Document: 19.04.2016   Fachinformation (deutsch) change

• 04.05.2015   Fachinformation (deutsch)
• 19.04.2016   Fachinformation (deutsch)

---

Fachinformation

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 10 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Hemicalcium 1,5 H2O). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 33 mg Lactose-Monohydrat/Filmtablette.

ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 20 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Hemicalcium 1,5 H2O). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 66 mg Lactose-Monohydrat/Filmtablette.

ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 40 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Hemicalcium 1,5 H2O). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 131 mg Lactose-Monohydrat/Filmtablette.

ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 80 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Hemicalcium 1,5 H2O). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 262 mg Lactose-Monohydrat/Filmtablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, elliptische Tabletten mit einer Breite von 5 mm und einer Länge von 10 mm mit der Prägung „AS 10“ auf einer Seite und unbedruckt auf der anderen Seite.

ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, elliptische Tabletten mit einer Breite von 6 mm und einer Länge von 12 mm mit der Prägung „AS 20“ auf einer Seite und unbedruckt auf der anderen Seite.

ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, elliptische Tabletten mit einer Breite von 8 mm und einer Länge von 15 mm mit der Prägung „AS 40“ auf einer Seite und unbedruckt auf der anderen Seite.

ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, elliptische Tabletten mit einer Breite von 10 mm und einer Länge von 19 mm mit der Prägung „AS 80“ auf einer Seite und unbedruckt auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Die Anwendung von ATORVASTATIN BASICS ist zusätzlich zu einer Diät angezeigt zur Senkung erhöhter Spiegel von Gesamtcholesterin (Gesamt-C), LDL-Cholesterin (LDL-C), Apo-Lipoprotein-B und Triglyceriden bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit primärer Hypercholesterinämie, einschließlich familiärer Hypercholesterinämie (heterozygote Variante) oder kombinierter (gemischter) Hyperlipidämie (entsprechend Typ IIa und IIb nach Fredrickson), wenn Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

ATORVASTATIN BASICS ist auch zur Senkung von Gesamt-C und LDL-C bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie angezeigt - entweder zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z.B. LDL-Apherese) oder falls solche Behandlungsmöglichkeiten nicht verfügbar sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

Zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten, deren Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis als hoch eingestuft wird, zusätzlich zur Behandlung weiterer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Patient sollte vor der Anwendung von ATORVASTATIN BASICS auf eine übliche Diät zur Senkung von Cholesterin eingestellt werden und diese Diät während der Behandlung mit ATORVASTATIN BASICS fortsetzen.

Die Dosierung sollte individuell entsprechend des Ausgangs-LDL-C-Wertes, dem Ziel der Therapie sowie dem Ansprechen des Patienten erfolgen.

Die übliche Anfangsdosierung beträgt 10 mg Atorvastatin 1-mal täglich. Die Dosierung sollte in Intervallen von 4 Wochen oder mehr angepasst werden. Die maximale Dosierung beträgt 1-mal täglich 80 mg.

Primäre Hypercholesterinämie und kombinierte (gemischte) Hyperlipidämie

In der überwiegenden Anzahl sprechen die Patienten auf 1-mal täglich Atorvastatin 10 mg ausreichend gut an. Der therapeutische Erfolg zeigt sich innerhalb von 2 Wochen, und der maximale therapeutische Effekt wird in der Regel nach 4 Wochen erreicht. Die Wirkung bleibt unter Dauertherapie erhalten.

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie

Die Anfangsdosis beträgt 10 mg Atorvastatin täglich. Anpassungen der Dosierung sollten individuell in Abständen von 4 Wochen bis zu einer Dosierung von täglich 40 mg durchgeführt werden. Danach kann entweder die Dosierung bis auf maximal 80 mg täglich erhöht oder 1-mal täglich 40 mg Atorvastatin mit einem gallensäurebindenden Ionenaustauscherharz kombiniert werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Es liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt die Dosierung 10-80 mg pro Tag (siehe Abschnitt 5.1). Atorvastatin sollte bei diesen Patienten als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungsmöglichkeiten (z.B. LDL-Apherese) angewendet werden oder falls diese Behandlungsmöglichkeiten nicht verfügbar sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

In den Studien zur Primärprävention betrug die Dosierung 10 mg pro Tag. Um einen LDL-Cholesterinspiegel entsprechend den aktuellen Leitlinien zu erreichen, kann eine höhere Dosierung notwendig sein.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Atorvastatin muss bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Atorvastatin ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Älteren Patienten

Wirksamkeit und Sicherheit sind für die empfohlenen Dosierungen bei Patienten über 70 Jahre vergleichbar mit der Gesamtpopulation.

Kinder und Jugendliche

Hypercholesterinämie

Eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen sollte nur durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung einer Hyperlipidämie bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt werden; die Patienten sollten zur Kontrolle des Therapiefortschritts regelmäßig nachuntersucht werden.

Bei Patienten ab 10 Jahren beträgt die empfohlene Initialdosis 10 mg Atorvastatin pro Tag mit nachfolgender Auftitration auf 20 mg pro Tag. Die Auftitration sollte sich bei pädiatrischen Patienten am individuellen Ansprechen

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

und der Verträglichkeit orientieren. Die Daten zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten, die mit höheren Dosen als 20 mg (entsprechend ca. 0,5 mg/kg KG) behandelt wurden, sind begrenzt.

Bei Kindern im Alter von 6-10 Jahren liegen nur eingeschränkte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1). Atorvastatin darf bei Kindern im Alter von unter 10 Jahren nicht angewendet werden.

Andere pharmazeutische Formen/Stärken können bei dieser Patientenpopulation besser geeignet sein.

Art der Anwendung

ATORVASTATIN BASICS ist zur oralen Einnahme bestimmt. Die jeweilige Tagesdosis an ATORVASTATIN BASICS wird auf einmal verabreicht. Die Einnahme kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten vorgenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

ATORVASTATIN BASICS ist kontraindiziert

•    bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

•    bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer, dauerhafter Erhöhung der Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-fache des oberen Normwertes.

•    in der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Einfluss auf die Leber

Leberfunktionstests sollten vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen des Befunds beobachtet werden. Falls die Erhöhung der T ransaminasen auf mehr als das 3-fache des oberen Normwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Atorvastatin (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen bereits eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist, sollte Atorvastatin mit Vorsicht angewendet werden.

SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

In einer Post-hoc-Analyse von Schlaganfall-Subtypen bei Patienten ohne KHK, die kürzlich einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten, zeigte sich im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine höhere Inzidenz von hämorrhagischen Schlaganfällen bei den Patienten, die die Therapie mit 80 mg Atorvastatin begannen. Das erhöhte Risiko war besonders ausgeprägt bei Patienten, die bei Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen Schlaganfall oder einen lakunären Infarkt in der Anamnese hatten. Für Patienten mit einem hämorrhagischen Schlaganfall oder einem lakunären Infarkt in der Anamnese ist das Nutzen-RisikoVerhältnis der 80 mg-Dosierung von Atorvastatin ungeklärt, und das mögliche Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls sollte vor Behandlungsbeginn sorgfältig bedacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer kann auch Atorvastatin in seltenen Fällen die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem möglicherweise lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Kreatin-kinase(CK)-Spiegel (> 10-fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie mit möglichem Nierenversagen charakterisiert ist.

Untersuchung vor Behandlungsbeginn

Atorvastatin sollte mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten von Rhabdomyolysen vorliegen. Messungen der Kreatinkinase-Aktivität sollten vor Beginn der Statinbehandlung bei Vorliegen der folgenden Risikofaktoren bzw. Erkrankungen vorgenommen werden:

•    Beeinträchtigung der Nierenfunktion

•    Hypothyreose

•    erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese

•    Muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese

•    Lebererkrankungen in der Vorgeschichte und/oder erheblicher Alkoholkonsum

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

•    Ältere Patienten (> 70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.

•    Umstände, bei denen eine Erhöhung der Plasmaspiegel eintreten kann, wie beispielsweise Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) und spezielle Patientengruppen einschließlich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt 5.2).

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich und es sollte eine engmaschige Überwachung erfolgen.

Wenn die Kreatinkinase-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.

Kreatinkinase-Bestimmung

Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5-7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.

Überwachung während der Therapie

•    Die Patienten müssen aufgefordert werden, Muskelschmerzen, Krämpfe oder Schwäche umgehend zu berichten, speziell, wenn diese mit allgemeinem Unwohlsein oder Fieber einhergehen.

•    Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Atorvastatin auftreten, sollte die CK-Aktivität gemessen werden. Wenn diese wesentlich (> 5-fache des oberen Normwertes) erhöht ist, sollte die Therapie abgebrochen werden.

•    Bei anhaltenden und starken Muskelbeschwerden sollte auch dann ein Abbruch der Therapie erwogen werden, wenn die CK-Werte nicht wesentlich erhöht sind (< 5-fache des oberen Normwertes).

•    Wenn die Symptome abgeklungen sind und die CK-Werte auf ein normales Niveau gesunken sind, kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Atorvastatin oder einem anderen Statin in der niedrigsten Dosierung und mit engmaschiger Überwachung erwogen werden.

•    Die Therapie mit Atorvastatin muss abgebrochen werden, falls klinisch signifikante CK-Konzentrationen im Serum auftreten (> 10-fache des oberen Normwertes) oder falls eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Die Gefahr einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Atorvastatin zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen können, wie z.B. starke Hemmer von CYP3A4 oder Transportproteinen (z.B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoco-nazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und bestimmte HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir usw.). Darüber hinaus kann das Risiko einer Myopathie bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil und anderen Fibraten, Boceprevir, Erythromycin, Niacin, Ezetimib, Telaprevir oder der Kombination von Tipranavir/Ritonavir erhöht sein. Wenn möglich, sollten alternative (nicht interagierende) Therapiemaßnahmen statt dieser Arzneimittel in Erwägung gezogen werden.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Atorvastatin unumgänglich ist, muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Co-Medikation durchgeführt werden. Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, wird eine niedrigere Höchstdosis von Atorvastatin empfohlen. Bei starken CYP3A4-Hemmern muss zusätzlich eine niedrigere Initialdosis von Atorvastatin in Erwägung gezogen werden und es wird eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Atorvastatin darf nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäure-Formulierungen oder innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen einer Behandlung mit Fusidinsäure gegeben werden. Sofern die systemische Gabe von Fusidin-säure bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche Fusidinsäure und Statine in Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, wie z.B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von ATORVASTATIN BASICS mit Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Sicherheitsdaten hinsichtlich der kindlichen Entwicklung liegen nicht vor (siehe Abschnitt 4.8).

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen über eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statin-Therapie abgebrochen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Sonstige Bestandteile

ATORVASTATIN BASICS enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten ATORVASTATIN BASICS nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf Atorvastatin

Atorvastatin wird durch das Cytochrom P450-Isoenzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat von Transportproteinen, z.B. dem hepatischen Aufnahme-Transportprotein OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Hemmstoffe von CYP3A4 oder von Transportproteinen sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und einem erhöhten Myopathierisiko führen. Auch bei der gleichzeitigen Gabe von Atorvastatin zusammen mit anderen Arzneimitteln, die ein Myopathie-induzierendes Potenzial aufweisen, wie etwa Fibrate und Ezetimib, kann das Risiko erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

Hemmstoffe des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4

Es hat sich gezeigt, dass starke CYP3A4-Hemmer die Konzentrationen von Atorvastatin deutlich erhöhen (siehe Tabelle 1 und die nachfolgenden Erläuterungen). Soweit möglich sollte eine Begleittherapie mit starken CYP3A4-Hemmern (z.B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itra-conazol, Posaconazol und bestimmte HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir usw.) vermieden werden. In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Atorvastatin unumgänglich ist, sollte eine niedrigere Initial- und Höchstdosis erwogen werden und es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen (siehe Tabelle 1).

Mittelstarke CYP3A4-Hemmer (z.B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Bei Anwendung von Erythromycin zusammen mit Statinen wurde ein erhöhtes Myopathierisiko beobachtet. Es wurden keine Interaktionsstudien zu den Auswirkungen von Amiodaron oder Verapamil auf Atorvastatin durchgeführt. Amiodaron und Verapamil sind bekannte CYP3A4-Hemmstoffe und eine Begleittherapie mit Atorvastatin kann daher möglicherweise zu einer erhöhten Atorvastatin-Exposition führen. Deshalb sollte bei einer Begleittherapie mit einem mittelstarken CYP3A4-Hemmer eine niedrigere Höchstdosis von Atorvastatin erwogen werden und es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen. Nach dem Behandlungsbeginn oder einer Dosisanpassung des Hemmstoffs wird eine entsprechende klinische Kontrolle empfohlen.

Induktoren des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4

Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Induktoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms 3A4 (z.B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu unterschiedlich starken Verringerungen der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (Induktor des Cytochrom-P450-Isoenzyms 3A4 und Hemmer des hepatozellulären Aufnahmetransporters OATP1B1) wird die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin und Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Gabe von Rifampicin mit einer ausgeprägten Verringerung der Plasmakonzentration von Atorvastatin verbunden war. Die Auswirkungen von Rifampicin auf die Konzentration von Atorvastatin in den Hepatozyten ist jedoch

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

unbekannt, und für den Fall, dass eine Co-Medikation nicht vermieden werden kann, sollten die Patienten sorgfältig hinsichtlich der Wirksamkeit überwacht werden.

Hemmstoffe von Transportproteinen

Hemmstoffe von Transportproteinen (z.B. Ciclosporin) können die systemische Exposition von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen einer Hemmung von hepatischen Aufnahmetransportern auf die Konzentration von Atorvastatin in Hepatozyten sind nicht bekannt. Falls eine Co-Medikation nicht vermieden werden kann, so werden eine Dosisreduktion und eine klinische Überwachung hinsichtlich der Wirksamkeit empfohlen (siehe Tabelle 1).

Gemfibrozil /Fibrate

Bei Monotherapie mit Fibraten treten gelegentlich muskuläre Störungen einschließlich Rhabdomyolyse auf. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten und Atorvastatin kann das Risiko für das Auftreten derartiger Störungen erhöht sein. Falls eine Co-Medikation nicht vermieden werden kann, sollte die niedrigste zum Erreichen des Therapieziels notwendige Dosis von Atorvastatin angewendet werden und eine entsprechende Kontrolle des Patienten erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Ezetimib

Die alleinige Anwendung von Ezetimib wird mit dem Auftreten von muskulären Erscheinungen einschließlich Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Daher kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin das Risiko für das Auftreten derartiger Erscheinungen erhöht sein. Es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen.

Colestipol

Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol zusammen mit Atorvastatin erniedrigt (ungefähr 25 %). Die lipidsenkende Wirkung war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol größer als bei alleiniger Gabe der jeweiligen Arzneimittel.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Anwendung von Statinen erhöht sein. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung (ob pharmakodynamisch, pharmakokinetisch oder beides) ist jedoch unbekannt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten.

Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, ist die Behandlung mit ATORVASTATIN BASICS während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Colchicin

Obwohl keine Studien mit Atorvastatin und Colchicin durchgeführt wurden, sind Fälle von Myopathie bekannt, bei denen Atorvastatin gleichzeitig mit Colchicin verabreicht wurde. Atorvastatin und Colchicin dürfen nur mit besonderer Vorsicht gleichzeitig verordnet werden.

Auswirkungen von Atorvastatin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel (siehe auch Tabelle 2)

Digoxin

Bei gleichzeitiger, mehrmaliger Einnahme von 10 mg Atorvastatin und Digoxin erhöhte sich die Steady-State-Plasmakonzentration von Digoxin geringfügig. Patienten, die gleichzeitig Digoxin einnehmen, sollten entsprechend überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin zusammen mit oralen Kontrazeptiva führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Norethisteron und Ethinylestradiol.

Warfarin

In einer klinischen Studie bei Patienten unter einer Dauertherapie mit Warfarin führte die gleichzeitige Einnahme von 80 mg Atorvastatin täglich und Warfarin zu einer geringen Abnahme der Prothrombinzeit (ca. 1,7 Sekunden) während der ersten 4 Behandlungstage, wobei die Prothrombinzeit innerhalb von 15 Tagen Anwendung von Atorvastatin wieder Normalwerte erreichte. Obwohl nur sehr seltene Fälle einer klinisch signifikanten Wechselwirkung mit Antikoagulanzien berichtet wurden, sollte bei Patienten, die Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ einnehmen, vor der ersten Anwendung von Atorvastatin und während der ersten Therapiephase die Prothrombinzeit so häufig bestimmt werden, dass sichergestellt ist, dass keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit eintritt. Wenn dann eine stabile Prothrombinzeit gesichert ist, kann sie in den Abständen, wie sie für Patienten unter Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ üblich ist, kontrolliert werden. Wenn die Dosis von Atorvastatin verändert oder die Therapie abgebrochen wird, sollte die gleiche Vorgehensweise gewählt werden. Bei Patienten

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

ohne Antikoagulanzientherapie wurde Atorvastatin nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß an Interaktionen bei Kindern ist nicht bekannt. Die oben genannten Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die Warnhinweise im Abschnitt 4.4 sollten auch bei Kindern beachtet werden.

Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel und Dosierung	Atorvastatin
	Dosis (mg)	Veränderung der AUC1	Klinische Empfehlungen2
Tipranavir 500 mg 2-mal täglich/ Ritonavir 200 mg 2-mal täglich, 8 Tage (Tag 14 bis 21)	40 mg an Tag 1, 10 mg an Tag 20	f 9,4-fach	Falls eine Co-Medikation mit Atorvastatin notwendig ist, 10 mg Ator-vastatin/Tag nicht überschreiten. Eine klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.
Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden, 10 Tage	20 mg als Einmalgabe	f 7,9-fach
Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag, stabile Dosis	10 mg 1-mal täglich über 28 Tage	f 8,7-fach
Lopinavir 400 mg 2-mal täglich/ Ritonavir 100 mg 2-mal täglich, 14 Tage	20 mg 1-mal täglich über 4 Tage	f 5,9-fach	Falls eine Co-Medikation mit Atorvastatin notwendig ist, wird eine niedrigere Atorvastatin-Erhaltungs-dosis empfohlen. Bei höheren Atorvastatin-Dosen als 20 mg wird eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Clarithromycin 500 mg 2-mal täglich, 9 Tage	80 mg 1-mal täglich über 8 Tage	f 4,4-fach
Saquinavir 400 mg 2-mal täglich/ Ritonavir (300 mg 2-mal täglich von Tag 5 bis 7, Erhöhung auf 400 mg 2-mal täglich an Tag 8), Tag 4 bis 18, jeweils 30 Minuten nach der Atorvastatin-Gabe	40 mg 1-mal täglich über 4 Tage	f 3,9-fach	Falls eine Co-Medikation mit Atorvastatin notwendig ist, wird eine niedrigere Atorvastatin-Erhaltungs-dosis empfohlen. Bei höheren Atorvastatin-Dosen als 40 mg wird eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Darunavir 300 mg 2-mal täglich/ Ritonavir 100 mg 2-mal täglich, 9 Tage	10 mg 1-mal täglich über 4 Tage	f 3,3-fach
Itraconazol 200 mg 1-mal täglich, 4 Tage	40 mg als Einmalgabe	f 3,3-fach
Fosamprenavir 700 mg 2-mal täglich/Ritonavir 100 mg 2-mal täglich, 14 Tage	10 mg 1-mal täglich über 4 Tage	f 2,5-fach
Fosamprenavir 1.400 mg 2-mal täglich, 14 Tage	10 mg 1-mal täglich über 4 Tage	f 2,3-fach
Nelfinavir 1.250 mg 2-mal täglich, 14 Tage	10 mg 1-mal täglich über 28 Tage	f 1,7-fach4	Keine besonderen Empfehlungen.
Grapefruitsaft, 240 ml, 1-mal täglich3	40 mg als Einmalgabe	f 37 %	Große Mengen Grapefruitsaft und Atorvastatin sollten nicht gleichzeitig eingenommen werden.
Diltiazem 240 mg 1-mal täglich, 28 Tage	40 mg als Einmalgabe	f 51 %	Nach Therapiebeginn oder Dosisanpassung von Diltiazem wird eine

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel und Dosierung	Atorvastatin
	Dosis (mg)	Veränderung der AUC1	Klinische Empfehlungen2
			geeignete klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Erythromycin 500 mg 4-mal täglich, 7 Tage	10 mg als Einmalgabe	t 33 %4	Es werden eine niedrigere Höchstdosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Amlodipin 10 mg als Einmalgabe	80 mg als Einmalgabe	t 18 %	Keine besonderen Empfehlungen.
Cimetidin 300 mg 4-mal täglich, 2 Wochen	10 mg 1-mal täglich über 2 Wochen	j weniger als 1 %4	Keine besonderen Empfehlungen.
Antazidasuspension aus Magnesium-und Aluminiumhydroxid, 30 ml 4-mal täglich, 2 Wochen	10 mg 1-mal täglich über 4 Wochen	j 35 %4	Keine besonderen Empfehlungen.
Efavirenz 600 mg 1-mal täglich, 14 Tage	10 mg über 3 Tage	j 41 %	Keine besonderen Empfehlungen.
Rifampicin 600 mg 1-mal täglich, 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung)	40 mg als Einmalgabe	t 30 %	Falls eine Co-Medikation notwendig ist, wird eine gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin zusammen mit Rifampicin unter klinischer Kontrolle empfohlen.
Rifampicin 600 mg 1-mal täglich, 5 Tage (getrennte Verabreichung)	40 mg als Einmalgabe	j 80 %
Gemfibrozil 600 mg 2-mal täglich, 7 Tage	40 mg als Einmalgabe	t 35 %	Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Fenofibrat 160 mg 1-mal täglich, 7 Tage	40 mg als Einmalgabe	t 3%	Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Boceprevir 800 mg 3-mal täglich, 7 Tage	40 mg als Einmalgabe	t 2,3-fach	Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. Die Atorvastatin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Gabe von Boceprevir 20 mg täglich nicht überschreiten.

¹    Die Angaben zur x-fachen Veränderung stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der Co-Medikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine dar (z.B. 1-fach = keine Veränderung). Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied in Bezug auf die Anwendung von Atorvastatin alleine (z.B. 0 % = keine Veränderung).

²    Zur klinischen Signifikanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

³    Enthält einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Ein Glas Grapefruitsaft (240 ml) führte darüber hinaus zu einer 20,4 %igen Abnahme der AUC des aktiven Orthohydroxy-Metaboliten. Große Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich über 5 Tage) erhöhten die AUC von Atorvastatin um das 2,5-fache sowie die AUC der aktiven Bestandteile (Atorvastatin und Metaboliten).

⁴    Gesamte Aktivität der Atorvastatin-Äquivalenz

t =Anstieg; j =Abnahme

Tabelle 2: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Atorvastatin und Dosierung	Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel
	Arzneimittel und Dosierung (mg)	Veränderung der AUC1	Klinische Empfehlungen
80 mg 1-mal täglich über	Digoxin 0,25 mg 1-mal täglich, 20 Tage	t 15 %	Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten in geeigneter

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

Atorvastatin und Dosierung	Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel
	Arzneimittel und Dosierung (mg)	Veränderung der AUC1	Klinische Empfehlungen
10 Tage			Weise überwacht werden.
40 mg 1-mal täglich über 22 Tage	Orale Kontrazeptiva 1-mal täglich, 2 Monate -    Norethisteron 1 mg -    Ethinylestradiol 35 |jg	t 28 % t 19 %	Keine besonderen Empfehlungen.
80 mg 1-mal täglich über 15 Tage	Phenazon 600 mg als Einmalgabe2	t 3 %	Keine besonderen Empfehlungen.
10 mg als Einmalgabe	Tipranavir 500 mg 2-mal täglich/ Ritonavir 200 mg 2-mal täglich, 7 Tage	keine Veränderung	Keine besonderen Empfehlungen.
10 mg einmal täglich über 4 Tage	Fosamprenavir 1400 mg 2-mal täglich, 14 Tage	j 27 %	Keine besonderen Empfehlungen.
10 mg einmal täglich über 4 Tage	Fosamprenavir 700 mg 2-mal täglich/Ritonavir 100 mg 2-mal täglich, 14 Tage	keine Veränderung	Keine besonderen Empfehlungen.

Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied in Bezug auf die Anwendung von Atorvastatin alleine (z.B. 0 % = keine Veränderung).

² Bei gleichzeitiger Mehrfachgabe von Atorvastatin und Phenazon zeigten sich nur geringe oder nicht erkennbare Auswirkungen auf die Clearance von Phenazon.

t =Anstieg; j =Abnahme

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Atorvastatin ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Sicherheit in der Schwangerschaft ist bisher nicht belegt. Bei schwangeren Frauen wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. In tierexperimentellen Studien hat sich eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Behandlung der Mutter mit Atorvastatin kann beim Fötus die Konzentration von Mevalonat, einem Vorprodukt der Cholesterinbiosynthese, verringern. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das übliche Absetzen einer lipidsenkenden Therapie während der Schwangerschaft sollte nur einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko einer primären Hypercholesterinämie haben.

Deshalb sollte Atorvastatin von schwangeren Frauen, von Frauen, die schwanger werden möchten oder glauben, schwanger zu sein, nicht angewendet werden. Für den Zeitraum der Schwangerschaft oder bis bekannt ist, dass keine Schwangerschaft vorliegt, sollte die Therapie mit Atorvastatin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übertreten, ist unbekannt. Bei Ratten wurden in der Milch ähnliche Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten wie im Plasma gemessen (siehe Abschnitt 5.3). Wegen der Gefahr schwerer Nebenwirkungen sollten Frauen, die Atorvastatin einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

Fertilität

In tierexperimentellen Studien hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von männlichen oder weiblichen Tieren (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Atorvastatin hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

In der 16.066 Patienten (8.755 Atorvastatin und 7.311 Placebo) mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 53 Wochen umfassenden Datenbank der placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin brachen 5,2 % der Atorvastatin-Patienten und 4,0 % der Patienten unter Placebo die Therapie wegen Nebenwirkungen ab. Auf der Basis von klinischen Studien sowie umfangreichen Erfahrungen im täglichen Einsatz ergibt sich das nachfolgende Verträglichkeitsprofil von Atorvastatin.

Die Häufigkeitsangaben entsprechen folgenden geschätzten Inzidenzen:

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Nasopharyngitis | III
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
| | | Thrombopenie | |
Erkrankungen des Immunsystems
allergische Reaktionen			anaphylaktische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hyperglykämie	Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen
	Alpträume, Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen	Benommenheit, Parästhesien, Hypäs-thesie, Dysgeusie, Amnesie	periphere Neuropathie
Augenerkrankungen
	verschwommenes Sehen	Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths
| | Tinnitus | | Hörverlust |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
pharyngolaryngeale Schmerzen, Nasenbluten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall	Erbrechen, Ober- und Unterbauchschmerzen, Aufstoßen, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
	Hepatitis	Cholestase	Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
	Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie	angioneurotisches Ödem, bullöses Exanthem einschließlich Erythema Multiforme, Stevens-JohnsonSyndrom und toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelspasmen, Gelenkschwellungen, Rückenschmerzen	Nackenschmerzen, Muskelschwäche	Myopathie, Myositis, Rhabdomyoly-se, Tendopathie (manchmal verkompliziert durch eine Sehnenruptur)		Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
			Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
	Unwohlsein, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, periphere Ödeme, Erschöpfung, Fieber
Untersuchungen
veränderte Leberfunktionstests, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut	positiver Test auf weiße Blutzellen im Urin

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wurde bei Patienten, die mit Atorvastatin behandelt wurden, ein Anstieg der Serum-Transaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren normalerweise geringfügig und vorübergehend und führten nicht zu einem Behandlungsabbruch. Klinisch relevante Erhöhungen (um mehr als das 3-fache des oberen Normwertes) der Transaminasen traten bei 0,8 % der Patienten unter Atorvastatin-Medi-kation auf. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig und bei allen Patienten reversibel.

Erhöhte Kreatinkinase (CK)-Konzentrationen im Serum, die über dem 3-fachen des oberen Normwertes lagen, wurden in klinischen Studien bei 2,5 % der Patienten unter Behandlung mit Atorvastatin beobachtet, ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern. Werte über dem 10-fachen des oberen Normwertes traten bei 0,4 % der mit Atorvastatin behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Datenbank zur klinischen Sicherheit enthält auch Daten von 249 pädiatrischen Patienten, die Atorvastatin erhielten. Davon waren 7 Patienten jünger als 6 Jahre, 14 Patienten im Alter zwischen 6-9 Jahren und 228 Patienten waren zwischen 10-17 Jahre alt.

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

Auf Grundlage der vorhandenen Daten kann davon ausgegangen werden, dass die Häufigkeit, Art und Ausprägung von Nebenwirkungen bei Kindern vergleichbar mit denen bei Erwachsenen ist. Zur Langzeitverträglichkeit liegen bislang nur begrenzte Erfahrungen bei Kindern vor.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

•    sexuelle Dysfunktion

•    Depressionen

•    in Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)

•    Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, bestehende Hypertonie)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung mit Atorvastatin ist nicht verfügbar. Bei Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CK-Werte im Serum überprüft werden. Da Atorvastatin zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden wird, lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ATC-Code: C10AA05

Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschließlich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyceride und Cholesterin in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) eingebaut und zum weiteren Transport in periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Rezeptor mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptor) abgebaut.

Atorvastatin senkt die Konzentrationen von Plasma-Cholesterin und Lipoproteinen im Serum durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und demzufolge der Cholesterinbiosynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.

Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Teilchen. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin bewirkt eine Reduktion von LDL-C bei Patienten mit familiärer homozygoter Hypercholesterinämie, einer Patientenpopulation, die üblicherweise nicht auf lipidsenkende Arzneimittel anspricht.

In einer Dosis-Wirkungsstudie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin zu einer Erniedrigung der Konzentrationen von Gesamt-C (um 30-46 %), LDL-C (um 41-61 %), Apolipoprotein B (um 34-50 %) und Triglyceriden (um 14-33 %) führt, und gleichzeitig in variablem Ausmaß die Konzentrationen von HDL-C und Apolipoprotein-A-1 erhöht. Diese Ergebnisse treffen in gleichem Maß auf Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinä-

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

mie, nichtfamiliären Formen der Hypercholesterinämie sowie gemischter Hyperlipidämie einschließlich Patienten mit nicht Insulin-abhängigem Diabetes mellitus zu.

Die Senkung des Gesamt-C, LDL-C und Apolipoproteins B zeigte nachweislich eine Reduktion des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse und kardiovaskulärer Todesfälle.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

In eine offene Multicenter-Compassionate-Use-Studie über 8 Wochen mit einer optionalen Verlängerungsphase von variabler Dauer wurden 335 Patienten eingeschlossen. Bei 89 dieser Patienten wurde eine homozygote familiäre Hypercholesterinämie diagnostiziert. Die durchschnittliche prozentuale Senkung des LDL-Cholesterins belief sich bei diesen 89 Patienten auf ca. 20 %. Atorvastatin wurde in Dosen bis zu 80 mg pro Tag verabreicht.

Atherosklerose

In der REVERSAL-Studie (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study”) wurde die Wirkung einer intensiven Lipidsenkung mit 80 mg Atorvastatin mit der Wirkung einer moderaten Lipidsenkung durch 40 mg Pravastatin auf die koronare Atherosklerose mittels intravaskulärem Ultraschall (IVUS) während einer Angiografie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit verglichen. Die Ultraschalluntersuchung wurde in dieser randomisier-ten, doppelblinden, kontrollierten Multicenterstudie (IVUS) bei insgesamt 502 Patienten vor Behandlungsbeginn und nach 18 Monaten durchgeführt. In der Atorvastatin-Gruppe (n = 253) war keine Progression der Atherosklerose festzustellen.

Die mediane, prozentuale Veränderung des gesamten atherosklerotischen Volumens (primärer Endpunkt) gegenüber dem Ausgangswert betrug in der Atorvastatin-Gruppe -0,4 % (p = 0,98) und +2,7 % (p = 0,001) in der Pravastatin-Gruppe (n = 249). Im Vergleich zu Pravastatin war der Einfluss auf Atorvastatin statistisch signifikant (p = 0,02). Der Einfluss einer starken Lipidsenkung auf kardiovaskuläre Endpunkte (z.B. Notwendigkeit von Re-vaskularisierung, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Tod aufgrund KHK) wurde in dieser Studie nicht untersucht.

In der Atorvastatin-Gruppe verringerte sich das LDL-C durchschnittlich auf 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) von einem Ausgangswert von 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), und in der Pravastatin-Gruppe verringerte sich das LDL-C durchschnittlich auf 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) von einem Ausgangswert von 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p <0,0001). Atorvastatin führte darüber hinaus auch zu einer signifikanten Abnahme des durchschnittlichen Gesamtcholesterins um 34,1 % (Pravastatin: -18,4 %, p < 0,0001), der durchschnittlichen Triglycerid-Spiegel um 20 % (Pravastatin: -6,8 %, p = 0,0009) sowie des mittleren Apolipoproteins B um 39,1 % (Pravastatin: -22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatin erhöhte das mittlere HDL-C um 2,9 % (Pravastatin: +5,6 %, p = NS). Das CRP wurde in der Atorvastatin-Gruppe um durchschnittlich 36,4 % verringert, verglichen mit einer 5,2 %-igen Verringerung in der Pravastatin-Gruppe (p < 0,0001).

Diese Studienergebnisse wurden mit einer 80 mg-Dosierung erreicht. Sie können daher nicht auf niedrigere Dosierungen extrapoliert werden.

Die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile der beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar.

Die Auswirkung einer intensiven Lipidsenkung auf schwere kardiovaskuläre Endpunkte wurde in dieser Studie nicht untersucht. Daher ist die klinische Signifikanz dieser bildgebenden Ergebnisse bezüglich der Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse nicht bekannt.

Akutes Koronarsyndrom

In der MIRACL-Studie wurde 80 mg Atorvastatin bei 3.086 Patienten (Atorvastatin n = 1.538; Placebo n = 1.548) mit akutem Koronarsyndrom (Non-Q-wave-Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris) untersucht. Die Behandlung wurde in der akuten Phase nach Klinikeinweisung begonnen und über 16 Wochen durchgeführt. Durch die Therapie mit 80 mg Atorvastatin täglich verlängerte sich die Zeit bis zum Auftreten des kombinierten primären Endpunktes (Tod jeglicher Ursache, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Herzstillstand mit Reanimation oder Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrunde liegende Myokardischämie und erforderlicher Hospitalisierung), was eine Risikoreduktion um 16 % (p = 0,048) bedeutet. Dies beruhte hauptsächlich auf einer Verringerung der Wiedereinweisungen ins Krankenhaus bei Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrunde liegende Myokardischämie um 26 % (p = 0,018). Die anderen sekundären Endpunkte erreichten für sich alleine keine statistische Signifikanz (Insgesamt: Placebo: 22,2 %; Atorvastatin: 22,4 %).

Das Sicherheitsprofil von Atorvastatin in der MIRACL-Studie entsprach den unter Abschnitt 4.8 gemachten Angaben.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

In der ASCOT-LLA-Studie („Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm“), einer randomisier-ten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie, wurde der Effekt von Atorvastatin auf eine koronare Herzkrank-

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

heit mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang untersucht. Bei den Patienten handelte es sich um Hypertoniker im Alter von 40-79 Jahren, ohne vorangegangenem Herzinfarkt oder ohne vorangegangene Behandlung wegen Angina pectoris und mit einer Gesamtcholesterinkonzentration < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle Patienten hatten mindestens 3 der vorab definierten, kardiovaskulären Risikofaktoren: männliches Geschlecht, Alter > 55 Jahre, Rauchen, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit bei einem Verwandten ersten Grades, Quotient Gesamtcholesterinkonzentration: HDL-C > 6, periphere Gefäßkrankheit, Linksherzhypertrophie, zerebrovaskuläre Ereignisse in der Anamnese, spezifische EKG-Veränderungen, Proteinurie/Albuminurie. Nicht bei allen eingeschlossenen Patienten konnte von einem hohen Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis ausgegangen werden.

Die Patienten erhielten eine antihypertensive Therapie (entweder auf der Basis von Amlodipin oder Atenolol) und entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n = 5.168) oder Placebo (n = 5.137).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Ereignis	Relative Risikoreduktion (%)	Anzahl Ereignisse (Atorvastatin vs. Placebo)	Absolute Risiko reduktion1 (%)	p-Wert
Koronare Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang und nicht tödlicher Herzinfarkt	36 %	100 vs. 154	1,1 %	0,0005
Alle kardiovaskulären Ereignisse und Revaskularisie-rungsmaßnahmen	20 %	389 vs. 483	1,9 %	0,0008
Alle Koronarereignisse	29 %	178 vs. 247	1,4 %	0,0006

Berechnet auf Basis der Rohdaten (medianer Beobachtungszeitraum: 3,3 Jahre)

Die Gesamtsterblichkeit und die kardiovaskuläre Sterblichkeit wurden nicht signifikant verringert (185 vs. 212 Ereignisse, p = 0,17 und 74 vs. 82 Ereignisse, p = 0,51). In einer geschlechtsbezogenen Subgruppenanalyse (81 % Männer, 19 % Frauen) konnte die positive Wirkung von Atorvastatin bei Männern, jedoch nicht bei den Frauen nachgewiesen werden, was jedoch möglicherweise auf die niedrige Fallzahl in der Subgruppe der Frauen zurückzuführen war. Gesamtsterblichkeit und kardiovaskuläre Sterblichkeit waren bei den weiblichen Patienten numerisch höher (38 vs. 30 und 17 vs. 12), erreichten jedoch keine statistische Signifikanz. Abhängig von der antihypertensiven Basistherapie ergaben sich jedoch signifikante Auswirkungen: Der primäre Endpunkt (koronare Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang und nicht tödlicher Herzinfarkt) wurde durch Atorvastatin bei den mit Amlodipin behandelten Patienten signifikant verringert (HR 0,47 [0,32-0,69], p = 0,00008) jedoch nicht bei den mit Atenolol behandelten Patienten (HR 0,83 [0,59-1,17], p = 0,287).

Weiterhin wurde die Wirkung von Atorvastatin auf kardiovaskuläre Erkrankungen mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Multicenterstudie, der CARDSStudie („Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“), untersucht. Bei den Patienten handelte es sich um Typ -2-Diabetiker im Alter zwischen 40-75 Jahren, ohne kardiovaskuläre Erkrankungen in der Vorgeschichte und mit einem LDL-C < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) und TG < 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle Patienten hatten mindestens einen der folgenden Risikofaktoren: Hypertonie, Rauchen, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.

Über einen medianen Zeitraum von 3,9 Jahren erhielten diese Patienten entweder 10 mg Atorvastatin pro Tag (n = 1.428) oder Placebo (n = 1.410).

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Ereignis	Relative Risikoreduktion (%)	Anzahl Ereignisse (Atorvastatin vs. Placebo)	Absolute Risikoreduktion1 (%)	p-Wert
schwerwiegende, kardiovaskuläre Ereignisse (akuter Herzinfarkt mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang, stummer Herzinfarkt, Tod durch koronare Herzkrankheit, instabile Angina pectoris, koronare Bypass-Operation, perkutane transluminale Koronarangioplastie, Revaskulari-sierungsmaßnahmen, Schlaganfall)	37 %	83 vs. 127	3,2 %	0,0010
Herzinfarkt (akuter Herzinfarkt mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang, stummer Herzinfarkt	42 %	38 vs. 64	1,9 %	0,0070
Schlaganfall mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang	48 %	21 vs. 39	1,3 %	0,0163

Berechnet auf Basis der Rohdaten (medianer Beobachtungszeitraum: 3,9 Jahre).

Es gab keine Hinweise auf Wirksamkeitsunterschiede im Hinblick auf das Geschlecht, Alter oder den Ausgangs-LDL-C-Spiegel der Patienten. Bezüglich der Todesfälle gab es einen positiven Trend (82 Todesfälle in der Placebo-Gruppe vs. 61 Todesfälle in der Atorvastatin-Gruppe; p = 0,0592).

Rezidivierender Schlaganfall

In der SPARCL-Studie („Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“) wurde die Wirksamkeit gegen Schlaganfall von 80 mg Atorvastatin täglich oder Placebo bei 4.731 Patienten untersucht, die während der letzten 6 Monate einen Schlaganfall oder eine transiente, ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten und anamnestisch keine KHK aufwiesen. Bei 60 % der Patienten handelte es sich um Männer, das Alter lag zwischen 21-92 Jahren (Durchschnitt: 63 Jahre), und der durchschnittliche LDL-Wert zu Studienbeginn lag bei 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Während der Behandlung mit Atorvastatin betrug der mittlere LDL-C-Wert 73 mg/dl (1,9 mmol/l) und unter Placebo 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Die Beobachtungsdauer betrug im Median 4,9 Jahre.

Im Vergleich zu Placebo verringerte 80 mg Atorvastatin das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall um 15 % (HR 0,85; 95 %-KI: 0,72-1,00; p=0,05) bzw. um 16 % nach präspezifizierter Adjustierung der Ausgangsfaktoren (HR 0,84; 95 %-KI: 0,71-0,99; p = 0,03). Die Gesamtmortalität unter Atorvastatin betrug 9,1 % (216/2.365) gegenüber 8,9 % (211/2.366) unter Placebo.

In einer Post-hoc-Analyse verringerte 80 mg Atorvastatin im Vergleich zu Placebo die Häufigkeit eines ischämischen Schlaganfalls (218/2.365, 9,2 % vs. 274/2.366, 11,6 %, p=0,01) und erhöhte die Häufigkeit eines hämorrhagischen Schlaganfalls (55/2.365, 2,3 % vs. 33/2.366, 1,4 %, p=0,02).

•    Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls war bei den Patienten erhöht, die vor Eintritt in die Studie bereits einen hämorrhagischen Schlaganfall erlitten hatten (7/45 unter Atorvastatin vs. 2/48 unter Placebo; HR 4,06; 95 %-KI: 0,84-19,57). Das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war zwischen beiden Gruppen vergleichbar (3/45 unter Atorvastatin vs. 2/48 unter Placebo; HR 1,64; 95 %-KI: 0,27-9,82).

•    Bei den Patienten, die die Studie nach einem vorangegangenen lakunären Infarkt begannen, war das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls erhöht (20/708 unter Atorvastatin vs. 4/701 unter Placebo; HR 4,99; 95 %-KI: 1,71-14,6), aber das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war bei diesen Patienten erniedrigt (79/708 unter Atorvastatin vs. 102/701 unter Placebo; HR 0,76; 95 %-KI: 0,57-1,02). Es ist möglich, dass bei Patienten mit einem vorangegangenen lakunären Infarkt die 80 mg Atorvastatin täglich erhalten, das Nettorisiko für einen Schlaganfall erhöht ist.

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

Die Gesamtmortalität betrug in der Subgruppe der Patienten mit hämorrhagischem Schlaganfall in der Anamnese 15,6 % (7/45) unter Atorvastatin gegenüber 10,4 % (5/48) unter Placebo. In der Subgruppe der Patienten mit lakunärem Infarkt in der Anamnese betrug die Gesamtmortalität unter Atorvastatin 10,9 % (77/708) gegenüber

9,1 % (64/ 701) unter Placebo.

Kinder und Jugendliche

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6-17 Jahren

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer genetisch bestätigten heterozygoten familiären Hypercholesterinämie und einem Ausgangs-LDL-C > 4 mmol/l wurde eine 8-wöchige offene Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Verträglichkeit von Atorvastatin durchgeführt. Insgesamt wurden 39 Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren eingeschlossen. In der Kohorte A waren 15 Kinder im Alter von 6-12 Jahre und dem Tanner-Stadium 1, und in der Kohorte B waren 24 Kinder im Alter von 10-17 Jahre und dem Tanner-Stadium > 2.

In der Kohorte A betrug die Initialdosis von Atorvastatin 5 mg täglich als Kautablette und in der Kohorte B 10 mg täglich als Filmtablette. Wenn ein Teilnehmer nach 4 Wochen den LDL-C-Zielwert von < 3,35 mmol/l nicht erreicht hatte und Atorvastatin gut vertragen wurde, konnte die Atorvastatin-Dosis verdoppelt werden.

Ab der 2. Woche gingen die Mittelwerte für LDL-C, TC, VLDL-C und Apo B bei allen Studienteilnehmern zurück. Bei den Personen, bei denen die Dosis verdoppelt wurde, wurde bereits 2 Wochen nach der Dosiserhöhung, bei der ersten Kontrolle, ein weiterer Rückgang beobachtet. Der durchschnittliche prozentuale Rückgang der Lipidparameter war in beiden Kohorten ähnlich, unabhängig davon, ob die Initialdosis beibehalten oder verdoppelt wurde. In der 8. Woche betrug der durchschnittliche Rückgang gegenüber dem Ausgangswert für LDL-C und TC ca. 40 % bzw. 30 % bei allen Dosierungen.

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10-17 Jahren

In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie, die in eine offene Phase überging, wurden 187 Jungen und Mädchen nach der Menarche im Alter von 10-17 Jahren (14,1 Jahre im Durchschnitt), die an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder einer schweren Hypercholesterinämie litten, für 26 Wochen auf Atorvastatin (n = 140) oder Placebo (n = 47) randomisiert und erhielten anschließend alle Atorvastatin für weitere 26 Wochen. Die Dosis betrug 10 mg Atorvastatin 1-mal täglich für die ersten 4 Wochen und wurde auf 20 mg erhöht, wenn das LDL-C > 3,36 mmol/l war. In der 26-wöchigen Doppelblindphase führte Atorvastatin zu einem signifikanten Abfall der Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin, LDL-C, Triglyceriden und Apolipoprotein B. Die durchschnittlichen LDL-C-Werte in der 26-wöchigen Doppelblindphase lagen bei 3,38 mmol/l (Bereich: 1,81-6,26 mmol/l) in der Atorvastatin-Gruppe und 5,91 mmol/l (Bereich: 3,93-9,96 mmol/l) unter Placebo.

Eine weitere pädiatrische Studie mit Atorvastatin im Vergleich zu Colestipol bei Patienten mit Hyper-cholesterinämie im Alter von 10-18 Jahren zeigte, dass Atorvastatin (n = 25) im Vergleich zu Colestipol (n = 31) in der Woche 26 zu einem signifikanten (p < 0,05) Abfall des LDL-C führte.

In einer Compassionate-Use-Studie wurden Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie (einschließlich homozygoter Hypercholesterinämie) behandelt. Darunter waren auch 46 pädiatrische Patienten, die mit Atorvastatin behandelt und entsprechend dem therapeutischen Ansprechen titriert wurden (einige Patienten erhielten 80 mg pro Tag). Die Studie ging über 3 Jahre und das LDL-Cholesterin wurde um 36 % gesenkt.

Langzeiterfahrungen zu den Auswirkungen einer Atorvastatintherapie in der Kindheit auf eine verringerte Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter liegen nicht vor.

Die Europäische Arzneimittelagentur hat auf die Auflage verzichtet, Studienergebnisse zu Atorvastatin in der Behandlung von Kindern im Alter von 0 bis unter 6 Jahren mit heterozygoter Hypercholesterinämie und bei Kindern von 0 bis unter 18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, kombinierter (gemischter) Hypercholesterinämie, primärer Hypercholesterinämie und zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2 zum Einsatz bei Kindern).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert; maximale Plasmaspiegel (Cmax) werden nach 1-2 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Resorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Atorvastatin Filmtabletten sind im Vergleich zu einer oralen Lösung zu 95-99 % biologisch verfügbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt annähernd 12 %, und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

beträgt ca. 30 %. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mucosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu mindestens 98 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Atorvastatin wird von Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Diese Produkte werden zum Teil durch Glucuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70 % der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Elimination

Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Wirkstoff keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Atorvastatin aus dem Plasma beträgt beim Menschen annähernd 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20-30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der biologisch aktiven Metaboliten zur Hemmaktivität zurückgeführt.

Spezielle Patientengruppen

Alte Menschen

Der Plasmaspiegel von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei gesunden älteren Menschen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.

Kinder und Jugendliche

In einer offenen Studie über 8 Wochen wurden pädiatrische Patienten (Alter: 6-17 Jahre) im Tanner Stadium 1 (n = 15) und Tanner Stadium > 2 (n = 24) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und einem Aus-gangs-LDL-C > 4 mmol/l entweder mit 5 oder 10 mg Atorvastatin täglich als Kautablette oder mit 10 oder 20 mg Atorvastatin täglich in Form einer Filmtablette behandelt. Das Körpergewicht war die einzige signifikante Kovaria-te im populations-pharmakokinetischen Modell von Atorvastatin. Nach allometrischer Skalierung nach dem Körpergewicht schien die offensichtliche orale Clearance von Atorvastatin bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie die bei Erwachsenen zu sein. Über den gesamten Konzentrationsbereich von Atorvastatin und o-Hydroxyatorvastatin wurde eine übereinstimmende Abnahme von LDL-C und TC beobachtet.

Geschlecht

Die Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20 % höherer Cmax und ca. 10 % geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung; es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Atorvastatin und seine aktiven Metaboliten oder ihre Wirkungen auf die Lipide.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind deutlich erhöht (Cmax annähernd 16-fach und AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit einer chronischen, durch Alkohol bedingten Lebererkrankung (Child-Pugh B).

SLCO1B1-Polymorphie

Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe einschließlich Atorvastatin geschieht u. a. über den OATP1B1-Transporter. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphie besteht das Risiko einer erhöhten Aufnahme von Atorvastatin, was zu einem erhöhten Rhabdomyolyse-Risiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Polymorphie in dem Gen, das für OATP1B1 codiert (SLCO1B1 c.521CC), führt im Vergleich zu Personen ohne diese Genotyp-Variante (c.521TT) zu einer 2,4-fach höheren Atorvastatin-Exposition (AUC). Bei diesen Patienten ist darüber hinaus eine genetisch bedingte Störung der hepatischen Aufnahme von Atorvastatin möglich. Eventuelle Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei 4 In-vitro-Tests und einem In-vivo-Assay zeigte Atorvastatin kein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Bei Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht karzinogen. Bei Mäusen kam es jedoch bei hohen Dosen (die zu einer um das 6- bis 11-fach höheren AUC0-24h führen, als mit der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen erreicht wird) zu hepatozellulären Adenomen bei den männlichen Tieren und bei den weiblichen Versuchstieren zu hepatozellulären Karzinomen.

Aus tierexperimentellen Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Entwicklung von Embryo oder Fötus beeinflussen können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden beeinflusste Atorvastatin die Fertilität nicht und es war nicht teratogen. Bei maternal toxischen Dosen wurde jedoch bei Ratten und Kaninchen eine fetotoxische Wirkung beobachtet. Bei einer Exposition des Muttertiers mit hohen Atorvastatin-Dosen kam es bei Ratten zu einer verzögerten Entwicklung und einer verringerten Überlebensrate des Nachwuchses. Bei Ratten ergaben sich Hinweise auf eine Plazentagängigkeit. Die Atorvastatinkonzentrationen sind bei Ratten im Plasma und der Muttermilch ähnlich. Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Calciumcarbonat mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Croscarmellose-Natrium Polysorbat 80 [pflanzlich]

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug (weiß)

Hypromellose Macrogol 8000 Titandioxid (E171)

Talkum

Simeticon-Emulsion 30 %

Wachsschicht: Candelillawachs (E902) (nur für ATORVASTATIN BASICS 10/20/40 mg Filmtabletten)

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Kaltgeformte Packungen:

Aluminiumfolie/PVC/Polyamid beschichtet mit Heißsiegellack-überzogener Aluminiumfolie auf der Innenseite. Feuchtigkeit absorbierende kaltgeformte Blisterpackungen:

Polyamid/ Aluminiumfolie/ Polyethylen + Trocknungsmittel/HDPE-Beschichtung mit Aluminiumverbunddeckel. Packungen mit 10, 30, 50 und 100 Filmtabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

ATORVASTATIN BASICS 10 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 20 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 40 mg Filmtabletten ATORVASTATIN BASICS 80 mg Filmtabletten

7. INHABER DER ZULASSUNG

Basics GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Tel.: 0214-40399-0 Fax: 0214-40399-199 E-Mail: info@ranbaxy.de Internet: www.basics.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

84302.00. 00

84303.00. 00

84304.00. 00

84305.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

28.10.2011

10.    STAND DER INFORMATION Januar 2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

V05-00

Seite 19 von 19