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• 28.09.2016   Fachinformation (deutsch)
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^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 79274.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark 250 mg /100 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark 250 mg /100 mg Filmtablette enthält250 mg Atovaquon und 100 mg Proguanilhydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Rosabraun bis braun gefärbte, runde Filmtablette mit bikonvex abgeschrägtem Rand, die auf einer Seite die Prägung ’404’ und auf der anderen Seite die Prägung ‘G’ aufweist.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Das Arzneimittel ist indiziert:

• Als Prophylaxe des Malariatyps Plasmodium falciparum bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg.

• Zur Behandlung von akuter, unkomplizierter Malaria des Typs Plasmodium falciparum bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von 11 kg oder mehr.

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark wird speziell als Prophylaxe und zur Behandlung des Malariatyps Plasmodium falciparumempfohlen, bei dem das Pathogen gegen andere Antimalariamittel resistent sein könnte.

Offizielle Leitlinien und örtliche Informationen über die Prävalenz der Resistenz gegen Antimalariamittel sollten berücksichtigt werden. Zu den offiziellen Leitlinien zählen üblicherweise die Leitlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und der Gesundheitsbehörden.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung

Die tägliche Dosis sollte jeden Tag zur gleichen Zeit zusammen mit Nahrungsmitteln oder einem Milchgetränk eingenommen werden (um die maximale Resorption von Atovaquon sicherzustellen).

Die Tabletten sollten vorzugsweise nicht zerdrückt werden.

Wenn Patienten keine Nahrungsmittel zu sich nehmen können, sollten Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark trotzdem verabreicht werden, doch verringert dies die systemische Exposition von Atovaquon. Im Falle eines Erbrechens innerhalb 1 Stunde nach der Dosierung sollte eine Wiederholungsdosis eingenommen werden.

Dosierung

Prophylaxe:

Die Prophylaxe sollte:

• 24 Stunden vor dem Betreten einer malariaendemischen Region oder am Tag der Ankunft beginnen,

• für die Dauer des Aufenthalts fortgesetzt werden,

• für 7 Tage nach dem Verlassen des Gebiets fortdauern.

Dosierung bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg:

Eine Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark 250 mg /100 mg Filmtablette täglich.

Die Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark 250 mg /100 mg Filmtabletten werden nicht als Malariaprophylaxe bei Personen mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg empfohlen.

Behandlung:

Dosierung bei Erwachsenen

Vier Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark 250 mg /100 mg Filmtabletten als Einzeldosis für drei aufeinander folgende Tage.

Dosierung bei Kindern, die 11 kg oder mehr wiegen

mehr als 11 bis 20 kg Körpergewicht: Eine Tablette täglich für drei aufeinander folgende Tage.

mehr als 20 bis 30 kg Körpergewicht: Zwei Tabletten als Einzeldosis für drei aufeinander folgende Tage.

mehr als 30 bis 40 kg Körpergewicht: Drei Tabletten als Einzeldosis für drei aufeinander folgende Tage.

ab 40 kg Körpergewicht: Dosis wie für Erwachsene.

Dosierung bei älteren Menschen

Eine pharmakokinetische Studie zeigt, dass die Dosierung für ältere Menschen nicht geändert werden muss (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine pharmakokinetische Studie zeigt, dass die Dosierung für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen nicht geändert werden muss.

Obwohl keine Studien unter Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen durchgeführt wurden, wird angenommen, dass keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosierungsänderungen erforderlich sind (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Pharmakokinetische Studien zeigen, dass die Dosierung für Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen nicht geändert werden muss. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatin-Clearance < 30 mL/min) sollten stets Alternativen zu Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark für die Behandlung von akuter Malaria Plasmodium falciparumempfohlen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Siehe Abschnitt 4.3 für Informationen über die Prophylaxe des Malariatyps Plasmodium falciparumbei Patienten mit mehreren Nierenfunktionsstörungen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatin-Clearance < 30 mL/min) ist Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark als Prophylaxe des Malariatyps Plasmodium falciparumkontraindiziert.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark 250 mg /100 mg Filmtabletten sind nicht als Malariaprophylaxe bei Patienten geeignet, die weniger als 40 kg wiegen.

