/2.366,1,4%,

p=0,02).

• Das Risiko eines hämorrhagischenSchlaganfallswar bei den Patienten erhöht,dievorEintrittindieStudiebereits einenhämorrhagischen Schlaganfallerlittenhatten(7/45unterAtorvastatinvs.2/48unterPlazebo; HR 4,06; 95% KI: 0,84 bis 19,57). Das Risiko für einen ischämischen

Schlaganfall war zwischen beiden Gruppen vergleichbar (3/45 unter

Atorvastatinvs.2/48unterPlazebo;HR1,64;95%KI:0,27-9,82).

• Das Risiko eines hämorrhagischenSchlaganfallswar bei den Patienten erhöht,dievorEintritt indieStudiebereits einenlakunärenInfarkterlitten hatten(20/708unterAtorvastatinvs.4/701unterPlazebo;HR4,99;95%KI:

1,71bis14,61).AberdasRisikofüreinenischämischen Schlaganfallwarbei diesenPatientenebenfallserniedrigt(79/708unterAtorvastatinvs.102/701 unterPlazebo;HR0,76;95%KI:0,57bis1,02).

• Esistmöglich,dassbeiPatientenmiteinemvorangegangenenlakunären Infarkt, die 80mg Atorvastatintäglicherhalten,das Nettorisikofür einen Schlaganfallerhöhtist.

Die Gesamtmortalität betrug in der Subgruppe der Patienten mit hämorrhagischem SchlaganfallinderAnamnese15,6%(7/45)unter Atorvastatingegenüber10,4%(5/48)unterPlazebo.InderSubgruppeder Patienten mitlakunäremInfarktinderAnamnesebetrugdieGesamtmortalität unterAtorvastatin 10,9%(77/708)gegenüber9,1%(64/701)unterPlazebo.

_Kinder

HeterozygotefamiliäreHypercholesterinämiebeiKindernimAlterzwischen

6und 17 Jahren

Es wurde eine achtwöchige offene Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, der Pharmakodynamik sowie der Sicherheit und VerträglichkeitvonAtorvastatin beiKindernundJugendlichendurchgeführt, bei denen eine genetisch bestätigte heterozygote familiäre Hypercholesterinämievorlag, und deren LDL-Wert zu Studienbeginn bei

≥mmol/l lag.

Eswurdeninsgesamt39KinderundJugendlicheimAlterzwischen6und17

JahrenindieStudieeingeschlossen. DieAltersgruppeAschloss15Kinderim Alter zwischen 6 und 12 Jahren (Tanner-Stadium1) ein. AltersgruppeB schloss24KinderimAlterzwischen10 und 17 Jahren(Tanner-Stadium≥ ein.

Es wurde mit einer Dosis von 5mg Atorvastatin täglich in Form einer Kautablette bei GruppeA und von 10mg Atorvastatin täglich in Tablettenform in GruppeB begonnen. Die Atorvastatindosis durfte verdoppeltwerden,wennderStudienteilnehmerdasZielvonLDL-C<3,35 mmol/l in der vierten Woche nicht erreicht hatte und Atorvastatin gut vertragenwurde.

AbderzweitenWochegingendieMittelwertefürLDL-C,TC,VLDL-Cund ApoBbeiallenStudienteilnehmern zurück.BeidenPersonen,beidenendie Dosisverdoppeltwurde,wurdebereitszweiWochennachderDosiserhöhung bei der ersten Kontrolle ein weiterer Rückgang beobachtet. Der durchschnittliche prozentualeRückgangderLipidparameterwarinbeiden Altersgruppen ähnlich, unabhängig davon, ob die Initialdosis beibehalten oderverdoppeltwurde.InderachtenWoche betrugderdurchschnittliche RückganggegenüberdemAusgangswertfürLDL-CundTCca.40%bzw.

30%beiallenDosierungen.

HeterozygotefamiliäreHypercholesterinämiebeiKindernimAlterzwischen

10 und 17 Jahren

Ineinerdoppelblinden,plazebokontrolliertenStudie,dieineineoffenePhase überging,wurden187JungenundMädchennachderMenarcheimAltervon

10bis17Jahren(14,1JahreimDurchschnitt),dieanheterozygoterfamiliärer

Hypercholesterinämieoder einerschwerenHypercholesterinämielitten,für

26WochenaufAtorvastatin(n=140)oderPlazebo(n=47)randomisiert underhielten anschließendalle Atorvastatinfürweitere26Wochen.DieDosis betrug 10mg Atorvastatineinmaltäglichfür dieerstenvierWochenund wurdeauf20mgerhöht,wenndasLDL-C>3,36mmol/lwar.Inder26- wöchigen Doppelblindphase führte Atorvastatin zu einem signifikanten AbfallderPlasmaspiegelvonGesamtcholesterin,LDL-C,Triglyceridenund ApolipoproteinB.DiedurchschnittlichenLDL-C-Werteinder26-wöchigen Doppelblindphaselagenbei3,38mmol/l(Bereich:1,81bis6,26mmol/l)in der Atorvastatingruppe und 5,91mmol/l (Bereich: 3,93 bis 9,96mmol/l) unterPlazebo.

EineweitereKinderstudiemitAtorvastatin imVergleichzuColestipol bei PatientenmitHypercholesterinämieimAltervon10bis18Jahrenzeigte,dass inderWoche26Atorvastatin(n=25)imVergleichzuColestipol(n=31)zu einemsignifikanten(p<0,05)AbfalldesLDL-Cführte.

In einer Compassionate-Use-Studie wurden Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie (einschließlichhomozygoterHypercholesterinämie) behandelt.Darunterwarenauch46Kinder,diemitAtorvastatinbehandelt undentsprechenddemtherapeutischen Ansprechentitriertwurden(einige Patientenerhielten80mgproTag).

DieStudiegingüberdreiJahreunddasLDL-Cholesterinwurdeum36%

gesenkt.

LangzeiterfahrungenzudenAuswirkungeinerAtorvastatintherapie inder KindheitaufeineverringerteMorbiditätundMortalitätimErwachsenenalter liegennichtvor.

DieEuropäischeArzneimittelagentur hataufdieAuflageverzichtet, StudienergebnissezuAtorvastatininderBehandlungvonKindernimAlter von0bisuntersechsJahrenmitheterozygoterHypercholesterinämieundbei Kindern von 0 bis unter 18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, kombinierter(gemischter)Hypercholesterinämie, primärerHypercholesterinämie undzurVorbeugungkardiovaskulärer Ereignissevorzulegen(sieheAbschnitt4.2zumEinsatzbeiKindern).

F2 5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

Resorption

AtorvastatinwirdnachoralerEinnahme raschresorbiert;maximale Plasmaspiegel(Cmax)werdennach1bis2Stundenerreicht.DasAusmaßder ResorptionsteigtproportionalmitderWirkstoffdosisan.Atorvastatin- FilmtablettensindimVergleich zueineroralenLösungzu95bis99% biologisch verfügbar. DieabsoluteBioverfügbarkeitvonAtorvastatinbeträgt annähernd12%,unddiesystemisch verfügbare HemmaktivitätderHMG- CoA-Reduktasebeträgtca.30%.DiegeringesystemischeVerfügbarkeitwird derpräsystemischenClearanceindergastrointestinalenMukosaund/oder einemFirst-Pass-MetabolismusinderLeberzugeschrieben.

Verteilung

DasmittlereVerteilungsvolumenvonAtorvastatinbeträgtca.381Liter. Atorvastatinwirdzumindestens98%anPlasmaproteinegebunden.

Biotransformation

Atorvastatin wirdvomCytochrom-P-450-Isoenzym3A4zuortho-und

parahydroxyliertenDerivatenundverschiedenenBeta-Oxidationsprodukten metabolisiert.DieseProduktewerdenzumTeildurchGlucuronidierung weitermetabolisiert.InvitroistdieHemmungderHMG-CoA-Reduktase

durchortho-undparahydroxylierteMetaboliten unddurchAtorvastatin äquivalent. Annähernd 70%derzirkulierendenHemmaktivitätfürdieHMG- CoA-ReduktasewerdendenaktivenMetabolitenzugeschrieben.

Ausscheidung

Atorvastatinwirdnachhepatischerund/oderextrahepatischerUmwandlung hauptsächlichüberdieGalleeliminiert.JedochscheintAtorvastatinkeinem signifikantenenterohepatischenKreislauf zuunterliegen.Diemittlere EliminationshalbwertszeitvonAtorvastatinausdemPlasmabeträgtbeim Menschen annähernd 14Stunden.DieHalbwertszeitfürdieHMG-CoA- Reduktase-Hemmaktivitätbeträgtannähernd 20bis30Stunden.Dieswirdauf denBeitragderaktivenMetabolitenzurückgeführt.

Spezielle Patientengruppen

AlteMenschen:DerPlasmaspiegelvonAtorvastatinundseinenaktiven MetabolitenistbeigesundenälterenMenschen höheralsbeijungen Erwachsenen,währenddieWirkungaufdieLipidebeiälterenPatienten vergleichbarzuderbeijungenPatientenist.

Kinder:IneineroffenenStudieüberachtWochenwurdenKinder

(Alter:sechsbis17Jahre)imTanner-Stadium1(n=15)undTanner-Stadium

≥(n=24)mitheterozygoterfamiliärer Hypercholesterinämieundeinem Ausgangs-LDL-C≥mmol/lentwedermit5oder10mgAtorvastatineinmal täglichalsKautabletteodermit10bis20mgAtorvastatineinmaltäglichin FormderFilmtablettebehandelt.DasKörpergewichtwardieeinzige signifikante KovariateimpopulationspharmakokinetischenModellvon Atorvastatin.NachallometrischerSkalierungnachdemKörpergewichtschien dieoffensichtlicheoraleClearancevonAtorvastatinbeiKindernähnlichzu seinwiediebeiErwachsenen.ÜberdengesamtenKonzentrationsbereichvon AtorvastatinundO-Hydroxyatorvastatinwurdeeineübereinstimmende

AbnahmevonLDL-CundTCbeobachtet.

Geschlecht:DieKonzentrationenvonAtorvastatinundseinenaktiven

MetabolitenunterscheidensichbeiFrauen(ungefähr20%höhererCmaxund ca.10%geringerer AUC-Wert)vondenenbeiMännern. DieseUnterschiede hattenkeineklinischeBedeutung;esresultiertendarauskeineklinisch signifikantenUnterschiedeinderWirkungaufdieLipidezwischenMännern

undFrauen.

Niereninsuffizienz:EineErkrankungderNierenhatkeinenEinflussaufdie

PlasmaspiegelvonAtorvastatinundseineaktivenMetabolitenoderihre

Wirkungen aufdieLipide.

Leberinsuffizienz:DiePlasmakonzentrationenvonAtorvastatinundseinen aktivenMetabolitensinddeutlicherhöht(Cmaxannähernd16-fachundAUC annähernd11-fach)beiPatientenmiteinerchronischen,durchAlkohol

bedingtenLebererkrankung(Child-Pugh B).

SLCO1B1-Polymorphie:DiehepatischeAufnahmeallerHMG-CoA- Reduktase-HemmstoffeeinschließlichAtorvastatingeschieht u.a.überden OATP1B1-Transporter.

BeiPatientenmitSLCO1B1-PolymorphiebestehtdasRisikoeinererhöhten Aufnahme vonAtorvastatin,waszueinemerhöhtenRhabdomyolyse-Risiko führenkann(sieheAbschnitt4.4).EineNukleotidpolymorphieindemGen, dasfürOATP1B1codiert(SLCO1B1c.521CC) führtimVergleichzu

PersonenohnedieseGenotyp-Variante(c.521TT)zueiner2,4-fachhöheren Atorvastatin-Exposition(AUC).BeidiesenPatientenistdarüber hinauseine genetischbedingteStörungderhepatischen AufnahmevonAtorvastatin möglich.Eventuelle AuswirkungenaufdieWirksamkeitsindnichtbekannt.

F3 5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

BeivierIn-vitro-TestsundeinemIn-vivo-TestsystemzeigteAtorvastatinkein mutagenesoderklastogenesPotenzial.BeiRatten erwies sichAtorvastatinals nichtkarzinogen. BeiMäusenkamesjedochbeihohenDosen(diezueiner

umdas6-bis11-fachhöherenAUC0-24hführten,alsmitderhöchsten empfohlenenDosisbeimMenschen erreichtwird)zuhepatozellulären Adenomen beidenmännlichen Tierenundbeidenweiblichen Versuchstieren zuhepatozellulärenKarzinomen.

AustierexperimentellenStudiengibtesHinweise,dassHMG-CoA-Reduktase- HemmerdieEntwicklung vonEmbryooderFötusbeeinflussenkönnen.Bei Ratten,KaninchenundHundenbeeinflussteAtorvastatindieFertilitätnicht undeswarnichtteratogen. BeimaternaltoxischenDosenwurdejedochbei RattenundKanincheneinefötotoxischeWirkungbeobachtet.Beieiner ExpositiondesMuttertiersmithohenAtorvastatin-DosenkamesbeiRattenzu einerverzögerten EntwicklungundeinerverringertenÜberlebensratedes Nachwuchses.BeiRattenergaben sichHinweiseaufeinePlazentagängigkeit. DieAtorvastatinkonzentrationensindbeiRattenimPlasmaundinder Muttermilchähnlich.ObAtorvastatinoderseineMetabolitenindie menschlicheMuttermilchübergehen,istnichtbekannt.

FR 6. PharmazeutischeAngaben

F7 6.1 ListedersonstigenBestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat(Ph.Eur.)[pflanzlich] Natriumdodecysulfat

MikrokristallineCellulose,Siliciumdioxid-beschichtet

Butylhydroxyanisol(Ph.Eur.)(E320) Crospovidon(TypA)

Natriumhydrogencarbonat

SinespumC

bestehendaus: Sucrose Sorbitantristearat Macrogolstearat2000

Dimethicon400

Siliciumdioxid

Bronopol

Filmüberzug:

OpadryOYL-28900White bestehendaus:

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Titandioxid(E171) Macrogol4000

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nichtzutreffend

FT 6.3 DauerderHaltbarkeit

2Jahre.

FX 6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfür dieAufbewahrung

FürdieseArzneimittelsindkeinebesonderen Lagerungsbedingungen bezüglichderTemperaturerforderlich. InderOriginalverpackung

aufbewahren.

FY 6.5 Art und Inhaltdes Behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterverpackungen.

Packungsgrößen:30,50und100Filmtabletten.

EswerdenmöglicherweisenichtallePackungsgrößeninVerkehrgebracht.

F4 6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfür dieBeseitigung

NichtverwendeteArzneimitteloderAbfallmaterialiensindgemäßdenvorOrt geltendenVorschriftenzubeseitigen.

FZ 7. InhaberderZulassung

AristoPharmaGmbH WallenroderStr.8-10

13435Berlin

Tel.:+493071094 4200

Fax:+ 493071094 4250

F5 8. Zulassungsnummer

AtorvastatinAristo®10mgFilmtabletten81059.00.00

AtorvastatinAristo®20mgFilmtabletten81060.00.00

AtorvastatinAristo®40mgFilmtabletten81061.00.00

AtorvastatinAristo®80mgFilmtabletten81062.00.00

F6	9.	Datum der Erteilung der Zulassung
		27.10.2011
F10	10.	Stand der Information

April2012

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig