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• 26.05.2015   Fachinformation (deutsch)
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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Atorvastatin Zentiva 20 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 20 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Hemicalcium)

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat 71,520 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Atorvastatin ZentivaZentiva 20 mg Filmtabletten: Gelbe bis gelborange, ovale, bikonvexe Filmtabletten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Die Anwendung von Atorvastatin Zentiva ist zusätzlich zu einer Diät angezeigt zur Senkung erhöhter Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, Apo-Lipoprotein-B- und Triglyzeridspiegel bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kinder ab zehn Jahren mit Primärer Hypercholesterinämie, einschließlich Familiärer Hypercholesterinämie (heterozygote Variante) oder Kombinierter (Gemischter) Hyperlipidämie (entsprechend Typ II a und II b nach Fredrickson), wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.

Atorvastatin Zentiva ist auch zur Senkung von Gesamt- und LDL-Cholesterin bei Erwachsenen mit Homozygoter Familiärer Hypercholesterinämie angezeigt zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) oder falls solche Behandlungsmöglichkeiten nicht verfügbar sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

Zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten, deren Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis als hoch eingestuft wird, zusätzlich zur Behandlung weiterer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Der Patient sollte vor der Anwendung von Atorvastatin Zentiva auf eine übliche Diät zur Senkung von Cholesterin eingestellt werden und diese Diät während der Behandlung mit Atorvastatin Zentiva fortsetzen. Die Dosierung sollte individuell entsprechend des Ausgangs-LDL-Cholesterin-Wertes, dem Ziel der Therapie sowie dem Ansprechen des Patienten erfolgen.

Die übliche Anfangsdosierung beträgt 10 mg Atorvastatin 1-mal täglich. Die Dosierung sollte in Intervallen von 4 Wochen oder mehr angepasst werden. Die maximale Dosierung beträgt 1-mal täglich 80 mg.

Art und Dauer der Anwendung

Atorvastatin Zentiva ist zum Einnehmen. Die jeweilige Tagesdosis an Atorvastatin wird auf einmal verabreicht. Die Einnahme kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten vorgenommen werden.

Primäre Hypercholesterinämie und Kombinierte (Gemischte) Hyperlipidämie

In der überwiegenden Anzahl sprechen die Patienten auf 1-mal täglich Atorvastatin Zentiva 10 mg ausreichend gut an. Der therapeutische Erfolg zeigt sich innerhalb von zwei Wochen, und der maximale therapeutische Effekt wird in der Regel nach vier Wochen erreicht. Die Wirkung bleibt unter Dauertherapie erhalten.

Heterozygote Familiäre Hypercholesterinämie

Die Anfangsdosis beträgt Atorvastatin Zentiva 10 mg täglich. Anpassungen der Dosierung sollten individuell in Abständen von vier Wochen bis zu einer Dosierung von täglich 40 mg durchgeführt werden. Danach kann entweder die Dosierung bis auf maximal 80 mg täglich erhöht oder einmal täglich 40 mg Atorvastatin mit einem gallensäurebindenden Ionenaustauscherharz kombiniert werden.

Homozygote Familiäre Hypercholesterinämie

Es liegen nur eingeschränkte Daten vor (siehe Abschnitt 5.1)

Für Patienten mit Homozygoter Familiärer Hypercholesterinämie beträgt die Dosierung 10 bis 80 mg pro Tag (siehe Abschnitt 5.1). Atorvastatin sollte als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungsmöglichkeiten (z. B. LDL-Apherese) angewendet werden oder falls diese Behandlungsmöglichkeiten nicht verfügbar sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

In den Studien zur Primärprävention betrug die Dosierung 10 mg pro Tag. Um einen LDL-Cholesterin-Spiegel entsprechend den aktuellen Leitlinien zu erreichen, kann eine höhere Dosierung notwendig sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Atorvastatin Zentiva sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2) Atorvastatin Zentiva is bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei älteren Patienten

Wirksamkeit und Verträglichkeit für die empfohlenen Dosierungen sind bei Patienten über 70 Jahre vergleichbar mit der Gesamtpopulation.

Anwendung bei Kindern

Hypercholesterinämie:

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung einer Hyperlipidämie bei Kindern durchgeführt werden, und die Patienten sollten zur Kontrolle des Therapiefortschritts regelmäßig nachuntersucht werden.

Bei Patienten ab 10 Jahren beträgt die empfohlene Initialdosis 10 mg Atorvastatin pro Tag mit nachfolgender Auftitration auf 20 mg pro Tag. Die Auftitration sollte sich bei pädiatrischen Patienten am individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit orientieren. Die Daten zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten, die mit höheren Dosen als 20 mg (entsprechend ca. 0,5mg/kg KG) behandelt wurden, sind begrenzt.

Bei Kindern im Alter von 6 bis 10 Jahren liegen nur eingeschränkte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1). Für Patienten unter 10 Jahre ist die Atorvastatin-Therapie kontraindiziert.

Andere pharmazeutische Formen/Stärken können bei dieser Patientenpopulation besser geeignet sein.

4.3 Gegenanzeigen

Atorvastatin Zentiva ist kontraindiziert bei Patienten:

• mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer, dauerhafter Erhöhung der Serumtransaminasen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes.

• in der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten Empfängnisverhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Einfluss auf die Leber

Leberfunktionstests sollten vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen des Befunds beobachtet werden. Falls die Erhöhung der Transaminasen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Atorvasatin Win (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen bereits eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist, sollte Atorvasatin Winmit Vorsicht angewendet werden.

SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

In einer Post-hoc-Analyse von Schlaganfall-Subtypen bei Patienten ohne KHK, die kürzlich einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke erlitten hatten, zeigte sich im Vergleich zur Plazebogruppe eine höhere Inzidenz von hämorrhagischen Schlaganfällen bei den Patienten, die die Therapie mit 80 mg Atorvastatin begannen. Das erhöhte Risiko war besonders ausgeprägt bei Patienten, die bei Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen Schlaganfall oder einen lakunären Infarkt in der Anamnese hatten. Für Patienten mit einem hämorrhagischen Schlaganfall oder einem lakunären Infarkt in der Anamnese ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis der 80-mg-Dosierung von Atorvastatin ungeklärt, und das mögliche Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls sollte vor Behandlungsbeginn sorgfältig bedacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann auch Atorvastatin in seltenen Fällen die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem möglicherweise lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Kreatinkinase(CK)-Spiegel (>10-Fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie mit möglichem Nierenversagen charakterisiert ist.

Vor Behandlungsbeginn

Atorvastatin sollte mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen. Bei Vorliegen der folgenden Faktoren sollte der CK-Spiegel vor Beginn der Behandlung mit einem Statin vorgenommen werden:

• Beeinträchtigung der Nierenfunktion,

• Hypothyreose,

• Erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,

• Muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,

• Lebererkrankungen in der Vorgeschichte und/oder erheblicher Alkoholkonsum

• Ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.

• Situationen, in denen eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen auftreten können, wie Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) und bei speziellen Patientengruppen einschließlich genetischer Subpopulationen (siehe Abschitt 5.2).

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich und eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Wenn die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.

Kreatinkinase-Bestimmung

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CK-Anstiegs gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.

Während der Behandlung

• Die Patienten müssen aufgefordert werden, Schmerzen, Krämpfe oder Schwäche der Skelettmuskeln umgehend zu berichten, speziell, wenn diese mit allgemeinem Unwohlsein oder Fieber einhergehen.

• Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Atorvastatin auftreten, sollten die CK-Spiegel gemessen werden. Wenn diese wesentlich (>5-Fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte die Therapie abgebrochen werden.

• Bei starken, täglich auftretenden Muskelbeschwerden sollte auch dann ein Abbruch der Therapie erwogen werden, wenn die CK-Werte ≤5-fache des oberen Normwertes erhöht sind.

• Wenn die Symptome abgeklungen und die CK-Werte auf ein normales Niveau gesunken sind, kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Atorvastatin oder einem anderen Statin in der niedrigsten Dosierung und mit engmaschiger Überwachung erwogen werden.

• Die Therapie mit Atorvastatin muss abgebrochen werden, falls klinisch signifikante CK-Konzentrationen im Serum auftreten (>10-Fache des oberen Normwertes) oder falls eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln

Die Gefahr einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Atorvastatin zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen können, wie potente CYP3A4-Hemmer oder Transportproteine (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, etc.). Die Gefahr einer Myopathie kann auch bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil und anderen Derivaten der Fibrinsäure, Erythromycin, Niacin und Ezetimib erhöht sein. Wenn möglich, sollten alternative (nicht interagierende) Therapiemaßnahmen statt dieser Arzneimittel in Erwägung gezogen werden.

In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Atorvastatin unumgänglich ist, muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Komedikation durchgeführt werden. Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, wird eine niedrigere Maximaldosis von Atorvastatin empfohlen. Bei potenten CYP3A4-Hemmern sollte zusätzlich eine niedrigere Initialdosis von Atorvastatin in Erwägung gezogen werden und es wird eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Fusidinsäure wird nicht empfohlen. Daher sollte bei einer Therapie mit Fusidinsäure ein vorübergehendes Absetzen von Atorvastatin erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Kindern

Sicherheitsdaten hinsichtlich der kindlichen Entwicklung liegen nicht vor (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Atorvastatin Zentiva nicht einnehmen.

Interstitielle Pneumopathie

Zu einigen Statinen wurde vor allem unter Langzeittherapie über Einzelfälle von interstitieller Pneumopathie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Anzeichen der Erkrankung gehören Dyspnoe, Husten ohne Auswurf sowie Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber). Im Falle des Verdachts auf eine interstitielle Pneumopathie ist die Anwendung von Statinen abzubrechen.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass die Gruppe der Statine den Blutglucosespiegel erhöht. Bei einigen Patienten mit erhöhtem Risiko für Diabetes kann dies zu einer behandlungsbedürftigen Hyperglykämie führen. Dieses Risiko wird jedoch durch die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher kein Grund sein, die Statin-Therapie zu beenden. Prädisponierte PPatienten (Nüchternglucosewerte 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyceridspiegel, Hypertonie) sollten klinisch und laborchemsich gemäß den nationalen Leitlinien überwacht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf Atorvastatin

Atorvastatin wird durch das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat für Transportproteine wie für den hepatozellulären Aufnahmetransporter OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die CYP3A4 oder Transportproteine hemmen kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und zu einem erhöhten Risiko für Myopathie führen. Das Risiko kann auch durch die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit anderen Arzneimitteln mit einem myopathieinduzierendem Potenzial erhöht sein. Hierzu gehören Derivate der Fibrinsäure und Ezetimib (siehe Abschnitt 4.4).

CYP3A4-Hemmer

Potente CYP3A4-Hemmer haben gezeigt, dass sie zu merklichen Erhöhungen der Konzentrationen von Atorvastatin führen (siehe Tabelle 1 und spezifische Informationen unten). Die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Hemmern (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, etc.) sollte nach Möglichkeit vermieden werde. In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Atorvastatin unumgänglich ist, sollten niedrigere Initial und Maximaldosen von Atorvastatin in Erwägung gezogen werden und es wird eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe Tabelle 1).

Moderate CYP3A4-Hemmer (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Ein erhöhtes Risiko für Myopathie wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von Erythromycin mit Statinen beobachtet. Wechselwirkungsstudien zur Beurteilung der Wirkungen von Amiodaron und Verapamil auf Atorvastatin wurde nicht durchgeführt. Es ist bekannt, dass Amiodaron und Verapamil die CYP3A4-Aktivität hemmen und die gleichzeitige Anwendung mit Atorvastatin kann zu einer erhöhten Atorvastatin-Exposition führen. Eine niedrigere Maximaldosis von Atorvastatin sollte daher in Erwägung gezogen werden und es wird eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen wenn Atorvastatin gleichzeitig mit moderaten CYP3A4-Hemmern angewendet wird. Eine entsprechende klinische Überwachung wird nach Beginn der Behandlung oder nach Dosisanpassungen des CYP3A4-Hemmers empfohlen.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Induktoren des Cytochrom-P-450-Isoenzyms 3A4 (z. B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu unterschiedlich starken Verringerungen der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (Induktor des Cytochrom-P-450-Isoenzyms 3A4 und Hemmer des hepatozellulären Aufnahmetransporters OATP1B1) wird die zeitgleiche Gabe von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Gabe von Rifampicin mit einer ausgeprägten Verringerung der Plasmakonzentration von Atorvastatin verbunden war. Die Wirkung von Rifampin auf die Konzentrationen von Atorvastatin in Hepatozyten ist jedoch nicht bekannt und für den Fall, dass eine gemeinsame Anwendung unumgänglich ist, sollten die Patienten sorgfältig hinsichtlich der Wirksamkeit überwacht werden.

Hemmstoffe von Transportproteinen

Hemmstoffe von Transportproteinen (z. B. Ciclosporin) können die systemische Exposition von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Die Wirkung einer Hemmung von hepatozellulären Aufnahmetransportern auf die Konzentrationen von Atorvastatin in Hepatozyten ist nicht bekannt. Ist eine gleichzeitige Anwendung unumgänglich, werden eine Reduktion der Dosis und eine klinische Überwachung hinsichtlich der Wirksamkeit empfohlen (siehe Tabelle 1).

Gemfibrozil/Fibrinsäurederivate

Bei Monotherapie mit Fibraten treten gelegentlich Myopathien, einschließlich Rhabdomyolyse, auf. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibrinsäurederivaten und Atorvastatin kann das Risiko für das Auftreten solcher Ereignisse erhöht sein. Ist eine gleichzeitige Anwendung unumgänglich, sollte die kleinste Dosis angewendet werden, die nötig ist, um das Behandlungsziel zu erreichen und die Patienten sollten entsprechend überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ezetimib

Die alleinige Anwendung von Ezetimib wird mit dem Auftreten von Myopathien, einschließlich Rhabdomyolyse, in Verbindung gebracht. Daher kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin das Myopathierisiko erhöht sein. Eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.

Colestipol

Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol zusammen mit Atorvastatin erniedrigt (ungefähr 25 %). Die lipidsenkende Wirkung war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol größer als bei alleiniger Gabe der jeweiligen Arzneimittel.

Fusidinsäure

Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure wurden nicht durchgeführt. Wie bei anderen Statinen, wurden in den Erfahrungen nach Markteinführung bei der Kombination von Atorvastatin und Fusidinsäure Muskelerkrankungen, einschließlich Rhabdomyolyse, berichtet. Der Mechanismus für diese Wechselwirkung ist nicht bekannt. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und ein vorübergehendes Aussetzen der Therapie mit Atorvastatin erwogen werden.

Wirkung von Atorvastatin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Digoxin

Bei gleichzeitiger, mehrmaliger Einnahme von 10 mg Atorvastatin und Digoxin waren die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Digoxin geringfügig erhöht. Patienten, die gleichzeitig Digoxin einnehmen, sollten entsprechend überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin zusammen mit oralen Kontrazeptiva führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Norethisteron und Ethinyl-Estradiol.

Warfarin

In einer klinischen Studie mit Patienten unter einer Dauertherapie mit Warfarin führte die gleichzeitige Einnahme von 80 mg Atorvastatin täglich und Warfarin zu einer geringen Abnahme der Prothrombinzeit von etwa 1,7 Sekunden während der ersten 4 Behandlungstage, wobei die Prothrombinzeit nach 15 Tagen Anwendung von Atorvastatin wieder Normalwerte erreichte. Obwohl nur sehr seltene Fälle von klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Antikoagulatien berichtet wurden, sollte dennoch bei Patienten, die Cumarin-Antikoagulatien erhalten, die Prothrombinzeit vor Beginn der Behandlung und in ausreichender Häufigkeit während der ersten Zeit nach Behandlungsanfang bestimmt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit auftritt. Sobald eine stabile Prothrombinzeit nachgewiesen wurde, kann die Prothrombinzeit in den üblicherweise empfohlen Zeitabständen für Patienten, die Cumarin-Antikoagulatien erhalten, überprüft werden. Bei einer Änderung der Atorvastatin-Dosierung oder wenn Atorvastatin abgesetzt wird, sollte diese Maßnahme wiederholt werden. Bei Patienten, die keine Antikoagulatien anwenden, wurde Atorvastatin nicht mit Blutungen oder mit Änderungen in der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.

Tabelle 1:Wirkung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel und Dosierungsschema	Atorvastatin
	Dosierung (mg)	Änderung der AUC&	Klinische Empfehlung#
Tipranavir 500 mg zweimal täglich / Ritonavir 200 mg zweimal täglich, 8 Tage (Tag 14 bis 21)	40 mg an Tag 1, 10 mg an Tag 20	↑ 9,4-fach	Für den Fall, dass eine gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin nötig ist, sollten 10 mg Atorvastatin am Tag nicht überschritten werden. Eine klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.
Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag, stabile Dosis	10 mg einmal täglich für 28 Tage	↑ 8,7-fach
Lopinavir 400 mg zweimal täglich / Ritonavir 100 mg zweimal täglich, 14 Tage	20 mg einmal täglich für 4 Tage	↑ 5,9-fach	Für den Fall, dass eine gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin nötig ist, werden niedrigere Erhaltungsdosen von Atorvastatin empfohlen. Bei Atorvastatin-Dosen von über 20 mg wird eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Clarithromycin 500 mg zweimal täglich, 9 Tage	80 mg einmal täglich für 8 Tage	↑ 4,4-fach
Saquinavir 400 mg zweimal täglich / Ritonavir 300 mg zweimal täglich (ab Tag 5 bis 7, Erhöhung der Dosis auf 400 mg zweimal täglich an Tag 8), Tag 5 bis 18, 30 min nach Einnahme von Atorvastatin	40 mg einmal täglich für 4 Tage	↑ 3,9-fach	Für den Fall, dass eine gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin nötig ist, werden niedrigere Erhaltungsdosen von Atorvastatin empfohlen. Bei Atorvastatin-Dosen von über 40 mg wird eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Darunavir 300 mg zweimal täglich / Ritonavir 100 mg zweimal täglich, 9 Tage	10 mg einmal täglich für 4 Tage	↑ 3,3-fach
Itraconazole 200 mg einmal täglich, 4 Tage	40 mg Einzeldosis	↑ 3,3-fach
Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich / Ritonavir 100 mg zweimal täglich, 14 Tage	10 mg einmal täglich für 4 Tage	↑ 2,5-fach
Fosamprenavir 1400 mg zweimal täglich, 14 Tage	10 mg einmal täglich für 4 Tage	↑ 2,3-fach
Nelfinavir 1250 mg zweimal täglich, 14 Tage	10 mg einmal täglich für 28 Tage	↑ 1,7-fach^	Keine spezielle Empfehlung.
Grapefruitsaft, 240 ml einmal täglich*	40 mg, Einzeldosis	↑ 37%	Die gleichzeitige Einnahme von großen Mengen Grapefruitsaft mit Atorvastatin wird nicht empfohlen.
Diltiazem 240 mg einmal täglich, 28 Tage	40 mg, Einzeldosis	↑ 51%	Nach Behandlungsbeginn oder nach Änderungen in der Dosierung von Diltiazem wird eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Erythromycin 500 mg viermal täglich, 7 Tage	10 mg, Einzeldosis	↑ 33%^	Eine niedrigere Maximaldosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten werden empfohlen.
Amlodipine 10 mg, Einzeldosis	80 mg, Einzeldosis	↑ 18%	Keine spezielle Empfehlung.
Cimetidine 300 mg viermal täglich, 2 Wochen	10 mg einmal täglich für 4 Wochen	↓ weniger als 1%^	Keine spezielle Empfehlung.
Antazidumsuspension bestehend aus Magnesium- und Aluminiumhydroxiden, 30 ml viermal täglich, 2 Wochen	10 mg einmal täglich für 4 Wochen	↓ 35%^	Keine spezielle Empfehlung.
Efavirenz 600 mg einmal täglich, 14 Tage	10 mg für 3 Tage	↓ 41%	Keine spezielle Empfehlung.
Rifampin 600 mg einmal täglich, 7 Tage (zeitgleiche Anwendung)	40 mg Einzeldosis	↑ 30%	Falls die gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, wird eine zeitgleiche Einnahme mit Rifampin mit klinischer Überwachung empfohlen.
Rifampin 600 mg einmaltäglich, 5 Tage (Anwendung nicht zeitgleich)	40 mg Einzeldosis	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg zweimal täglich, 7 täglich	40 mg Einzeldosis	↑ 35%	Eine niedrigere Anfangsdosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten werden empfohlen.
Fenofibrate 160 mg einmal täglich, 7 Tage	40 mg Einzeldosis	↑ 3%	Eine niedrigere Anfangsdosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten werden empfohlen.

^& Die als x-fache Änderung angegeben Daten stellen ein einfaches Verhältnis zwischen gleichzeitiger Anwendung und alleiniger Gabe von Atorvastatin dar (d.h. 1-fach = keine Änderung). Die als Änderung in Prozent angegeben Daten stellen den Unterschied in Prozent im Verhältnis zur alleinigen Anwendung von Atorvastatin dar (d.h. 0% = keine Änderung).

^# Siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 zur klinischen Bedeutung.

^* Enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP 3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln erhöhen, die durch CYP 3A4 metabolisiert werden. Durch ein Glas mit 240 ml Grapefruitsaft reduzierte sich auch die AUC des aktiven Orthohydroxy-Metaboliten um 20,4 %. Durch große Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich über 5 Tage) erhöhten sich die AUC von Atorvastatin um das 2,5-Fache und die AUC der aktiven Metaboliten (Atorvastatin und seine Metaboliten).

^** Einzelprobe 8 bis 16 Stunden nach Anwendung.

^{^} Gesamt-Atorvastatin äquivalente Aktivität.

Erhöhungen werden dargestellt als “↑”, Erniedrigungen als “↓”

Tabelle 2: Wirkung von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Atorvastatin und Dosierungs-schema	Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel
	Arzneimittel/Dosis (mg)	Änderung der AUC &	Klinische Empfehlung
80 mg einmal täglich für 10 Tage	Digoxin 0,25 mg einmal täglich, 20 Tage	↑ 15%	Patienten, die Digoxin anwenden, sollten entsprechend überwacht werden.
40 mg einmal täglich für 22 Tage	Orale Kontrazeptiva einmal täglich, 2 Monate - Norethindron 1 mg -Ethinylestradiol 35 Mikrogramm	↑ 28% ↑ 19%	Keine spezielle Empfehlung.
80 mg einmal täglich für 15 Tage	* Phenazon, 600 mg Einzeldosis	↑ 3%	Keine spezielle Empfehlung.

^& Die als Änderung in Prozent angegeben Daten stellen den Unterschied in Prozent im Verhältnis zur alleinigen Anwendung von Atorvastatin da (d.h. 0% = keine Änderung).

* Die Anwendung multipler Dosen von Atorvastatin zusammen mit Phenazon zeigte geringe oder keine nachweisbaren Auswirkungen auf die Phenazon-Clearance.

Erhöhungen werden dargestellt als “↑”, Erniedrigungen als “↓”

Kinder

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß an Interaktionen bei Kindern ist nicht bekannt. Die oben genannten Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die Warnhinweise im Abschnitt 4.4 sollten bei Kindern beachtet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschitt 4.3).

Schwangerschaft

Atorvastatin Zentiva ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Sicherheit von Atorvastatin bei schwangeren Frauen ist nicht belegt. Mit Atorvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien an schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über angeborene Fehlbildungen nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktasehemmern vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Behandlung der Mutter mit Atorvastatin kann beim Fötus die Spiegel von Mevalonat senken, welches eine Vorstufe der Cholesterinbiosynthese ist. Da Atherosklerose ein chronischer Prozess ist, sollte ein Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft normalerweise nur einen geringen Einfluss auf das mit der primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben.

Aus diesen Gründen darf Atorvastatin Zentiva bei Frauen, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein, nicht angewendet werden. Die Behandlung mit Atorvastatin Zentiva muss für die Dauer der Schwangerschaft oder bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde, unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Bei Ratten sind die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ähnlich denen in der Milch (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende schädliche Wirkungen, dürfen Frauen, die Atorvastatin Zentiva anwenden, nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In tierexperimentellen Studien hatte Atorvastatin keine Auswirkung auf die männliche bzw. weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Atorvastatin Zentiva hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

In der 16.066 Patienten (8.755 Atorvastatin und 7.311 Plazebo) mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 53 Wochen umfassenden Datenbank der plazebokontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin brachen 5,2 % der Atorvastatin-Patienten und 4,0 % der Patienten unter Plazebo die Therapie wegen Nebenwirkungen ab.

Auf der Basis von klinischen Studien sowie umfangreichen Erfahrungen nach der Markteinführung, ergibt sich das nachfolgende Verträglichkeitsprofil von Atorvastatin Zentiva.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: (1/100 bis <1/10); gelegentlich: (1/1.000 bis <1/100); selten: (1/10.000 bis <1/1.000) und sehr selten: (1/10.000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: allergische Reaktionen

Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie

Gelegentlich: Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Albträume, Insomnie

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Störung des Geschmacksempfindens, Amnesie

Selten: periphere Neuropathie

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen

Selten: Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Sehr selten: Hörverlust

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: pharyngolaryngeale Schmerzen, Nasenbluten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall

Gelegentlich: Erbrechen, Schmerzen im Ober- und Unterbauch, Aufstoßen, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Hepatitis

Selten: Cholestase

Sehr selten: Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Selten: angioneurotisches Ödem, bullöses Exanthem (einschl. Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelspasmen, Gelenkschwellungen, Rückenschmerzen

Gelegentlich: Nackenschmerzen, Muskelschwäche

Selten: Myopathie, Myositis, Rhabdomyolyse, Tendopathie, mitunter Komplikationen durch Ruptur

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Unwohlsein, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, periphere Ödeme, Erschöpfung, Fieber

Untersuchungen

Häufig: abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

Gelegentlich: positiver Test auf weiße Blutzellen im Urin

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wurde bei Patienten, die mit Atorvastatin Zentiva behandelt wurden, ein Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren normalerweise geringfügig und vorübergehend und führten nicht zu einem Behandlungsabbruch. Klinisch relevante Erhöhungen (um mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes) der Transaminasen traten bei 0,8 % der Patienten unter Atorvastatin-Medikation auf. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig und bei allen Patienten reversibel.

Erhöhte Kreatinkinase(CK)-Konzentrationen im Serum, die über dem 3-Fachen des oberen Normwertes lagen, wurden bei 2,5 % der Patienten unter Behandlung mit Atorvastatin beobachtet, ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern in klinischen Studien. Werte über dem 10-Fachen des oberen Normwertes traten bei 0,4 % der mit Atorvastatin behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Klasseneffekte:

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

• Sexuelle Dysfunktion

• Depressionen

• Fälle von interstitieller Pneumopathie, vor allem unter Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4)

• Diabetes mellitus: die Häufigkeit hängt davon ab, ob Risikofaktoren vorliegen oder nicht (Nüchterglucosewerte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyceridspiegel, Hypertonie in der Anamnese).

Kinder

Die Datenbank zur klinischen Sicherheit enthält Daten von 249 pädiatrischen Patienten, die Atorvastatin erhielten. Davon waren 7 Patienten jünger als 6 Jahre, 14 Patienten im Alter zwischen 6 und 9 Jahren und 228 Patienten waren zwischen 10 und 17 Jahre alt.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen

Untersuchungen

Häufig: Erhöhung der Alaninaminotransferase, Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut

Auf Grundlage der vorhandenen Daten kann davon ausgegangen werden, dass die Häufigkeit, Art und Ausprägung von Nebenwirkungen bei Kindern vergleichbar mit denen bei Erwachsenen ist. Zur Langzeitverträglichkeit liegen bislang nur begrenzte Erfahrungen bei Kindern vor.

4.9 Überdosierung

Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung mit Atorvastatin ist nicht verfügbar. Bei Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CK-Werte im Serum überprüft werden. Da Atorvastatin zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden wird, lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, HMG-CoA-Reduktasehemmer,

ATC-Code: C10AA05

Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschließlich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyzeride und Cholesterin in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) eingebaut und zum weiteren Transport in periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Rezeptor mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptor) abgebaut.

Atorvastatin senkt die Konzentrationen von Plasmacholesterin und Lipoproteinen im Serum durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und demzufolge der Cholesterinbiosynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.

Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Teilchen. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin bewirkt eine Reduktion von LDL-Cholesterin bei Patienten mit Familiärer Homozygoter Hypercholesterinämie, einer Patientenpopulation, die üblicherweise nicht auf lipidsenkende Arzneimittel anspricht.

In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin zu einer Erniedrigung der Konzentrationen von Gesamtcholesterin (um 30 bis 46 %), LDL-Cholesterin (um 41 bis 61 %), Apolipoprotein B (um 34 bis 50 %) und Triglyzeriden (um 14 bis 33 %) führt und gleichzeitig in variablem Ausmaß die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein-A-1 erhöht. Diese Ergebnisse treffen in gleichem Maß auf Patienten mit Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie Gemischter Hyperlipidämie einschließlich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus zu.

Die Senkung des Gesamt-Cholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B zeigte nachweislich eine Reduktion des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse und kardiovaskulärer Todesfälle. Diese Ergebnisse treffen in gleichem Maß auf Patienten mit Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie Gemischter Hyperlipidämie einschließlich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus zu.

Homozygote Familiäre Hypercholesterinämie

335 Patienten wurden in eine 8-wöchige, multizentrische, offene Compassionate-Use-Studie eingeschlossen, mit einer optionalen Verlängerungsphase von variabler Dauer. Eine Homozygote Familiäre Hypercholesterinämie wurde bei 89 der Patienten identifiziert. Bei diesen Patienten verringerte sich das LDL-C im Durchschnitt um etwa 20 %. Es wurden Dosen von bis zu 80 mg/Tag verabreicht.

Atherosklerose

In der REVERSAL-Studie („Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study”) wurde die Wirkung einer intensiven Lipidsenkung mit 80 mg Atorvastatin mit der Wirkung einer moderaten Lipidsenkung durch 40 mg Pravastatin auf die koronare Atherosklerose mittels intravaskulärem Ultraschall (IVUS) während einer Koronarangiographie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit verglichen. Die Ultraschalluntersuchung wurde in dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Multizenterstudie bei insgesamt 502 Patienten vor Behandlungsbeginn und nach 18 Monaten durchgeführt. In der Atorvastatin-Gruppe (n = 253) war keine Progression der Atherosklerose festzustellen.

Die mediane, prozentuale Veränderung des gesamten atherosklerotischen Plaquevolumens (primärer Endpunkt) gegenüber dem Ausgangswert betrug in der Atorvastatin-Gruppe -0,4 % (p = 0,98) und +2,7 % (p = 0,001) in der Pravastatin-Gruppe (n = 249). Die Unterschiede zwischen Atorvastatin und Pravastatin waren statistisch signifikant (p = 0,02). Der Einfluss einer starken Lipidsenkung auf kardiovaskuläre Endpunkte (z. B. Notwendigkeit von Revaskularisierung, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Tod aufgrund KHK) wurde in dieser Studie nicht untersucht.

In der Atorvastatin-Gruppe verringerte sich das LDL-C von einem Ausgangswert von 150 mg/dl ± 28 (3,89 mmol/l ± 0,7) auf durchschnittlich 78,9 mg/dl ± 30 (2,04 mmol/l ± 0,8), in der Pravastatin-Gruppe von 150 mg/dl ± 26 (3,89 mmol/l ± 0,7) auf 110 mg/dl ± 26 (2,85 mmol/l ± 0,7) (p <0,0001). Atorvastatin führte darüber hinaus auch zu einer signifikanten Abnahme des durchschnittlichen Gesamtcholesterins um 34,1 % (Pravastatin: -18,4 %, p <0,0001), der durchschnittlichen Triglyzeridspiegel um 20 % (Pravastatin: -6,8 %, p = 0,0009) sowie des mittleren Apolipoproteins B um 39,1 % (Pravastatin: -22,0 %, p <0,0001). Atorvastatin erhöhte das mittlere HDL-C um 2,9 % (Pravastatin: +5,6 %, p = n.s.). Das CRP wurde in der Atorvastatin-Gruppe um durchschnittlich 36,4 % verringert, verglichen mit einer 5,2%igen Verringerung in der Pravastatin-Gruppe (p <0,0001).

Diese Studienergebnisse wurden mit einer 80-mg-Dosierung erreicht. Sie können daher nicht auf niedrigere Dosierungen extrapoliert werden.

Die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile der beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar.

Die Wirkung einer intensiven Lipidsenkung auf kardiovaskuläre Hauptendpunkte wurde in dieser Studie nicht untersucht. Die klinische Bedeutung dieser abgebildeten Untersuchungsergebnisse in Bezug auf die Prävention primärer und sekundärer kardiovaskulärer Ereignisse ist daher nicht bekannt.

Akutes Koronarsyndrom

In der MIRACL-Studie wurde 80 mg Atorvastatin bei 3.086 Patienten (Atorvastatin n = 1.538; Plazebo n = 1.548) mit akutem Koronarsyndrom (Non-Q-Wave-Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris) untersucht. Die Behandlung wurde in der akuten Phase nach Klinikeinweisung begonnen und über 16 Wochen durchgeführt. Durch die Therapie mit 80 mg Atorvastatin täglich verlängerte sich die Zeit bis zum Auftreten des kombinierten primären Endpunktes, definiert als Tod jeglicher Ursache, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Herzstillstand mit Reanimation oder Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrunde liegende Myokardischämie und erforderlicher Hospitalisierung, was eine Risikoreduktion um 16 % (p = 0,048) bedeutet. Dies beruhte hauptsächlich auf einer Verringerung der Wiedereinweisungen ins Krankenhaus bei Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrunde liegende Myokardischämie um 26 % (p = 0,018). Die anderen sekundären Endpunkte erreichten für sich alleine keine statistische Signifikanz (Insgesamt: Plazebo: 22,2 %; Atorvastatin: 22,4 %).

Das Sicherheitsprofil von Atorvastatin in der MIRACL-Studie entsprach den unter Abschnitt 4.8 gemachten Angaben.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

In der ASCOT-LLA-Studie („Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm“), einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie, wurde der Effekt von Atorvastatin auf eine koronare Herzkrankheit mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang untersucht. Bei den Patienten handelte es sich um Hypertoniker im Alter von 40 bis 79 Jahren, ohne vorangegangenen Herzinfarkt oder ohne vorangegangene Behandlung wegen Angina pectoris und mit einer Gesamtcholesterinkonzentration ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l). Alle Patienten hatten mindestens drei der vorab definierten kardiovaskulären Risikofaktoren: männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Rauchen, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit bei einem Verwandten ersten Grades, Quotient Gesamtcholesterinkonzentration: HDL-C >6, periphere Gefäßkrankheit, Linksherzhypertrophie, zerebrovaskuläre Ereignisse in der Anamnese, spezifische EKG-Veränderungen, Proteinurie/Albuminurie. Nicht bei allen eingeschlossenen Patienten konnte von einem hohen Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis ausgegangen werden.

Die Patienten erhielten eine antihypertensive Therapie (entweder auf der Basis von Amlodipin oder Atenolol) und entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n = 5.168) oder Plazebo (n = 5.137).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Ereignis	Relative Risiko-reduktion (%)	Anzahl Ereignisse (Atorvastatin vs. Plazebo)	Absolute Risiko- reduktion1 (%)	p-Wert
Koronare Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang und nicht tödlicher Herzinfarkt	36 %	100 vs.154	1,1 %	0,0005
Alle kardiovaskulären Ereignisse und Revaskularisierungs-maßnahmen	20 %	389 vs. 483	1,9 %	0,0008
Alle Koronarereignisse	29 %	178 vs. 247	1,4 %	0,0006

¹Berechnet auf Basis der Rohdaten (medianer Beobachtungszeitraum: 3,3 Jahre)

Die Gesamtsterblichkeit und die kardiovaskuläre Sterblichkeit wurden nicht signifikant verringert (185 vs. 212 Ereignisse, p = 0,17 und 74 vs. 82 Ereignisse, p = 0,51). In einer geschlechtsbezogenen Subgruppenanalyse (81 % Männer, 19 % Frauen) konnte die positive Wirkung von Atorvastatin bei Männern, jedoch nicht bei den Frauen nachgewiesen werden, was jedoch möglicherweise auf die niedrige Fallzahl in der Subgruppe der Frauen zurückzuführen war. Gesamtsterblichkeit und kardiovaskuläre Sterblichkeit waren bei den weiblichen Patienten numerisch höher (38 vs. 30 und 17 vs. 12), erreichten jedoch keine statistische Signifikanz. Abhängig von der antihypertensiven Basistherapie ergaben sich jedoch signifikante Auswirkungen: Der primäre Endpunkt (koronare Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang und nicht tödlicher Herzinfarkt) wurde durch Atorvastatin bei den mit Amlodipin behandelten Patienten signifikant verringert (HR 0,47 (0,32 bis 0,69), p = 0,00008) jedoch nicht bei den mit Atenolol behandelten Patienten (HR 0,83 (0,59 bis 1,17), p = 0,287).

Weiterhin wurde die Wirkung von Atorvastatin auf kardiovaskuläre Erkrankungen mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang in einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Multizenterstudie, der CARDS-Studie („Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“), untersucht. Bei den Patienten handelte es sich um Typ-2-Diabetiker im Alter zwischen 40 und 75 Jahren, ohne kardiovaskuläre Erkrankungen in der Vorgeschichte und mit einem LDL-C ≤160 mg/dl (4,14 mmol/l) und TG ≤600 mg/dl (6,78 mmol/l). Alle Patienten hatten mindestens einen der folgenden Risikofaktoren: Hypertonie, gegenwärtiges Rauchen, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.

Über einen medianen Beobachtungszeitraum von 3,9 Jahren erhielten diese Patienten entweder 10 mg Atorvastatin pro Tag (n = 1.428) oder Plazebo (n = 1.410).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Ereignis	Relative Risiko-reduktion (%)	Anzahl Ereignisse (Atorvastatin vs. Plazebo)	Absolute Risiko-reduktion1 (%)	p-Wert
Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (akuter Herzinfarkt mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang, stummer Herzinfarkt, Tod durch koronare Herzkrankheit, instabile Angina pectoris, koronare Bypassoperation, perkutane transluminale Koronarangioplastie, Revaskularisierungs-maßnahmen, Schlaganfall)	37 %	83 vs. 127	3,2 %	0,0010
Herzinfarkt (akuter Herzinfarkt mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang, stummer Herzinfarkt)	42 %	38 vs. 64	1,9 %	0,0070
Schlaganfall mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang	48 %	21 vs. 39	1,3 %	0,0163

¹Berechnet auf Basis der Rohdaten (medianer Beobachtungszeitraum: 3,9 Jahre)

Es gab keine Hinweise auf Wirksamkeitsunterschiede im Hinblick auf das Geschlecht, Alter oder den Ausgangs-LDL-C-Spiegel der Patienten. Bezüglich der Todesfälle gab es einen positiven Trend (82 Todesfälle in der Plazebo-Gruppe vs. 61 Todesfälle in der Atorvastatin-Gruppe; p = 0,0592).

Rezidivierender Schlaganfall

In der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) wurde die Wirksamkeit gegen Schlaganfall von 80 mg Atorvastatin täglich oder Plazebo bei 4.731 Patienten untersucht, die während der letzten sechs Monate einen Schlaganfall oder eine transiente ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten und anamnestisch keine KHK aufwiesen. Bei 60 % der Patienten handelte es sich um Männer, das Alter lag zwischen 21 und 92 Jahren (Durchschnitt: 63 Jahre), und der durchschnittliche LDL-Wert zu Studienbeginn lag bei 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Während der Behandlung mit Atorvastatin betrug der mittlere LDL-C-Wert 73 mg/dl (1,9 mmol /l) und unter Plazebo 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Die Beobachtungsdauer betrug im Median 4,9 Jahre.

Im Vergleich zu Plazebo verringerte 80 mg Atorvastatin das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall um 15 % (HR 0,85; 95 % CI: 0,72 bis 1,00; p = 0,05 bzw. nach präspezifizierter Adjustierung der Ausgangsfaktoren 0,84; 95 % CI: 0,71 bis 0,99; p = 0,03). Die Gesamtmortalität unter Atorvastatin betrug 9,1 % (216/2365) gegenüber 8,9 % (211/2366) unter Plazebo.

In einer Post-hoc-Analyse verringerte 80 mg Atorvastatin im Vergleich zu Plazebo die Häufigkeit eines ischämischen Schlaganfalls (218/2.365, 9,2 % vs. 274/2.366, 11,6 %, p = 0,01) und erhöhte die Häufigkeit eines hämorrhagischen Schlaganfalls (55/2.365, 2,3 % vs. 33/2.366, 1,4 %, p = 0,02).

• Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls war bei den Patienten erhöht, die vor Eintritt in die Studie bereits einen hämorrhagischen Schlaganfall erlitten hatten (7/45 unter Atorvastatin vs. 2/48 unter Plazebo; HR 4,06; 95 % CI: 0,84 bis 19,57). Das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war zwischen beiden Gruppen vergleichbar (3/45 unter Atorvastatin vs. 2/48 unter Plazebo; HR 1,64; 95 % CI: 0,27 bis 9,82).

• Bei den Patienten, die die Studie nach einem vorangegangenen lakunären Infarkt begannen, war das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls erhöht (20/708 unter Atorvastatin vs. 4/701 unter Plazebo; HR 4,99; 95 % CI: 1,71 bis 14,61), aber das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war bei diesen Patienten auch erniedrigt (79/708 unter Atorvastatin vs. 102/701 unter Plazebo; HR 0,76; 95 % CI: 0,57 bis 1,02). Es ist möglich, dass bei Patienten mit einem vorangegangenen lakunären Infarkt die 80 mg Atorvastatin täglich erhalten, das Nettorisiko für einen Schlaganfall erhöht ist.

Die Gesamtmortalität betrug in der Subgruppe der Patienten mit hämorrhagischem Schlaganfall in der Anamnese 15,6 % (7/45) unter Atorvastatin gegenüber 10,4 % (5/48) unter Plazebo. In der Subgruppe der Patienten mit lakunärem Infarkt in der Anamnese betrug die Gesamtmortalität unter Atorvastatin 10,9 % (77/708) gegenüber 9,1 % (64/701) unter Plazebo.

Kinder

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer genetisch bestätigten heterozygoten familiären Hypercholesterinämie und einem Ausgangs-LDL-C 4 mmol/l wurde eine achtwöchige offene Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Verträglichkeit von Atorvastatin durchgeführt. Insgesamt wurden 39 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren eingeschlossen. In der Kohorte A waren 15 Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren und dem Tanner-Stadium 1, und in der Kohorte B waren 24 Kinder im Alter von 10 bis 17 Jahren und dem Tanner-Stadium 2.

In der Kohorte A betrug die Initialdosis von Atorvastatin 5 mg täglich als Kautablette und in der Kohorte B 10 mg täglich als Tablettenformulierung. Wenn ein Teilnehmer nach vier Wochen den LDL-C-Zielwert von <3,35 mmol/l nicht erreicht hatte und Atorvastatin gut vertragen wurde, konnte die Atorvastatin-Dosis verdoppelt werden.

Ab der zweiten Woche gingen die Mittelwerte für LDL-C, TC, VLDL-C und Apo B bei allen Studienteilnehmern zurück. Bei den Personen, bei denen die Dosis verdoppelt wurde, wurde bereits zwei Wochen nach der Dosiserhöhung, bei der ersten Kontrolle, ein weiterer Rückgang beobachtet. Der durchschnittliche prozentuale Rückgang der Lipidparameter war in beiden Kohorten ähnlich, unabhängig davon, ob die Initialdosis beibehalten oder verdoppelt wurde. In der achten Woche betrug der durchschnittliche Rückgang gegenüber dem Ausgangswert für LDL-C und TC ca. 40 % bzw. 30 % bei allen Dosierungen.

Heterozygote Familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahre

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie, die in eine offene Phase überging, wurden 187 Jungen und Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (14,1 Jahre im Durchschnitt), die an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder einer schweren Hypercholesterinämie litten, für 26 Wochen auf Atorvastatin (n = 140) oder Plazebo (n = 47) randomisiert und erhielten anschließend alle Atorvastatin für weitere 26 Wochen. Die Dosis betrug 10 mg Atorvastatin einmal täglich für die ersten vier Wochen und wurde auf 20 mg erhöht, wenn das LDL-C >3,36 mmol/l war. In der 26-wöchigen Doppelblindphase führte Atorvastatin zu einem signifikanten Abfall der Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin, LDL-C, Triglyceriden und Apolipoprotein B. Die durchschnittlichen LDL-C-Werte in der 26wöchigen Doppelblindphase lagen bei 3,38 mmol/l (Bereich: 1,81 bis 6,26 mmol/l) in der Atorvastatingruppe und 5,91 mmol/l (Bereich: 3,93 bis 9,96 mmol/l) unter Plazebo.

Eine weitere Kinderstudie mit Atorvastatin im Vergleich zu Colestipol bei Patienten mit Hypercholesterinämie im Alter von 10 bis 18 Jahren zeigte, dass in der Woche 26 Atorvastatin (n = 25) im Vergleich zu Colestipol (n = 31) zu einem signifikanten (p <0,05) Abfall des LDL-C führte.

In einer Compassionate-Use-Studie wurden Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie (einschließlich homozygoter Hypercholesterinämie) behandelt. Darunter waren auch 46 pädiatrische Patienten, die mit Atorvastatin behandelt und entsprechend dem therapeutischen Ansprechen titriert wurden (einige Patienten erhielten 80 mg pro Tag). Die Studie ging über drei Jahre und das LDL-Cholesterin wurde um 36 % gesenkt.

Langzeiterfahrungen zu den Auswirkungen einer Atorvastatintherapie in der Kindheit auf eine verringerte Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter liegen nicht vor.

Die Europäischen Arzneimittel-Agentur hat auf die Auflage verzichtet, Studienergebnisse zu Atorvastatin in der Behandlung von Kindern im Alter von 0 bis unter sechs Jahren mit heterozygoter Hypercholesterinämie und bei Kindern von 0 bis unter 18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, kombinierter (gemischter) Hypercholesterinämie, primärer Hypercholesterinämie und zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2 zum Einsatz bei Kindern).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert; maximale Plasmaspiegel (C_max) werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Resorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Atorvastatin Filmtabletten sind im Vergleich zu einer oralen Lösung zu 95 bis 99 % biologisch verfügbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt annähernd 12 %, und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase beträgt ca. 30 %. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 Liter. Atorvastatin wird zu ≥ 98 % an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Atorvastatin wird von Cytochrom-P-450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen Betaoxidationsprodukten metabolisiert. Abgesehen von anderen Stoffwechselwegen, werden diese Produkte durch Glucuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70 % der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase werden den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Ausscheidung

Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Wirkstoff keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Atorvastatin aus dem Plasma beträgt beim Menschen annähernd 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der biologisch aktiven Metaboliten zur Hemmaktivität zurückgeführt.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten: Der Plasmaspiegel von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei gesunden älteren Menschen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.

Kinder: In einer offenen Studie über acht Wochen wurden pädiatrische Patienten (Alter: sechs bis 17 Jahre) im Tanner Stadium 1 (n = 15) und Tanner Stadium 2 (n = 24) mit Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie und einem Ausgangs- LDL-C 4 mmol/l entweder mit 5 oder 10 mg Atorvastatin täglich als Kautablette oder mit 10 bis 20 mg Atorvastatin täglich in Form der Filmtablette behandelt. Das Körpergewicht war die einzige signifikante Kovariate im populationspharmakokinetischen Modell von Atorvastatin. Nach allometrischer Skalierung nach dem Körpergewicht schien die offensichtliche orale Clearance von Atorvastatin bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein, wie die bei Erwachsenen. Über den gesamten Konzentrationsbereich von Atorvastatin und O-Hydroxyatorvastatin wurde eine übereinstimmende Abnahme von LDL-C und TC beobachtet.

Geschlecht: Die Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20 % höherer C_maxund ca. 10 % geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung; es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.

Niereninsuffizienz: Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Atorvastatin und seine aktiven Metaboliten oder ihre Wirkungen auf die Lipide.

Leberinsuffizienz: Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind deutlich erhöht (C_maxannähernd 16-fach und AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit einer chronischen, durch Alkohol bedingten Lebererkrankung (Child-Pugh B).

SLCO1B1 Polymorphismus: Der OATP1B1-Transporter ist bei der Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmer involviert. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht das Risiko einer erhöhten Atorvastatin-Exposition, welches zu einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Polymorphismus in dem Gen, welches für OATP1B1 kodiert (SLCO1B1 c.521CC), ist mit einer 2,4-mal höheren Atorvastatin-Exposition verbunden (AUC) als in Personen ohne diese genotypische Variante (c.521TT). Eine genetisch bedingte Störung der Aufnahme von Atorvastatin in die Leber ist bei diesen Patienten ebenfalls möglich. Die Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Atorvastatin wies kein mutagenes oder klastogenes Potenzial in vier In-vitro-Tests sowie in einem In-vivo-Testsystem auf. Atorvastatin war bei Ratten nicht kanzerogen, jedoch führten hohe Dosen in Mäusen (die zu einer 6- bis 11-fach höheren AUC_(0-24)führten, als sie bei der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis erreicht werden) zu hepatozellulären Adenomen bei männlichen und hepatozellulären Karzinomen bei weiblichen Tieren.

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass HMG-CoA-Reduktasehemmer die Entwicklung von Embryonen oder Feten beeinflussen können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die Fertilität und war nicht teratogen, jedoch wurde bei maternal toxischen Dosen fetale Toxizität in Ratten und Kaninchen beobachtet. Die Entwicklung des Rattennachwuchses war verzögert und das postnatale Überleben war herabgesetzt während der Exposition der Muttertiere mit hohen Atorvastatin-Dosen. Bei Ratten ist ein plazentarer Übergang nachgewiesen. Bei Ratten sind die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin ähnlich denen in der Milch. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Meglumin

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Hyprolose (5.0 - 16.0% Hydroxypropoxy-Gruppen)

hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich] (E 572)

Filmüberzug:

Hypromellose (E 464)

Macrogol 6000

Titandioxid (E 171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

AIuminium/Aluminium-Blisterpackung, Faltschachtel

Packungsgrößen: 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Winthrop Arzneimittel GmbH

65927 Frankfurt am Main

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

80687.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

02.04.2012

10. STAND DER INFORMATION

02.04.2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.