Personen, die Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark als Prophylaxe oder zur Behandlung von Malaria einnehmen, sollten eine Wiederholungsdosis einnehmen, wenn sie sich innerhalb einer Stunde nach der Dosierung erbrechen. Im Fall von Durchfall sollte die normale Dosierung fortgesetzt werden. Die Resorption von Atovaquon kann bei Patienten mit Durchfall oder Erbrechen reduziert sein, doch bei Patienten, die nicht abbrachen, wurden Durchfall und Erbrechen nicht mit einer reduzierten Wirksamkeit in klinischen Versuchen von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark als Malariaprophylaxe in Verbindung gebracht. Doch wie bei anderen Antimalariamitteln wird allen Patienten, auch denjenigen mit Durchfall oder Erbrechen, geraten, sich weiter an persönliche Schutzmaßnahmen (Insektenschutzmittel, imprägnierte Bettnetze) zu halten.

Bei Patienten mit akuter Malaria, bei denen Durchfall oder Erbrechen vorkommt, sollte eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden. Wenn Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark zur Malariabehandlung bei diesen Patienten verwendet wird, sollte die Parasitämie genau überwacht werden.

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark wurde noch nicht für die Behandlung von Gehirnmalaria oder anderen schweren Manifestationen von komplizierter Malaria einschließlich Hyperparasitämie, Lungenödem oder Nierenversagen bewertet.

Gelegentlich wurden schwere allergische Reaktionen (einschließlich Anaphylaxe) bei Patienten gemeldet, die Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark einnehmen. Wenn Patienten eine allergische Reaktion haben (siehe Abschnitt 4.8), sollte die Einnahme von Atovaquon/Proguanilhydro-chlorid Glenmark sofort eingestellt und die entsprechende Behandlung eingeleitet werden.

Parasiten waren gemeinhin rezidiv, wenn Malaria des Typs Plasmodium vivax ausschließlich mit Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark behandelt wurde. Reisende, die Plasmodium vivaxoder Plasmodium ovaleintensiv ausgesetzt sind, und Personen, die Malaria entwickeln, die von einem dieser beiden Parasiten verursacht wurde, benötigen eine zusätzliche Behandlung mit einem Arzneimittel, das gegen Hypnozoite wirksam ist.

Im Falle von sich wieder verschlimmernden Infektionen aufgrund von Plasmodium falciparumnach einer Behandlung mit Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark oder dem Fehlschlagen einer guten Bindung zur Chemoprophylaxe mit Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark sollten Patienten mit einem anderen Blutschizontizid behandelt werden.

Die Parasitämie sollte bei Patienten, die gleichzeitig Metoclopramid oder Tetracyclin erhalten, genau überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Verabreichung von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark und Rifampicin oder Rifabutin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatin-Clearance < 30 mL/min) sollten stets Alternativen zu Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark für die Behandlung von akuter Malaria Plasmodium falciparumempfohlen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Proguanil kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und anderen auf Kumarin basierenden Antikoagulanzien verstärken. Der Mechanismus dieser potenziellen Arzneimittelwechselwirkung ist noch nicht bekannt. Es wird zur Vorsicht gemahnt, wenn eine Malariaprophylaxe oder –behandlung mit Atovaquon-Proguanil bei Patienten begonnen oder abgebrochen wird, die sich in kontinuierlicher Behandlung mit auf Kumarin basierenden Antikoagulanzien befinden.

Die gleichzeitige Behandlung mit Metoclopramid und Tetracyclin wurde mit einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Atovaquon in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin oder Rifabutin reduziert bekanntlich die Atovaquon-Werte um etwa 50 % bzw. 34 % (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Verabreichung von Atovaquon und Indinavir hat eine Abnahme des C_minvon Indinavir zur Folge (Abnahme von 23 %; 90 % CI 8-35 %). Beim Verschreiben von Atovaquon mit Indinavir sollte aufgrund der Abnahme des Talspiegels von Indinavir umsichtig vorgegangen werden

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung von Atovaquon und Proguanilhydrochlorid als Kombination während der Schwangerschaft vor und das potenzielle Risiko ist nicht bekannt.

Tierstudien ergaben keinen Hinweis für eine Teratogenität der Kombination. Die Einzelkomponenten haben keinen Einfluss auf die Geburt oder auf die prä- und postnatale Entwicklung gezeigt. Toxische Auswirkungen auf dasMuttertier wurden bei tragenden Kaninchen während einer Teratogenitätsstudie beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmarkwährend der Schwangerschaft sollte nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter jedes potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Proguanil wirkt durch die Hemmung der parasitären Dihydrofolatreduktase. Es gibt keine klinischen Daten, die zeigen, dass eine Folat-Ergänzungstherapie die Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigt. Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Folat-Ergänzungtherapie zur Prävention von Fehlbildungen des Neuralrohres erhalten, sollten diese Ergänzungstherapie während der Einnahme von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmarkfortführen.

Stillzeit

In einer Studie an Ratten wurden 30% der maternalen Plasmakonzentration von Atovaquon in der Milch gemessen. Bisher ist nicht bekannt, ob Atovaquon beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Proguanil tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark sollte nicht von stillenden Frauen eingenommen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden noch keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Benommenheit wurde gemeldet. Die Patienten sollten gewarnt werden, im Fall des Auftretens von Benommenheit kein Fahrzeug zu führen, Maschinen zu bedienen oder an Aktivitäten teilzunehmen, bei denen sie sich und andere gefährden könnten.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle bietet eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die bei Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark, Atovaquon oder Proguanil in klinischen Studien und spontanen Anwendungsberichten auftraten.

Für die Klassifikation der Häufigkeit werden folgende Einstufungen benutzt: Sehr häufig ( 1/10); Häufig ( 1/100 bis <1/10); Gelegentlich ( 1/1.000 bis <1/100); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In klinischen Versuchen mit Atovaquon-Proguanil zur Malariabehandlung waren die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen, unabhängig von ihrer Ursache, Unterleibsschmerzen, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Husten, und kamen in ähnlichen Anteilen bei Patienten vor, die Atovaquon-Proguanil oder ein vergleichbares Antimalariamittel erhielten.

In klinischen Versuchen mit Atovaquon-Proguanil als Malariaprophylaxe waren die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen, unabhängig von ihrer Ursache, Kopfschmerzen, Unterleibsschmerzen und Durchfall, und kamen in ähnlichen Anteilen bei Patienten vor, die Atovaquon-Proguanil oder Placebo erhielten.

Systemorgan-Klasse	Sehr häufig ( 1/10)	Häufig ( 1/100 bis <1/10)	Gelegentlich ( 1/1.000 bis <1/100)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Blut- und Lymph-erkrankungen		Anämie1 Neutropenie2		Panzytopenie bei Patienten mit schweren Nierenfunktions-störungen4
Störungen des Immunsystems		Allergische Reaktionen		Angioödem3 Anaphylaxe3 Vasculitis4
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen		Hyponatriämie2 Anorexie1	Erhöhte Amylasewerte2
Psychiatrische Störungen		Anormale Träume1 Depression1	Angst1	Panikanfall3 Weinkrämpfe3 Halluzinationen3 Alpträume3
Störungen des Nervensystems	Kopfschmerzen1	Schlaflosigkeit1 Benommenheit1		Krampfanfall3
Herzfunktions-störungen			Herzklopfen3	Tachykardie3
Gastrointestinale Störungen	Übelkeit2, Erbre-chen1 Durchfall1 Unterleibs-schmerzen1		Stomatitis1	Magenintoleranz4 Orale Geschwürbildung4
Hepatobiliäre Störungen		Erhöhte Leber-enzymwerte2,5		Hepatitis3 Cholestase4
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-gewebes		Ausschlag1	Haarverlust1 Urtikaria1	Stevens-Johnson-Syndrom3, Erythe-ma multiforme3 Blasenbildung3 Hautexfoliation3
Allgemeine Störungen und Zustände des Einnahmeorts		Fieber1
Atemweg-, Thorax- und Mediastinal-erkrankungen		Husten1

¹Häufigkeit wurde aus klinischen Versuchen mit Atovaquon/Proguanilhydrochlorid berechnet.

²Häufigkeit wurde dem Atovaquon-Etikett entnommen. Patienten, die an klinischen Versuchen mit Atovaquon teilnahmen, erhielten höhere Dosen und hatten oft Komplikationen aufgrund einer fortgeschrittenen HIV (Humanes Immundefizienzvirus)- Erkrankung. Der kausale Zusammenhang zwischen den negativen Erfahrungen und Atovaquon ist schwer zu beurteilen. Bei klinischen Versuchen mit Atovaquon-Proguanil wurden diese Vorkommnisse seltener oder überhaupt nicht beobachtet.

³Aus spontanen Anwendungsberichten entnommen. Häufigkeit ist unbekannt.

⁴Bei Proguanil beobachtet. Häufigkeit ist unbekannt.

⁵Daten von klinischen Versuchen für Atovaquon-Proguanil zeigten an, dass Abnormitäten in Leberfunktionstests reversibel waren und nicht mit unerwünschten klinischen Vorkommnissen zusammenhingen.

FO 4.9 Überdosierung

Es wurde kein Fall von Überdosierung gemeldet. In Fällen einer vermuteten Überdosierung sollte eine entsprechende symptomatische und unterstützende Therapie durchgeführt werden

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Malariamittel, Biguanide, Proguanil, KombinationenATC-Code: P01BB51

250 mg Atovaquon/100 mg Proguanilhydrochlorid-Filmtabletten sind eine Festdosiskombination von Atovaquon und Proguanilhydrochlorid, die als Blutschizontizid wirkt und zudem über Wirksamkeit gegen Leberschizontizide von Plasmodium falciparum verfügt.

Wirkungsweise

Die Bestandteile von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark, Atovaquon und Proguanilhydrochlorid, wirken störend auf zwei verschiedene Wege, die in der Biosynthese von der für die Nukleinsäure-Replikation erforderlichen Pyrimidinen eine Rolle spielen. Der Mechanismus der Wirkung von Atovaquon gegen P. falciparumfindet über die Hemmung des mitochondrialen Elektronentransports auf der Stufe des Cytochromkomplexes bc₁und dem Kollaps des mitochondrialen Membranpotenzials statt. Ein Wirkungsmechanismus von Proguanil, und zwar der über sein Metabolit Cycloguanil, findet über die Hemmung der Dihydrofolatreduktase statt, die die Deoxythymidylatsynthese unterbricht. Proguanil verfügt zudem über eine antimalariale Wirkung, die unabhängig von seinem Metabolismus zu Cycloguanil ist, und Proguanil ist im Gegensatz zu Cycloguanil imstande, die Fähigkeit von Atovaquon zu verstärken, das mitochondriale Membranpotenzial bei Malariaparasiten zu kollabieren. Dieser letzte Mechanismus könnte die Synergie erklären, die ersichtlich ist, wenn Atovaquon und Proguanil in Kombination verwendet werden.

Resistenz

Fälle von ausbleibenden Reaktionen zu Atovaquon-Proguanil, die mit der Resistenz von P. falciparum-Stämmen zusammenhängen, wurden in der Literatur veröffentlicht. Der Resistenzmechanismus kann die Verwicklung von Punktmutationen im Zielgen von Atovaquon, dem mitochondrialen Cytochrom- b-Gen von P. falciparum, umfassen. Der Resistenzmechanismus wurde allerdings noch nicht vollkommen erläutert.

Die Verbreitung der Resistenz kann sich geographisch und im Laufe der Zeit ändern. Informationen über Resistenz finden sich in offiziellen Leitlinien, wie etwa denen von Gesundheitsbehörden und der Weltgesundheitsorganisation WHO.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Atovaquon und Proguanil bei empfohlener Dosierung. In klinischen Versuchen, bei denen Kinder Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark dosiert nach Körpergewicht erhalten haben, befinden sich die Talspiegel von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil bei Kindern generell in dem bei Erwachsenen beobachteten Bereich.

Atovaquon ist stark proteingebunden (>99 %), verdrängt aber andere stark proteingebundene Arzneimittel in vitro nicht, was darauf hindeutet, dass signifikante Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Verdrängung unwahrscheinlich sind.

Resorption

Atovaquon ist ein hoch lipophiler Bestandteil mit niedriger Wasserlöslichkeit. Bei HIV-infizierten Patienten beträgt die absolute Bioverfügbarkeit einer mit Nahrungsmitteln eingenommenen 750 mg-Einzeldosis von Atovaquon-Tabletten 23 %, bei einer interindividuellen Variabilität von etwa 45 %.

Mit Atovaquon eingenommenes Nahrungsfett erhöht die Rate und das Ausmaß der Resroption. Die AUC wird dann um das 2-3-fache und C_maxum das 5-fache gegenüber nüchterner Einnahme erhöht. Patienten wird empfohlen, Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark mit Nahrung einzunehmen, vorzugsweise mit einer fetthaltigen Speise oder einem Milchgetränk (siehe Abschnitt 4.2).

Proguanilhydrochlorid wird unabhängig von der Nahrungseinnahme schnell und extensiv resorbiert.

Verteilung

Das offensichtliche Distributionsvolumen von Atovaquon und Proguanil hängt vom Körpergewicht ab.

Atovaquon ist stark proteingebunden (>99 %), verdrängt aber andere stark proteingebundene Arzneimittel in vitronicht, was darauf hindeutet, dass signifikante Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Verdrängung unwahrscheinlich sind.

Nach oraler Einnahme ist das Distributionsvolumen von Atovaquon bei Erwachsenen und Kindern etwa 8,8 L/kg.

Proguanil ist zu 75 % proteingebunden. Nach oraler Einnahme lag das Distributionsvolumen von Proguanil bei Erwachsenen und Kindern zwischen 20 und 42 L/kg.

Im menschlichen Plasma wurde die Verbindung von Atovaquon und Proguanil nicht durch die Gegenwart des jeweils anderen Mittels beeinflusst.

Metabolismus

Es gibt keine Beweise, dass Atovaquon metabolisiert wird, und Atovaquon wird im Urin geringfügig ausgeschieden, wobei der Stammwirkstoff vorwiegend unverändert (>90 %) im Stuhl eliminiert wird.

Proguanilhydrochlorid wird teilweise metabolisiert, hauptsächlich durch das Isoenzym 2C19 des polymorphen Cytochrom P450, wobei weniger als 40 % unverändert im Urin ausgeschieden werden. Seine Metaboliten, Cycloguanil und 4-Chlorophenylbiguanid, werden ebenfalls im Urin ausgeschieden.

Bei der Verabreichung von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark in empfohlenen Dosen scheint der Metabolismusstatus von Proguanil keine Auswirkungen auf die Behandlung oder Prophylaxe von Malaria zu haben.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon beträgt bei Erwachsenen etwa 2-3 Tage und bei Kindern 1-2 Tage.

Die Eliminationshalbwertszeit von Proguanil und Cycloguanil beträgt sowohl bei Erwachsenen wie auch bei Kindern jeweils etwa 12-15 Stunden.

Die Eliminierung von Atovaquon und Proguanil aus der Mundhöhle erhöht sich mit zunehmendem Körpergewicht und ist bei einer Person mit einem Körpergewicht von 80 kg etwa 70 % höher als bei einer Person mit einem Körpergewicht von
40 kg. Die durchschnittliche Eliminierungsmenge aus der Mundhöhle bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 10 und 80 kg schwankte bei Atovaquon zwischen 0,8 bis 10,8 L/St. und bei Proguanil zwischen 15 und 106 L/St.

Pharmakokinetik bei älteren Menschen

Es gibt keine klinisch signifikante Veränderung in der durchschnittlichen Rate oder dem durchschnittlichen Ausmaß an Resorption von Atovaquon oder Proguanil zwischen älteren und jungen Patienten. Die systemische Verfügbarkeit von Cycloguanil ist bei älteren Patienten höher als bei jüngeren (AUC erhöht sich um 140 % und C_maxum 80 %), doch gibt es keine klinisch signifikante Veränderung in seiner Eliminationshalbwertszeit (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetik bei Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen befinden sich Mundhöhleneliminierungs- und/oder AUC-Daten für Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil innerhalb des Bereichs von Werten, die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion zu beobachten sind.

Bei Patienten mit starken Nierenfunktionsstörungen sind C_maxund AUC von Atovaquon um 64 % bzw. 54 % reduziert.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen sind die Eliminationshalbwertszeiten für Proguanil (t_½39 St.) und Cycloguanil (t_½37 St.) verlängert, was bei wiederholter Dosierung das Potenzial für Arzneimittelakkumulation zur Folge hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pharmakokinetik bei Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen gibt es im Vergleich zu gesunden Patienten keine klinisch signifikante Veränderung in der Exposition zu Atovaquon.

Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen kommt ohne Veränderung der Eliminationshalbwertszeit eine Erhöhung des Proguanil-AUC um 85 % vor, und eine Abnahme von 65-68 % des C_maxund AUC für Cycloguanil.

Für Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen stehen keine Daten zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.2).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Unerwünschte Effekte in Studien zur chronischen Toxizität mit der Kombination aus Atovaquon und Proguanilhydrochlorid waren nahezu vollständig auf Proguanil zurückzuführen. Die Expositionen bei denen diese Effekte gesehen wurden, waren ähnlich von denen in der therapeutischen Anwendung. Da Proguanil jedoch weit verbreitet und gut verträglich in ähnlichen Dosierungen wie denen in der Kombination zur Malariabehandlung und Malariaprophylaxe angewendet wird, haben diese Befunde wenig Relevanz für die klinische Situation.

Studien zur Reproduktionstoxizität

An Ratten und Kaninchen wurde kein Hinweis auf eine Teratogenität der Kombination gefunden. Zur Auswirkung der Kombination auf die Fertilität oder auf die prä- oder postnatale Entwicklung sind keine Daten verfügbar, aber Studien mit den Einzelwirkstoffen von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark haben keinen Einfluss auf diese Parameter gezeigt. In einer Teratogenitätsstudie an Kaninchen mit der Kombination wurde eine nicht erklärte Toxizität im Muttertier bei systemischer Exposition vergleichbar mit der beim Menschen nach der klinischen Anwendung beobachtet.

Mutagenität:

Die Einzelsubstanzen Atovaquon und Proguanil zeigten in mehreren Mutagenitätstests keine mutagene Aktivität.

Mutagenitätsstudien mit der Kombination aus Atovaquon und Proguanil wurden bisher nicht durchgeführt.

Im Ames-Test war auch Cycloguanil, der aktive Metabolit von Proguanil, negativ, im Maus-Lymphoma- undMaus-Mikronucleus- Test jedoch positiv. Diese positiven Ergebnisse mit Cycloguanil (ein Dihydrofolat-Antagonist) wurden durch eine Folsäure-Ergänzung erheblich reduziert oder beseitigt.

Karzinogenität:

In Langzeitstudien mit Atovaquon an Mäusen zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen. Keine derartigen Befunde wurden bei Ratten beobachtet und Mutagenitätstests waren negativ. Die positiven Befunde an Mäusen stehen scheinbar mit der speziellen Empfindlichkeit von Mäusen gegenüber Atovaquon im Zusammenhang, und haben für die klinische Situation keine Relevanz.

Langzeitstudien mit Proguanil zeigten keine Hinweise für ein kanzerogenes Potential bei Ratten und Mäusen.

Langzeitstudien mit Proguanil in Kombination mit Atovaquon wurden nicht durchgeführt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Poloxamer

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (5.0 - 16.0% Hydroxypropoxy-Gruppen)

Povidon K30

Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Macrogol 400

Macrogol 8000

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus PVC/PVDC (durchsichtig) und hart vergütetem PVC/PVDC-Aluminium mit 12 Filmtabletten

Packungsgröße: 12 Filmtabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Glenmark Generics (Europe) Limited

Laxmi House, 2 B Draycott Avenue

Kenton, Harrow, Middlesex HA3 0BU

Vereinigtes Königreich

Mitvertrieb:

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31

82194 Gröbenzell

F5 8. Zulassungsnummer

79274.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig