Document: 17.04.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 17.04.2012   Fachinformation (deutsch)
• 30.11.2015   Fachinformation (deutsch)

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1. Bezeichnung des Arzneimittels

Atorvastatin TAD^®10 mg Filmtabletten

Atorvastatin TAD^®20 mg Filmtabletten

Atorvastatin TAD^®40 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Atorvastatin TAD 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Atorvastatin in Form von Atorvastatin-Hemicalcium.

Atorvastatin TAD 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Atorvastatin in Form von Atorvastatin-Hemicalcium.

Atorvastatin TAD 40 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Atorvastatin in Form von Atorvastatin-Hemicalcium.

Sonstiger Bestandteil:

10 mg Filmtabletten

54,05 mg Lactose

20 mg Filmtabletten

108,1 mg Lactose

40 mg Filmtabletten

216,2 mg Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Punkt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette.

10 mg Filmtabletten: weiß, rund, leicht konvex mit abgekantetem Rand

20 mg Filmtabletten: weiß, rund, leicht konvex mit abgekantetem Rand

40 mg Filmtabletten: weiß, rund, leicht konvex mit abgekantetem Rand

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Atorvastatin TAD istals Zusatzmaßnahme zu einer Diät zur Senkung des erhöhten Gesamtcholesterins (Gesamt-C), LDL-Cholesterins (LDL-C), der Apolipoprotein B- und Triglycerid-Werte bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit Primärer Hypercholesterinämie einschließlich Familiärer Hypercholesterinämie (heterozygote Variante) oder Kombinierter (Gemischter) Hyperlipidämie (entsprechend Typ IIa und IIb der Fredrickson-Klassifikation) indiziert, wenn Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.

Atorvastatin TAD ist auch angezeigt, um zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Therapien (wie z.B. der LDL-Apherese) bzw. wenn diese Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen, die Gesamt-Cholesterin- und LDL-Cholesterin-Werte bei Erwachsenen mit Familiärer Homozygoter Hypercholesterinämie zu senken.

Zur Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen

Zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen bei erwachsenen Patienten, bei denen davon auszugehen ist, dass ein hohes Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis besteht (siehe Abschnitt 5.1), zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofaktoren.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Vor Beginn der Behandlung mit Atorvastatin TAD ist der Patient auf eine cholesterinsenkende Standarddiät zu setzen, die er während der Behandlung mit Atorvastatin TAD fortsetzen sollte.

Die Dosis ist abhängig von den Ausgangswerten des LDL-Cholesterins, dem Behandlungsziel und dem Ansprechen des Patienten individuell anzupassen.

Die übliche Anfangsdosis liegt bei einmal täglich 10 mg. Dosisanpassungen sind in zeitlichen Abständen von 4 Wochen oder mehr vorzunehmen. Die Höchstdosis beträgt einmal täglich 80 mg.

Primäre Hypercholesterinämie und Kombinierte (Gemischte) Hyperlipidämie

Die meisten Patienten werden mit Atorvastatin TAD 10 mg einmal täglich kontrolliert. Eine therapeutische Wirkung ist innerhalb von 2 Wochen nachweisbar und der maximale therapeutische Effekt wird normalerweise innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die therapeutische Wirkung wird unter Dauerbehandlung aufrechterhalten.

Familiäre Heterozygote Hypercholesterinämie

Die Behandlung der Patienten sollte mit einer Dosierung von 10 mg Atorvastatin TAD täglich begonnen werden. Die Dosierung ist individuell in Abständen von 4 Wochen bis auf 40 mg täglich anzupassen. Anschließend kann die Dosis entweder auf eine Maximaldosis von bis zu 80 mg täglich erhöht oder ein gallensäurebindendes Ionenaustauscherharz mit einer Dosis von 40 mg Atorvastatin einmal täglich kombiniert werden.

Familiäre Homozygote Hypercholesterinämie

Hierzu liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Die Dosis von Atorvastatin bei Patienten mit Homozygoter Familiärer Hypercholesterinämie liegt bei 10 bis 80 mg täglich (siehe Abschnitt 5.1). Atorvastatin sollte bei diesen Patienten als zusätzliche Maßnahme zu anderen lipidsenkenden Therapien (z.B. LDL-Apherese) eingesetzt werden bzw. wenn solche Behandlungsmaßnahmen nicht zur Verfügung stehen.

Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen

In primären Präventionsstudien lag die Dosierung bei 10 mg/Tag. Es sind eventuell höhere Dosen notwendig, um (LDL-) Cholesterinspiegel zu erzielen, die den aktuellen Richtlinien entsprechen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Atorvastatin TAD sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Atorvastatin TAD ist bei Patienten mit einer aktiven Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei älteren Patienten

Bei Anwendung der empfohlenen Dosierung sind Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten über 70 Jahren mit denjenigen vergleichbar, die innerhalb der allgemeinen Population festgestellt wurden.

Anwendung bei Kindern

Hypercholesterinämie

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung einer Hyperlipidämie bei Kindern durchgeführt werden, und die Patienten sollten zur Kontrolle des Therapiefortschritts regelmäßig nachuntersucht werden.

Bei Patienten ab 10 Jahren beträgt die empfohlene Initialdosis 10 mg Atorvastatin pro Tag mit nachfolgender Auftitration auf 20 mg pro Tag. Die Auftitration sollte sich bei pädiatrischen Patienten am individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit orientieren. Die Daten zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten, die mit höheren Dosen als 20 mg (entsprechend ca. 0,5mg/kg KG) behandelt wurden, sind begrenzt.

Bei Kindern im Alter von sechs bis 10 Jahren liegen nur eingeschränkte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1). Für Patienten unter 10 Jahre ist die Atorvastatin-Therapie kontraindiziert.

Andere pharmazeutische Formen/Stärken können bei dieser Patientenpopulation besser geeignet sein.

Art der Anwendung

Atorvastatin TAD ist zum Einnehmen. Die jeweilige Tagesdosis an Atorvastatin wird auf einmal verabreicht. Die Einnahme kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten vorgenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Atorvastatin TAD ist bei folgenden Patienten kontraindiziert:

• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels

• bei aktiven Lebererkrankungen oder unklaren anhaltend erhöhten Serum-Transaminase-Werten, die das 3fache des normalen Höchstwertes übersteigen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Einfluss auf die Leber

Vor Behandlungsbeginn sowie in periodischen Abständen während der Behandlung sind Leberfunktionstests durchzuführen.

Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome entwickeln, die auf eine Leberschädigung hinweisen, müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden. Patienten, bei denen die Transaminasewerte ansteigen, müssen überwacht werden, bis die Auffälligkeiten verschwinden. Sollte die Erhöhung der Transaminasewerte auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (ULN) anhalten, wird eine Dosisreduktion bzw. der Abbruch der Behandlung mit Atorvastatin TADempfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Atorvastatin TAD ist bei Patienten, die wesentliche Mengen Alkohol konsumieren bzw. bei denen in der Vorgeschichte eine Lebererkrankung auftrat, mit Vorsicht anzuwenden.

Schlaganfallprävention durch aggressive Reduktion der Cholesterinspiegel (SPARCL)

In einer Post-hoc-Analyse der Schlaganfallsubtypen bei Patienten ohne koronare Herzkrankheit (KHK), die kurz zuvor einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten, fand man bei Patienten, die eine Behandlung mit Atorvastatin 80 mg begonnen hatten, eine höhere Inzidenz für einen hämorrhagischen Insult als bei Placebo-Patienten. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die bereits vor Studienbeginn einen hämorrhagischen Schlaganfall oder lakunären Infarkt erlitten hatten. Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Schlaganfall oder lakunären Infarkt ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Atorvastatin 80 mg unsicher und das mögliche Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls sollte vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer kann Atorvastatin in seltenen Fällen die Skelettmuskulatur beeinflussen und Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem potentiell lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Kreatinkinase-(CK-) Spiegel (> 10fache des oberen Normwertes (ULN)), Myoglobinämie und Myoglobinurie gekennzeichnet ist, die zu Nierenversagen führen kann.

Vor Behandlungsbeginn

Atorvastatin sollte bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse mit Vorsicht verordnet werden. Vor einem Behandlungsbeginn mit Statinen sollte bei Vorliegen folgender Situationen eine Messung der Kreatinkinase- (CK-)Spiegel vorgenommen werden:

• Nierenfunktionsstörungen

• Hypothyreose

• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte mit erblichen Muskelfunktionsstörungen

• in der Vorgeschichte aufgetretene muskuläre Toxizität unter Behandlung mit einem Statin oder Fibrat

• zurückliegende Lebererkrankung bzw. Alkoholkonsum in wesentlichen Mengen

• bei älteren Patienten (über 70 Jahre) muss die Notwendigkeit einer solchen Maßnahme abhängig vom Vorliegen anderer prädisponierender Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse erwogen werden.

• Umstände, bei denen eine Erhöhung der Plasmaspiegel eintreten kann, wie beispielsweise Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) und spezielle Patientengruppen einschließlich genetische Subpopulationen (siehe Abschnitt 5.2).

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich und es wird die klinische Überwachung empfohlen.

Wenn die CK-Spiegel vor Behandlungsbeginn signifikant erhöht sind (um mehr als das 5fache des oberen Normwertes), darf die Behandlung nicht begonnen werden.

Bestimmung der Kreatinkinase-Werte

Die Kreatinkinase-(CK-)Werte sollten nicht nach anstrengender körperlicher Betätigung oder bei Vorliegen einer plausiblen anderen Ursache für einen CK-Anstieg gemessen werden, da dies die Interpretation der Werte erschwert. Wenn die CK-Spiegel vor Behandlungsbeginn signifikant erhöht sind (um mehr als das 5fache des oberen Normwertes), sollten die Spiegel innerhalb von 5 bis 7 Tagen nochmals gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Überwachung während der Behandlung

• Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihren Arzt umgehend über auftretende Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe oder Muskelschwäche informieren, insbesondere wenn diese mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen.

• Wenn diese Symptome auftreten, während der Patient mit Atorvastatin behandelt wird, müssen die CK-Werte bestimmt werden. Wenn sich herausstellt, dass diese Werte signifikant erhöht sind (um mehr als das 5fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

• Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Beschwerden verursachen, muss erwogen werden die Behandlung abzubrechen, auch wenn die CK-Spiegel unter dem 5fachen des oberen Normwertes liegen.

• Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte sich normalisiert haben, kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit Atorvastatin oder der Behandlungsbeginn mit einem anderen Statin bei niedrigster Dosierung und unter strenger Überwachung in Betracht gezogen werden.

• Atorvastatin muss abgesetzt werden, wenn klinisch signifikant erhöhte CK-Spiegel (über dem 10fachen des oberen Normwertes) auftreten, bzw. wenn eine Rhabdomyolyse diagnostiziert wird oder der Verdacht darauf besteht.

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Das Risiko für das Auftreten einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Atorvastatin gleichzeitig mit bestimmten anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen können, wie z. B. starke Hemmer von CYP3A4 oder Transportproteinen (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und bestimmte HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir usw.).Das Risiko für das Auftreten einer Myopathie kann bei gleichzeitiger Einnahme von Gemfibrozil und anderen Fibraten, Erythromycin, Niacin und Ezetimib ebenfalls erhöht sein. Wenn möglich, sollten anstelle dieser Arzneimittel alternative (nicht interagierende) Therapiemaßnahmen in Betracht gezogen werden.

Falls die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel mit Atorvastatin erforderlich ist, sind Nutzen und Risiko der gleichzeitigen Therapie sorgfältig abzuwägen. Wenn Patienten Arzneimittel erhalten, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, wird eine niedrigere Maximaldosis von Atorvastatin empfohlen. Bei starken CYP3A4-Hemmern muss zusätzlich eine niedrigere Anfangsdosis von Atorvastatin in Erwägung gezogen werden und die geeignete klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Fusidinsäure wird nicht empfohlen, sodass bei einer Therapie mit Fusidinsäure ein vorübergehendes Absetzen von Atorvastatin erwogen werden soll (siehe Abschnitt 4.5).

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Anwendung bei Kindern

Sicherheitsdaten hinsichtlich der kindlichen Entwicklung liegen nicht vor (siehe Abschnitt 4.8).

Diabetes mellitus

Einige Befunde sprechen dafür, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei bestimmten Patienten, die ein hohes Risiko haben, in Zukunft einen Diabetes zu entwickeln, ein Hyperglykämieniveau produzieren können, bei dem eine Diabetesbehandlung formal angemessen ist. Dieses Risiko wird jedoch durch die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht Grund für eine Beendigung einer Statin-Behandlung sein. Risiko-Patienten (Nüchtern-Glucose von 5,6 bis 6,9 mmol / L, BMI> 30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie) sollten sowohl klinisch als auch biochemisch nach nationalen Richtlinien überwacht werden.

Sonstige Bestandteile

Atorvastatin TAD enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorptionsollten Atorvastatin TAD nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf Atorvastatin

Atorvastatin wird durch das Cytochrom-P 450-Isoenzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat von Transportproteinen, z. B. dem hepatischen Aufnahme-Transportprotein OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Hemmstoffe von CYP3A4 oder von Transportproteinen sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und einem erhöhten Myopathierisiko führen. Auch bei der gleichzeitigen Gabe von Atorvastatin zusammen mit anderen Arzneimitteln, die ein Myopathie induzierendes Potenzial aufweisen, wie etwa Fibrate und Ezetimib, kann das Risiko erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

Hemmstoffe von CYP3A4

Es hat sich gezeigt, dass starke CYP3A4-Hemmer die Konzentrationen von Atorvastatin deutlich erhöhen (siehe Tabelle 1 und die nachfolgenden Erläuterungen). Soweit möglich sollte eine Begleittherapie mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und bestimmte HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir usw.) vermieden werden. In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Atorvastatin unumgänglich ist, sollte eine niedrigere Initial- und Maximaldosis erwogen werden und es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen (siehe Tabelle 1).

Mittelstarke CYP3A4-Hemmer (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Bei Anwendung von Erythromycin zusammen mit Statinen wurde ein erhöhtes Myopathierisiko beobachtet. Es wurden keine Interaktionsstudien zu den Auswirkungen von Amiodaron oder Verapamil auf Atorvastatin durchgeführt. Amiodaron und Verapamil sind bekannte CYP3A4-Hemmstoffe, und eine Begleittherapie mit Atorvastatin kann daher möglicherweise zu einer erhöhten Atorvastatin-Exposition führen. Deshalb sollte bei einer Begleittherapie mit einem mittelstarken CYP3A4-Hemmer eine niedrigere Maximaldosis von Atorvastatin erwogen werden und es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen. Nach dem Behandlungsbeginn oder einer Dosisanpassung des Hemmstoffs wird eine entsprechende klinische Kontrolle empfohlen.

Induktoren von CYP3A4

Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Induktoren des Cytochrom-P-450-Isoenzyms 3A4 (z. B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu unterschiedlich starken Verringerungen der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (Induktor des Cytochrom-P-450-Isoenzyms 3A4 und Hemmer des hepatozellulären Aufnahmetransporters OATP1B1) wird die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin und Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Gabe von Rifampicin mit einer ausgeprägten Verringerung der Plasmakonzentration von Atorvastatin verbunden war. Die Auswirkungen von Rifampicin auf die Konzentration von Atorvastatin in den Hepatozyten ist jedoch unbekannt, und für den Fall, dass eine Komedikation nicht vermieden werden kann, sollten die Patienten sorgfältig hinsichtlich der Wirksamkeit überwacht werden.

Hemmstoffe von Transportproteinen

Hemmstoffe von Transportproteinen (z. B. Ciclosporin) können die systemische Exposition von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen einer Hemmung von hepatischen Aufnahmetransportern auf die Konzentration von Atorvastatin in Hepatozyten sind nicht bekannt. Falls eine Komedikation nicht vermieden werden kann, wird eine Dosisreduktion und eine klinische Überwachung hinsichtlich der Wirksamkeit empfohlen (siehe Tabelle 1)

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Gemfibrozil/Fibrate

Bei Monotherapie mit Fibraten treten gelegentlich muskuläre Störungen einschließlich Rhabdomyolyse auf. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten und Atorvastatin kann das Risiko für das Auftreten derartiger Störungen erhöht sein. Falls eine Komedikation nicht vermieden werden kann, sollte die niedrigste zum Erreichen des Therapieziels notwendige Dosis von Atorvastatin angewendet werden und eine entsprechende Kontrolle des Patienten erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Ezetimib

Die alleinige Anwendung von Ezetimib wird mit dem Auftreten von muskulären Erscheinungen einschließlich Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Daher kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin das Risiko für das Auftreten derartiger Erscheinungen erhöht sein. Es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen.

Colestipol

Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol zusammen mit Atorvastatin TAD erniedrigt (ungefähr 25 %). Die lipidsenkende Wirkung war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin TAD und Colestipol größer als bei alleiniger Gabe der jeweiligen Arzneimittel.

Fusidinsäure

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. In den Erfahrungen nach Markteinführung wurden jedoch bei gleichzeitiger Gabe von Atorvastatin und Fusidinsäure, wie auch bei anderen Statinen, muskuläre Erscheinungen einschließlich Rhabdomyolyse berichtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und ein vorübergehendes Aussetzen der Therapie mit Atorvastatin erwogen werden.

Auswirkungen von Atorvastatin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Digoxin

Wenn multiple Dosen von Digoxin und 10 mg Atorvastatin gleichzeitig verabreicht wurden, erhöhte sich die Steady-State-Konzentration von Digoxin geringfügig. Daher sollten Patienten, die Digoxin einnehmen, entsprechend überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit einem oralen Kontrazeptivum führte zu Erhöhungen der Plasmakonzentrationen an Norethindron und Ethinylöstradiol.

Warfarin

In einer klinischen Studie bei Patienten unter einer Dauertherapie mit Warfarin führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin täglich und Warfarin während der ersten 4 Therapietage zu einer leichten (ca. 1,7 Sekunden) Verkürzung der Prothrombinzeit, die sich jedoch innerhalb von 15 Behandlungstagen mit Atorvastatin normalisierte. Obwohl nur sehr seltene Fälle einer klinisch signifikanten Wechselwirkung mit Antikoagulanzien berichtet wurden, sollte bei Patienten, die Antikoagulanzien vom Coumarin-Typ einnehmen, vor der ersten Anwendung von Atorvastatin und während der ersten Therapiephase die Prothrombinzeit so häufig bestimmt werden, dass sichergestellt ist, dass keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit eintritt. Wenn dann eine stabile Prothrombinzeit gesichert ist, kann sie in den Abständen, wie sie für Patienten unter Antikoagulanzien vom Coumarin-Typ üblich ist, kontrolliert werden. Wenn die Dosis von Atorvastatin verändert oder die Therapie abgebrochen wird, sollte die gleiche Vorgehensweise gewählt werden. Bei Patienten ohne Antikoagulanzientherapie wurde Atorvastatin nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.

Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

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Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel und Dosierung	Atorvastatin
	Dosis (mg)	Veränderung der AUCa	Klinische Empfehlungenb
Tipranivir 500 mg 2 x täglich/Ritonavir 200 mg 2 x täglich, 8 Tage (Tag 14 bis 21)	40 mg an Tag 1, 10 mg an Tag 20	↑ 9,4-fach	Falls eine Komedikation mit Atorvastatin notwendig ist, 10 mg Atorvastatin täglich nicht überschreiten. Eine klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.
Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag, stabile Dosis	10 mg einmal täglich über 28 Tage	↑ 8,7-fach
Lopinavir 400 mg 2 x täglich/Ritonavir 100 mg 2 x täglich, 14 Tage	20 mg einmal täglich über 4 Tage	↑ 5,9-fach	Falls eine Komedikation mit Atorvastatin notwendig ist, wird eine niedrigere Atorvastatin-Erhaltungsdosis empfohlen. Bei höheren Atorvastatin-Dosen als 20 mg wird eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Clarithromycin 500 mg 2 x täglich, 9 Tage	80 mg einmal täglich über 8 Tage	↑ 4,4-fach
Saquinqvir 400 mg 2 x täglich/Ritonavir (300 mg 2 x täglich von Tag 5 bis 7, Erhöhung auf 400 mg 2 x täglich an Tag 8), Tag 5 bis 18, jeweils 30 Minuten nach der Atorvastatin-Gabe	40 mg einmal täglich über 4 Tage	↑ 3,9-fach	Falls eine Komedikation mit Atorvastatin notwendig ist, wird eine niedrigere Atorvastatin-Erhaltungsdosis empfohlen. Bei höheren Atorvastatin-Dosen als 40 mg wird eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Darunavir 300 mg 2 x täglich/Ritonavir 100 mg 2 x täglich, 9 Tage	10 mg einmal täglich über 4 Tage	↑ 3,3-fach
Itraconazol 200 mg 1 x täglich, 4 Tage	40 mg als Einmalgabe	↑ 3,3-fach
Fosamprenavir 700 mg 2 x täglich/Ritonavir 100 mg 2 x täglich, 14 Tage	10 mg einmal täglich über 4 Tage	↑ 2,5-fach
Fosamprenavir 1400 mg 2 x täglich, 14 Tage	10 mg einmal täglich über 4 Tage	↑ 2,3-fach
Nelfinavir 1250 mg 2 x täglich, 14 Tage	10 mg einmal täglich über 28 Tage	↑ 1,7-fachd	Keine besonderen Empfehlungen
Grapefruitsaft, 240 ml, einmal täglichc	40 mg als Einmalgabe	↑ 37 %	Große Mengen Grapefruitsaft und Atorvastatin sollten nicht gleichzeitig eingenommen werden.
Diltiazem 240 mg einmal täglich, 28 Tage	40 mg als Einmalgabe	↑ 51 %	Nach Therapiebeginn oder Dosisanpassung von Diltiazem wird eine geeignete klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Erythromycin 500 mg 4 x täglich, 7 Tage	10 mg als Einmalgabe	↑ 33 %d	Es werden eine niedrigere Maximaldosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Amlodipin 10 mg als Einmalgabe	80 mg als Einmalgabe	↑ 18 %	Keine besonderen Empfehlungen
Cimetidin 300 mg 4 x täglich, 2 Wochen	10 mg einmal täglich über 4 Wochen	↓ weniger als 1 % d	Keine besonderen Empfehlungen
Antazidasuspension aus Magnesium- und Aluminiumhydroxid, 30 ml 4 x täglich, 2 Wochen	10 mg einmal täglich über 4 Wochen	↓ 35 % d	Keine besonderen Empfehlungen
Efavirenz 600 mg einmal täglich, 14 Tage	10 mg über 3 Tage	↓ 41 %	Keine besonderen Empfehlungen
Rifampicin 600 mg einmal täglich, 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung)	40 mg als Einmalgabe	↑ 30 %	Falls eine Komedikation notwendig ist, wird eine gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin zusammen mit Rifampicin unter klinischer Kontrolle empfohlen.
Rifampicin 600 mg einmal täglich, 5 Tage (getrennte Verabreichung)	40 mg als Einmalgabe	↓ 80 %
Gemfibrozil 600 mg 2 x täglich, 7 Tage	40 mg als Einmalgabe	↑ 35 %	Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Fenofibrat 160 mg einmal täglich, 7 Tage	40 mg als Einmalgabe	↑ 3 %	Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.

^a Die Angaben zur x-fachen Veränderung stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine dar (z. B. 1-fach = keine Veränderung). Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied im Bezug auf die Anwendung von Atorvastatin alleine (z. B. 0 % = keine Veränderung).

^b Zur klinischen Signifikanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5

^c Enthält einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Ein Glass Grapefruitsaft (240 ml) führte darüberhinaus zu einer 20,4%igen Abnahme der AUC des aktiven Orthohydroxy-Metaboliten. Große Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich über 5 Tage) erhöhten die AUC von Atorvastatin um das 2,5-Fache sowie die AUC der aktiven Bestandteile (Atorvastatin und Metabolite).

^d Gesamte Aktivität der Atorvastatin-Äquivalenz

↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme

Tabelle 2: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Atorvastatin und Dosierung	Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel
	Arzneimittel und Dosierung (mg)	Veränderung der AUCa	Klinische Empfehlungen
80 mg einmal täglich über 10 Tage	Digoxin 0,25 mg einmal täglich, 20 Tage	↑ 15 %	Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten in geeigneter Weise überwacht werden.
40 mg einmal täglich über 22 Tage	Orale Kontrazeptiva einmal täglich, 2 Monate - Norethindron 1mg - Ethinylestradiol 35 μg	↑ 28 % ↑ 19 %	Keine besonderen Empfehlungen
80 mg einmal täglich über 15 Tage	bPhenazon 600 mg als Einmalgabe	↑ 3 %	Keine besonderen Empfehlungen

^a Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied im Bezug auf die Anwendung von Atorvastatin alleine (z. B. 0 % = keine Veränderung).

^b Bei gleichzeitiger Mehrfachgabe von Atorvastatin und Phenazon zeigten sich nur geringe oder nicht erkennbare Auswirkungen auf die Clearance von Phenazon

↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme

Kinder

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß an Interaktionen bei Kindern ist nicht bekannt. Die oben genannten Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die Warnhinweise im Abschnitt 4.4 sollten auch bei Kindern beachtet

werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen, die schwanger werden können

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Atorvastatin TAD ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Sicherheit in der Schwangerschaft ist bisher nicht belegt. Bei schwangeren Frauen wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. In tierexperimentellen Studien hat sich eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Behandlung der Mutter mit Atorvastatin kann beim Fötus die Konzentration von Mevalonat, einem Vorprodukt der Cholesterinbiosynthese, verringern. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das übliche Absetzen einer lipidsenkenden Therapie während der Schwangerschaft sollte nur einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko einer primären Hypercholesterinämie haben.

Deshalb sollte Atorvastatin TAD von schwangeren Frauen, von Frauen, die schwanger werden möchten oder glauben, schwanger zu sein, nicht angewendet werden. Für den Zeitraum der Schwangerschaft oder bis bekannt ist, dass keine Schwangerschaft vorliegt, sollte die Therapie mit Atorvastatin TAD abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übertreten, ist nicht bekannt. Bei Ratten wurden in der Milch ähnliche Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten wie im Plasma gemessen (siehe Abschnitt 5.3). Wegen der Gefahr schwerer Nebenwirkungen sollten Frauen, die Atorvastatin TAD einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In tierexperimentellen Studien hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von männlichen oder weiblichen Tieren (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Atorvastatin TAD hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

In der 16.066 Patienten (8.755 Atorvastatin und 7.311 Plazebo) mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 53 Wochen umfassenden Datenbank der plazebokontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin brachen 5,2 % der Atorvastatin-Patienten und 4,0 % der Patienten unter Plazebo die Therapie wegen Nebenwirkungen ab.

Aufgrund der Daten aus klinischen Studien und weitgehenden Erfahrungen nach Markteinführung deckt die folgende Liste das Nebenwirkungsprofil von Atorvastatin ab.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: allergische Reaktionen

Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie

Gelegentlich: Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Alpträume, Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Benommenheit, Parästhesien, Hypästhesien, Störung des Geschmacksempfindens, Amnesie

Selten: periphere Neuropathie

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen

Selten: Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Sehr selten: Hörverlust

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: pharyngolaryngeale Schmerzen, Nasenbluten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall

Gelegentlich: Erbrechen, Ober- und Unterbauchschmerzen, Aufstoßen, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Hepatitis

Selten: Cholestase

Sehr selten: Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Selten: angioneurotisches Ödem, bullöses Exanthem einschl. Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelspasmen, Gelenkschwellungen, Rückenschmerzen

Gelegentlich: Nackenschmerzen, Muskelschwäche

Selten: Myopathie, Myositis, Rhabdomyolyse, Tendopathie (manchmal verkompliziert durch eine Sehnenruptur)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden

Gelegentlich: Unwohlsein, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, periphere Ödeme, Erschöpfung, Fieber

Untersuchungen

Häufig: veränderte Leberfunktionstests, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

Gelegentlich: positiver Test auf weiße Blutzellen im Urin

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wurde bei Patienten, die mit Atorvastatin behandelt wurden, ein Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren normalerweise geringfügig und vorübergehend und führten nicht zu einem Behandlungsabbruch. Klinisch relevante Erhöhungen (um mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes) der Transaminasen traten bei 0,8 % der Patienten unter Atorvastatin-Medikation auf. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig und bei allen Patienten reversibel.

Erhöhte Kreatinkinase(CK)-Konzentrationen im Serum, die über dem 3-Fachen des oberen Normwertes lagen, wurden in klinischen Studien bei 2,5 % der Patienten unter Behandlung mit {Name (Phantasiebezeichnung)} beobachtet, ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern. Werte über dem 10-Fachen des oberen Normwertes traten bei 0,4 % der mit {Name (Phantasiebezeichnung)} behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

• Störung der Sexualfunktion

• Depressionen

• in Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)

• Diabetes mellitus: die Häufigkeit ist abhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie in der Anamnese).

Kinder

Die Datenbank zur klinischen Sicherheit enthält auch Daten von 249 pädiatrischen Patienten, die Atorvastatin erhielten. Davon waren sieben Patienten jünger als sechs Jahre, 14 Patienten im Alter zwischen sechs und neun Jahren und 228 Patienten waren zwischen 10 und 17 Jahre alt.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Bauchschmerzen

Untersuchungen

Häufig: Erhöhung der Alaninaminotransferase und der Kreatinphosphokinase.

Auf Grundlage der vorhandenen Daten kann davon ausgegangen werden, dass die Häufigkeit, Art und Ausprägung von Nebenwirkungen bei Kindern vergleichbar mit denen bei Erwachsenen ist. Zur Langzeitverträglichkeit liegen bislang nur begrenzte Erfahrungen bei

Kindern vor.

4.9 Überdosierung

Eine spezielle Behandlung steht im Fall einer Überdosierung mit Atorvastatin nicht zur Verfügung. Falls eine Überdosierung auftritt, ist der Patient symptomatisch zu behandeln und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Leberfunktionstests sind durchzuführen und die Serum-CK-Spiegel sollten überwacht werden. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Atorvastatin lässt die Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Regulierung der Lipidwerte, HMG-CoA-Reduktasehemmer

ATC-Code: C10A A05

Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, des katalysierenden Enzyms für die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A zu Mevalonat, einem Vorläufer der Sterole, einschließlich des Cholesterins. Triglyceride und Cholesterin werden in der Leber in Lipoproteine sehr niedriger Dichte (VLDL) eingebaut und zwecks Weitertransport in das periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) werden aus VLDL gebildet und vorwiegend durch den Rezeptor mit hoher Affinität für LDL abgebaut (LDL-Rezeptor).

Atorvastatin senkt die Plasmaserumkonzentrationen von Cholesterin und Lipoprotein, indem es die HMG-CoA-Reduktase und nachfolgende Cholesterinbiosynthese in der Leber hemmt und die Zahl der hepatischen LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche für eine verstärkte Aufnahme und den Abbau von LDL erhöht.

Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Zahl der LDL-Partikel. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und nachhaltigen Anstieg der LDL-Rezeptoraktivität, verbunden mit einer positiven Veränderung hinsichtlich der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin ist wirksam zur Senkung des LDL-Cholesterins bei Patienten mit Familiärer Homozygoter Hypercholesterinämie, einer Population, die nicht immer auf lipidsenkende Arzneimittel angesprochen hat.

Wie in einer Dosis-Wirkungs-Studie gezeigt wurde, senkt Atorvastatin nachweislich die Konzentrationen des Gesamt-Cholesterins (30 % bis 46 %), des LDL-Cholesterins (41 % bis 61 %), des Apolipoproteins B (34 % bis 50 %) und der Triglyceride (14 % bis 33 %), und führt gleichzeitig zu variablen Anstiegen vonHDL-Cholesterin und Apolipoprotein A1.

Es gab keinerlei Hinweise für unterschiedliche Behandlungseffekte aufgrund des Geschlechts, des Alters oder der Ausgangs-LDL-Cholesterinwerte der Patienten. Ein positiver Trend wurde hinsichtlich der Mortalitätsrate beobachtet (82 Todesfälle in der Placebo-Gruppe vs. 61 Todesfälle in der Atorvastatin-Gruppe, p = 0,0592).

Rezidivierender Schlaganfall

In der Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)-Studie wurde die Wirkung von Atorvastatin 80 mg täglich gegenüber Placebo hinsichtlich des Auftretens eines Schlaganfalls bei 4.731 Patienten bewertet, die innerhalb der vorangegangenen 6 Monate einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten und in der Vorgeschichte keine koronare Herzkrankheit (KHK) aufwiesen. Die Patienten waren zu 60 % Männer, 21 - 92 Jahre alt (Durchschnittsalter 63 Jahre) und wiesen einen durchschnittlichen Ausgangswert des LDL-Cholesterins von 133 mg/dl (3,4 mmol/l) auf. Das mittlere LDL-Cholesterin betrug während der Behandlung mit Atorvastatin 73 mg/dl (1,9 mmol/l) und lag während der Behandlung mit Placebo bei 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Die mittlere Nachbehandlungszeit betrug 4,9 Jahre.

Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht-tödlicher Schlaganfall im Vergleich zu Placebo um 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72 - 1,00; p = 0,05) bzw. um 16 % (HR 0,84; 95 % CI, 0,71 - 0,99; p = 0,03) nach Berichtigung bezüglich der Ausgangsfaktoren). Die allgemeine Mortalität (alle Ursachen) lag bei Atorvastatin bei 9,1 % (216/2.365) gegenüber 8,9 % (211/2.366) in der Placebo-Gruppe.

In einer Post-hoc-Analyse senkte Atorvastatin 80 mg im Vergleich zu Placebo die Inzidenz eines ischämischen Insults (218/2.365, 9,2 % vs. 274/2.366, 11,6 %, p = 0.01) und erhöhte die Inzidenz eines hämorrhagischen Insults (55/2.365, 2,3 % vs. 33/2.366, 1,4 %, p = 0.02).

Bei der Untergruppe der Patienten mit vorherigem hämorrhagischen Insult lag die allgemeine Mortalität (alle Ursachen) bei 15,6 % (7/45) unter Atorvastatin versus 10,4 % (5/48) unter Placebo. In der Untergruppe der Patienten mit vorangegangenem lakunären Infarkt lag die allgemeine Mortalität (alle Ursachen) bei 10,9 % (77/708) unter Atorvastatin im Vergleich zu 9,1 % (64/701) unter Placebo.

Kinder

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer genetisch bestätigten heterozygoten familiären Hypercholesterinämie und einem Ausgangs-LDL-C ≥4 mmol/l wurde eine achtwöchige offene Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Verträglichkeit von Atorvastatin durchgeführt. Insgesamt wurden 39 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren eingeschlossen. In der Kohorte A waren 15 Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahre und dem Tanner-Stadium 1, und in der Kohorte B waren 24 Kinder im Alter von 10 bis 17 Jahre und dem Tanner-Stadium ≥2.

In der Kohorte A betrug die Initialdosis von Atorvastatin 5 mg täglich als Kautablette und in der Kohorte B 10 mg täglich als Filmtablette. Wenn ein Teilnehmer nach vier Wochen den LDL-C-Zielwert von <3,35 mmol/l nicht erreicht hatte und Atorvastatin gut vertragen wurde, konnte die Atorvastatin-Dosis verdoppelt werden.

Ab der zweiten Woche gingen die Mittelwerte für LDL-C, TC, VLDL-C und Apo B bei allen Studienteilnehmern zurück. Bei den Personen, bei denen die Dosis verdoppelt wurde, wurde bereits zwei Wochen nach der Dosiserhöhung, bei der ersten Kontrolle, ein weiterer Rückgang beobachtet. Der durchschnittliche prozentuale Rückgang der Lipidparameter war in beiden Kohorten ähnlich, unabhängig davon, ob die Initialdosis beibehalten oder verdoppelt wurde. In der achten Woche betrug der durchschnittliche Rückgang gegenüber dem Ausgangswert für LDL-C und TC ca. 40 % bzw. 30 % bei allen Dosierungen.

Heterozygote Familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie, die in eine offene Phase überging, wurden 187 Jungen und Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (14,1 Jahre im Durchschnitt), die an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder einer schweren Hypercholesterinämie litten, für 26 Wochen auf Atorvastatin (n = 140) oder Plazebo (n = 47) randomisiert und erhielten anschließend alle Atorvastatin für weitere 26 Wochen. Die Dosis betrug 10 mg Atorvastatin einmal täglich für die ersten vier Wochen und wurde auf 20 mg erhöht, wenn das LDL-C >3,36 mmol/l war. In der 26-wöchigen Doppelblindphase führte Atorvastatin zu einem signifikanten Abfall der Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin, LDL-C, Triglyceriden und Apolipoprotein B. Die durchschnittlichen LDL-C-Werte in der 26wöchigen Doppelblindphase lagen bei 3,38 mmol/l (Bereich: 1,81 bis 6,26 mmol/l) in der Atorvastatingruppe und 5,91 mmol/l (Bereich: 3,93 bis 9,96 mmol/l) unter Plazebo.

Eine weitere Kinderstudie mit Atorvastatin im Vergleich zu Colestipol bei Patienten mit Hypercholesterinämie im Alter von 10 bis 18 Jahren zeigte, dass in der Woche 26 Atorvastatin (n = 25) im Vergleich zu Colestipol (n = 31) zu einem signifikanten (p <0,05) Abfall des LDL-C führte.

In einer Compassionate-Use-Studie wurden Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie (einschließlich homozygoter Hypercholesterinämie) behandelt. Darunter waren auch 46 pädiatrische Patienten, die mit Atorvastatin behandelt und entsprechend dem therapeutischen Ansprechen titriert wurden (einige Patienten erhielten 80 mg pro Tag). Die Studie ging über drei Jahre und das LDL-Cholesterin wurde um 36 % gesenkt.

Langzeiterfahrungen zu den Auswirkungen einer Atorvastatintherapie in der Kindheit auf eine verringerte Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter liegen nicht vor.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Auflage verzichtet, Studienergebnisse zu Atorvastatin in der Behandlung von Kindern im Alter von 0 bis unter sechs Jahren mit Heterozygoter Hypercholesterinämie und bei Kindern von 0 bis unter 18 Jahren mit

Homozygoter Familiärer Hypercholesterinämie, Kombinierter (Gemischter) Hypercholesterinämie, Primärer Hypercholesterinämie und zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2 zum Einsatz bei Kindern).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert; maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden innerhalb von 1 bis 2 Stunden erreicht. Die Resorptionsrate steigt proportional zur Atorvastatin-Dosis. Nach oraler Verabreichung liegt die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin Filmtabletten bei 95 % bis 99 % im Vergleich zur oralen Lösung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin liegt bei ungefähr 12 % und die systemische Verfügbarkeit des HMG-CoA-Reduktase hemmenden Wirkstoffs beträgt ungefähr 30 %. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance über die gastrointestinale Mucosa bzw. dem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Atorvastatin wird über das Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Abgesehen von anderen Metabolisierungswegen werden diese Produkte durch Glucuronidierung weiter metabolisiert. In vitroist die Hemmung der HMG-CoA- Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metabolite und durch Atorvastatin äquivalent. Ca. 70 % der zirkulierenden Hemmwirkung für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Ausscheidung

Atorvastatin wird nach hepatischem bzw. extrahepatischem Metabolismus primär über die Galle eliminiert.

Jedoch scheint Atorvastatin keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertzeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ungefähr 14 Stunden. Die Halbwertzeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmwirkung beträgt ca. 20 bis 30 Stunden, was auf den Beitrag der aktiven Metaboliten zurückzuführen ist.

Besondere Patientengruppen

• Alte Menschen: Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind bei gesunden älteren Patienten höher, als bei jungen Erwachsenen, wogegen die Wirkung auf die Lipide mit derjenigen vergleichbar ist, die bei jungen Patientengruppen beobachtet wird.

• Kinder: In einer offenen Studie über acht Wochen wurden pädiatrische Patienten (Alter: sechs bis 17 Jahre) im Tanner Stadium 1 (n = 15) und Tanner Stadium ≥2 (n = 24) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und einem Ausgangs- LDL-C ≥4 mmol/l entweder mit 5 oder 10 mg Atorvastatin täglich als Kautablette oder mit 10 bis 20 mg Atorvastatin täglich in Form der Filmtablette behandelt. Das Körpergewicht war die einzige signifikante Kovariate im populationspharmakokinetischen Modell von Atorvastatin. Nach allometrischer Skalierung nach dem Körpergewicht schien die offensichtliche orale Clearance von Atorvastatin bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein, wie die bei Erwachsenen. Über den gesamten Konzentrationsbereich von Atorvastatin und O-Hydroxyatorvastatin wurde eine übereinstimmende Abnahme von LDL-C und TC beobachtet

Leberinsuffizienz:Bei Patienten mit chronisch alkoholbedingter Lebererkrankung sind die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten deutlich erhöht (ca. um das 16fache bei Cmax und ca. um das 11fache hinsichtlich des AUC-Wertes) (Child-Pugh B).

5.3 PräklinischeDaten zur Sicherheit

Bei vier In-vitro-Tests und einem In-vivo-Testsystem zeigte Atorvastatin kein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Bei Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht karzinogen. Bei Mäusen kam es jedoch bei hohen Dosen (die zu einer um das 6- bis 11-fach höheren

AUC_{0-24 h} führten, als mit der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen erreicht wird) zu hepatozellulären Adenomen bei den männlichen Tieren und bei den weiblichen Versuchstieren zu hepatozellulären Karzinomen.

Aus tierexperimentellen Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Entwicklung von Embryo oder Fötus beeinflussen können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden beeinflusste Atorvastatin die Fertilität nicht und es war nicht teratogen. Bei maternal toxischen Dosen wurde jedoch bei Ratten und Kaninchen eine fötotoxische Wirkung beobachtet. Bei einer Exposition des Muttertiers mit hohen Atorvastatin-Dosen kam es bei Ratten zu einer verzögerten Entwicklung und einer verringerten Überlebensrate des Nachwuchses. Bei Ratten ergaben sich Hinweise auf eine Plazentagängigkeit. Die Atorvastatinkonzentrationen sind bei Ratten im Plasma und in der Muttermilch ähnlich. Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Natriumhydroxid

Natriumdodecylsulfat

Hyprolose

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Crospovidon, Typ A

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3000

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (OPA/Al/PVC-Aluminiumfolie): 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 und 100 Filmtabletten in einer Schachtel.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-266

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummer(n)

Atorvastatin TAD^®10 mg Filmtabletten

78262.00.00

Atorvastatin TAD^®20 mg Filmtabletten

78263.00.00

Atorvastatin TAD^®40 mg Filmtabletten

78264.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

19.05.2010

10. Stand der Information

April 2012

11 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig