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Azathioprin Hexal 50 Mg Filmtabletten

Document: 08.10.2004   Fachinformation (deutsch) change



BB Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels


BC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


Azathioprin HEXAL 50 mg Filmtabletten


BD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


1 Filmtablette enthält 50 mg Azathioprin.


Hilfsstoffe siehe unter Abschnitt 6.1


BE 3. Darreichungsform


Filmtablette.


Weiße bis gelblich-weiße Filmtabletten, bikonvex, mit einseitiger Bruchrille.


BG 4. Klinische Angaben


BH 4.1 Anwendungsgebiete


Azathioprin ist angezeigt in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung der Abstoßungseaktion bei Patienten mit allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas.

Azathioprin ist gewöhnlich angezeigt in immunsuppressiven Regimen als Zusatz zu immunsuppressiven Substanzen, die den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen (Basisimmunsuppression).

Es kann Wochen oder Monate dauern, bevor eine therapeutische Wirkung erkennbar ist und kann einen steroidsparenden Effekt einschließen, wodurch die mit hoher Dosierung und Langzeit-Anwendung von Kortikosteroiden verbundene Toxizität vermindert wird.

Azathioprin ist angezeigt in schweren Fällen der folgenden Erkrankungen bei Patienten, die Steroide nicht vertragen oder von ihnen abhängig sind und bei denen trotz Behandlung mit hohen Steroid-Dosen keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann:


BN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Azathioprin HEXAL 50 mg Filmtabletten sind zur oralen Anwendung. Die Filmtablette oder halbe Filmtablette sollte mit mindestens einem Glas Flüssigkeit (200 ml) eingenommen werden. Die Einnahme von Azathioprin HEXAL 50 mg Filmtabletten sollte zusammen mit einer Mahlzeit erfolgen.


Transplantation

In Abhängigkeit vom gewählten immunsuppressiven Therapieschema wird in der Regel eine Initialdosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag eingenommen.

Die Erhaltungsdosis kann zwischen 1 und 4 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.


Andere Erkrankungen

Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis 1-3 mg/kg Körpergewicht/Tag und soll der klinischen Wirkung (die unter Umständen erst nach Wochen oder Monaten eintritt) und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden. Für die Behandlung der chronisch aktiven Hepatitis liegt die Dosis in der Regel zwischen 1,0 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag. Wenn die therapeutische Wirkung eintritt, soll eine Reduzierung auf die niedrigste Dosis, mit der die Wirkung erhalten werden kann, in Erwägung gezogen werden. Wenn nach 3-6-monatiger Therapie keine Besserung eintritt, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden. Die erforderliche Erhaltungsdosis kann je nach der zu behandelnden Erkrankung und der individuellen Reaktion des Patienten, einschließlich hämatologischer Toleranz, zwischen weniger als 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.


Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder einer leichten bis mäßigen Leberfunktionseinschränkung sollen die Dosen im unteren Bereich des normalen Dosisbereichs liegen. Azathioprin ist bei schweren Einschränkungen der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 “Gegenanzeigen”).


Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Für die Behandlung der juvenilen Formen von chronischer Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Dermatomyositis und Polyarteriitis nodosa (bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren) liegen nicht ausreichend Daten vor, um eine Anwendung von Azathioprin zu empfehlen.


Bezüglich der anderen Indikationen gelten die angegebenen Dosisempfehlungen sowohl für Kinder und Jugendliche als auch für Erwachsene.


Anwendung bei älteren Patienten

Spezielle Informationen über die Verträglichkeit von Azathioprin bei älteren Patienten sind nicht verfügbar. Es wird empfohlen, die Dosierung im unteren Bereich des normalen Dosierungsbereichs für Erwachsene und Kinder anzusiedeln (bezüglich Blutbildkontrollen s. Abschnitt 4.4).


Bei gleichzeitiger Verabreichung von Allupurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol mit Azathioprin muss die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der Originaldosis reduziert werden (s. Abschnitte 4.4 und 4.5)


Es kann Wochen oder Monate dauern, bevor eine therapeutische Wirkung erkennbar ist.


Das Arzneimittel kann zur Langzeitbehandlung eingesetzt werden, es sei denn, der Patient verträgt das Präparat nicht.


In Fällen von z.B. rheumatoider Arthritis und bestimmten hämatologischen Erkrankungen kann die Behandlung nach einer gewissen Zeitdauer ohne Probleme beendet werden.


BI 4.3 Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegenüber Azathioprin, 6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) oder einem der Hilfsstoffe.

Schwere Infektionen.

Schwere Einschränkung der Leber- oder Knochenmarkfunktion.

Pankreatitis.

Impfung mit Lebendvakzinen, insbesondere BCG, Pocken, Gelbfieber.

Schwangerschaft, außer wenn der Nutzen das Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.6)

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).


BK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Die Anwendung von Azathioprin Filmtabletten ist potenziell mit gesundheitlichen Risiken verbunden, deshalb sollen sie nur verordnet werden, wenn der Patient hinsichtlich toxischer Wirkungen während der gesamten Therapie ausreichend überwacht werden kann.

Während der ersten 8 Wochen der Therapie sollte ein vollständiges Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung mindestens einmal wöchentlich angefertigt werden. Es sollte häufiger kontrolliert werden


Nach 8 Wochen kann die Häufigkeit der Blutbildkontrollen reduziert werden. Es wird empfohlen, monatlich ein vollständiges Blutbild anzufertigen, mindestens jedoch alle 3 Monate.


Die Patienten müssen angehalten werden, sofort ihren Arzt zu informieren, wenn Geschwüre im Rachenbereich, Fieber, Infektionen, Blutergüsse, Blutungen oder andere Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten.


Insbesondere bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte die Leberfunktion regelmäßig kontrolliert werden.


Eine engmaschige Überwachung des Blutbildes ist erforderlich, wenn Azathioprin verabreicht wird mit


Bei ca. 10 % der Patienten besteht auf Grund einer genetischen Polymorphie ein Mangel an Thiopurin-Methyl-Transferase. Sie können daher Azathioprin nicht vollständig metabolisieren, und können deshalb einer höheren myelotoxischen Wirkung ausgesetzt sein. Besondere Vorsicht ist daher angezeigt bei gleichzeitiger Verabreichung von Aminosalicylsäurederivaten einschließlich Sulfasalazin, die das TMPT-Enzym hemmen. Phänotypisierung oder Genotypisierung des Patienten vor Verabreichung des Arzneimittels ist empfehlenswert, um einen möglichen Thiopurin-Transferase-Mangel festzustellen.


Eine begrenzte Anzahl an Daten deutet darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem ererbten Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Aus diesem Grund sollte Azathioprin bei diesen Patienten nicht angewendet werden.


f) Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol zusammen mit Azathioprin muss die Azathioprin-Dosierung reduziert werden (s. Abschnitte 4.2 und 4.5).


g) Besondere Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Azathioprin und neuromuskulär wirkenden Mitteln wie z.B. Tubocurarin oder Succinylcholin. Azathioprin kann auch die neuromuskuläre Blockade, hervorgerufen durch depolarisierende Substanzen wie Succinylcholin, verstärken (s. Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten angehalten werden, vor einer Operation ihren Anästhesisten über die Behandlung mit Azathioprin zu informieren.


Bei gleichzeitiger Verabreichung von Antikoagulantien vom Cumarintyp sollte die Blutgerinnung engmaschig überwacht werden (s. Abschnitt 4.5).


Ein Absetzen von Azathioprin kann zu einer starken Verschlechterung des Zustandes führen, z.B. bei SLE mit Nephritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder autoimmuner Hepatitis.


Ein Absetzen von Azathioprin sollte grundsätzlich ausschleichend unter engmaschiger Überwachung erfolgen.


Bei Verwendung von Tot- oder Toxoidimpfstoff zusammen mit Azathioprin sollte grundsätzlich die Immunreaktion mittels Titerbestimmung kontrolliert werden.


Bei mit Azathioprin behandelten Patienten trat eine erhöhte Anzahl von Hauttumoren auf. Sie wurden vorwiegend auf Hautpartien beobachtet, die der Sonne ausgesetzt waren. Patienten sollten vor übermäßiger Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlen gewarnt und die Haut sollte in regelmäßigen Abständen untersucht werden (s. Abschnitt 4.8).


Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit unbehandelten akuten Infektionen geboten (s. Abschnitt 4.3).


Bei Patienten mit gleichzeitiger zytotoxischer Therapie darf Azathioprin nur unter Überwachung eingesetzt werden.


Hinweise zum Umgang mit dem Arzneimittel:

Azathioprin hat mutagene und potentiell karzinogene Wirkungen. Beim Umgang mit dieser Substanz müssen geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Dies sollte insbesondere bei schwangeren Krankenschwestern berücksichtigt werden (s. Abschnitt 6.6).


Ist eine Halbierung der Filmtablette erforderlich, muss jeder Hautkontakt mit Tablettenpulver oder abgebrochenen Teilen vermieden werden (s. Abschnitt 6.6).


BM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol hemmen durch Blockierung der Enzym-Xanthinoxidase den Metabolismus von Azathioprin (s.Abschnitte 4.2 und 4.4).


Es ist klinisch nachgewiesen, dass Azathioprin die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien wie Curare, d-Tubocurarin und Pancuronium aufhebt. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die durch d-Tubocurarin hervorgerufene neuromuskuläre Blockade aufhebt und die durch Succinylcholin hervorgerufene neuromuskuläre Blockade verstärkt (s. Abschnitt 4.4).


Bei Kombination von Azathioprin mit anderen Immunsuppressiva, wie z.B. Cyclosporin oder Tacrolimus, muss das Risiko einer übermäßigen Immunsuppression berücksichtigt werden.


Bei gleichzeitiger Gabe von Aminosalicylsäurederivaten wie Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin und Azathioprin ist die myelosuppressive Wirkungen von Azathioprin erhöht, da dessen Verstoffwechslung in der Leber gehemmt wird (siehe Abschnitt 4.4).


Eine Verminderung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Azathioprin beschrieben.


Eine gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und ACE-Hemmern, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Cimetidin oder Indometacin kann das Risiko einer Knochenmarkdepression erhöhen.


g) Eine gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und Arzneimitteln mit myelosuppressiven/zytotoxischen Eigenschaften kann eine Verstärkung der myelotoxischen Wirkungen hervorrufen. Dies gilt auch für myelosuppressive Therapien, die erst kurz vor Behandlungsbeginn mit Azathioprin beendet wurden (s. Abschnitt 4.4).


h) An menschlichem Lebergewebe wurde in vitrogezeigt, dass Furosemid die Metabolisierung von Azathioprin vermindert. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.


i) Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin kann eine atypische und potenziell schädliche Reaktion auf Lebendvakzinen hervorrufen. Auf Grund von theoretischen Überlegungen ist daher die Gabe von Lebendvakzinen während der Therapie mit Azathioprin kontraindiziert (s. Abschnitt 4.3).


Eine verminderte Reaktion auf inaktivierte Impfstoffe ist wahrscheinlich; eine derartige Reaktion auf Hepatitis-B-Impfstoff wurde bei Patienten beobachtet, die mit einer Kombination von Azathioprin und Kortikosteroiden behandelt wurden.

Aus einer kleinen klinischen Studie geht hervor, dass therapeutische Standarddosen von Azathioprin keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion auf polyvalenten Pneumokokkenimpfstoff haben; dies wurde auf Basis von mittleren spezifischen antikapsulären Antikörper-Konzentrationen ermittelt (s. Abschnitt 4.4).


BL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Azathioprin darf während der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung angewendet werden. Nach Behandlung der Mutter wurden Azathioprin und seine Metaboliten in geringen Konzentrationen im fötalen Blut und im Fruchtwasser nachgewiesen. Bei einem Teil der Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Azathioprin behandelt wurden, wurde über Leukopenie und/oder Thrombozytopenie berichtet. Während der Schwangerschaft werden besonders sorgfältige hämatologische Kontrollen angeraten. Sowohl weibliche als auch männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während der Einnahme von Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fertilität aufgrund chronischen Urämie, da sich diese nach einer Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert. Über eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Intrauterinpessaren wurde berichtet.

Eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunreaktion wird nach Exposition in uteromit Azathioprin in Kombination mit Prednison beobachtet. Über eine intrauterine Wachstumshemmung und vorzeitige Geburt wurden nach Behandlung mit Azathioprin und Prednisolon berichtet. Die Langzeitkonsequenzen dieser Eigenschaften von Azathioprin sind nicht bekannt. Viele Kinder, die in uteroder Substanz ausgesetzt waren, haben jedoch inzwischen ihr erstes Lebensjahrzehnt vollendet, ohne dass Probleme berichtet wurden.


Stillzeit

Mercaptopurin wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Während der Stillzeit ist eine Behandlung mit Azathioprin kontraindiziert (s. Abschnitt 4.3).


BQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Azathioprin auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.


BJ 4.8 Nebenwirkungen


Bei ca. 15 % der Patienten muss mit dem Auftreten von Nebenwirkungen gerechnet werden. Die Art, Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen kann von der Azathioprin-Dosis und Behandlungsdauer sowie von der Grunderkrankung des Patienten oder gleichzeitig durchgeführten Therapien abhängen.

Die wichtigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression, die hauptsächlich als Leukopenie auftritt (bei 50 % der Transplantationspatienten).


Obwohl nachteilige Auswirkungen auf die Blutbildung meistens zu Beginn einer Behandlung mit Azathioprin auftreten, liegen auch Berichte über ein späteres Auftreten vor. Daher wird eine sorgfältige Kontrolle des Blutbildes auch bei Patienten unter stabiler Langzeittherapie empfohlen (s. Abschnitt 4.4).


Die Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen von Azathioprin sind unter den systemischen Organklassen aufgelistet.


Atemwege, Thorax und Mediastinums

Selten (> 1/10000, < 1/1000)

Reversible interstitielle plasmazelluläre Pneumonie


Blut und lymphatisches System

Sehr häufig (>1/10)

Leukopenie bei Transplantatempfängern (50 %) und Patienten mit rheumatoider Arthritis (28 %)


Häufig (> 1/100, < 1/10)

Leukopenie bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (5-10 %)

Anämie, Thrombozytopenie


Selten (> 1/10000, < 1/1000)

Granulozytopenie, Panzytopenie und aplastische Anämie

Megaloblastäre Anämie, erythrozytäre Hypoplasie

Bei einem TPMP-Mangel, Leber- und Nierenfunktionseinschränkung besteht eine Neigung zu einer Knochenmarkdepression.


Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig (>1/10)

Übelkeit und Anorexie mit gelegentlichem Erbrechen (10 % bei Patienten mit rheumatoider Arthritis)


Häufig (> 1/100, < 1/10)

Pankreatitis (0.2-8 % am häufigsten bei Organempfängern und Patienten mit Morbus Crohn).


Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100)

Steatorrhoe

Diarrhoe

Schwere Diarrhoe bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen. Bei Behandlung dieser Patienten sollte die Möglichkeit einer arzneimittelbedingten Verschlechterung der Symptome berücksichtigt werden.


Selten (> 1/10000, < 1/1000)

Magen-Darmgeschwür, Darmblutungen, Nekrose, Colitis, Divertikulitis oder Darmdurchbruch

Diese Komplikationen treten nur nach Transplantation auf. Die Ursachen sind nicht klar. Jedoch könnte eine gleichzeitige Behandlung mit Steroiden eine Rolle spielen.


Durch Aufteilung der Azathioprindosis und/oder Verabreichung während der Mahlzeiten können die gastrointestinalen Störungen vermindert werden.


Haut und Bindegewebe

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Alopezie

Bei einer Anzahl von Patienten, die Azathioprin allein oder zusammen mit anderen Immunsuppressiva erhielten, wurde Haarausfall beschrieben. In vielen Fällen bildet sich das Symptom trotz Fortsetzung der Therapie spontan zurück.


Immunsystem

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100)

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich allgemeinen Unwohlsein, Rigor, Schüttelfrost, Hypotonie, Schwindel, Leukozytose, Exanthem, starke Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, Fieber, Ausschlag, Myalgie, Arthralgie, Vaskulitis, Nierenfunktionsstörungen, Erhöhung der Leberenzyme.

Ein sofortiges Absetzen von Azathioprin und, wenn nötig, kreislaufunterstützende Maßnahmen führten in den meisten Fällen zu einer Besserung. Nach einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte die Therapie mit Azathioprin nicht wieder aufgenommen werden werden.


Sehr selten (< 1/10000) einschl. Einzelfälle

Überempfindlichkeitsreaktionen mit tödlichem Ausgang.


Infektionen und Infestationen

Sehr häufig (> 1/10)

Infektionen bei 20 % der Patienten mit allogenen Nierentransplantaten


Häufig (> 1/100, < 1/10)

Anfälligkeit für Infektionen bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen.


Gelegentlich (< 1/1000, < 1/100)

Infektionen bei Rheumapatienten (< 1 %)


Leber und Galle

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Leberfunktionsstörungen

Verschiedene pathologische Befunde einschließlich Cholestase, destruktive Cholangitis, Blutzysten in der Leber (Peliosishepatis), Spaltraum-Fibrose und regenerative noduläreHyperplasie bei 3-10 % der Patienten nach Organtransplantation


Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100)

Hepatotoxizität tritt bei < 1 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis auf


Selten (> 1/10000, < 1/1000)

Lebererkrankung mit Venenverschluss

Vorwiegend bei Transplantationspatienten wurde eine seltene, aber lebensbedrohliche Lebererkrankung mit Venenverschluss unter Langzeitanwendung von Azathioprin beschrieben. In einigen Fällen führte das Absetzen von Azathioprin zu einer zeitweisen oder dauerhaften Besserung des leberhistologischen Befundes und der Symptomatik.

Cholestase und Verschlechterung der Leberfunktion sind gewöhnlich nach Absetzen der Azathioprin-Therapie reversibel.


Benigne, maligne und unspezifische Neoplasmen

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Bei bis zu 2,8 % der Patienten mit allogenen Nierentransplantaten (Häufigkeit in abnehmender Reihenfolge): Plattenepithelkarzinom der Haut, Non-Hodgkin-Lymphom, Zervixkarzinom, Kaposi-Sarkom, Vulvakarzinom.


Gelegentlich (< 1/1000, < 1/100)

Lymphoproliferative Erkrankungen nach Transplantationen


Sehr selten (< 1/10000) einschl. Einzelfälle

Akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom.


Die Anwendung in anderen Indikationen als die der Verhütung einer Transplantatabstoßung erhöht das Risiko für die Entstehung von Tumoren. Dieses Risiko ist geringer als beim Einsatz in der Indikation Organtransplantation, da bei diesen Indikationen eine schwächere Immunsuppression durchgeführt wird als bei der Indikation Organtransplantation. Jedoch unterscheidet sich die Art des Tumors nicht von der oben erwähnten, die typischerweise unter immunsuppressiven Bedingungen auftreten (hervorgerufen durch Onkovirus oder natürliche Strahlung).


BO 4.9 Überdosierung


Die häufigste Auswirkung einer Überdosierung ist eine Knochenmarkdepression, die meist 9-19 Tage nach der Einnahme ihren Höhepunkt erreicht. Die Hauptsymptome einer Knochenmarkdepression sind Ulzerationen im Rachenbereich, Fieber und Infektionen. Außerdem können Blutergüsse, Blutungen und Müdigkeit auftreten. Diese Anzeichen treten eher nach chronischer Überdosierung auf als nach akuter Überdosierung einer Einzeldosis. Vorausgesetzt der Patient nimmt in der Zwischenzeit keine weiteren hohen Dosen ein, tritt im Allgemeinen ab dem 12. Tag eine Besserung ein, wobei sich dies auch verzögern kann.


Bei Überdosierung gibt es kein spezifisches Antidot für Azathioprin. Im Falle einer Überdosierung sollten vor allem das Blutbild und die Leberfunktion überwacht werden. Es ist bekannt, dass Azathioprin dialysierbar ist und in schweren Fällen kann eine Dialyse durchgeführt werden.


BF 5. Pharmakologische Eigenschaften


B1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Immunsuppressiva, Azathioprin

ATC-Code: L04AX01

Azathioprin wird als immunsuppressiver Antimetabolit entweder allein - oder häufiger - in Kombination mit anderen die Immunreaktion beeinflussenden Wirkstoffen (in der Regel Kortikosteroide) angewendet.


Azathioprin ist ein Imidazolderivat von 6-Mercaptopurin (6-MP). Es wird in vivorasch zu 6-MP und 1-Methyl-4-Nitro-5-Thiomidazol abgebaut. 6-MP passiert rasch die Zellmembranen und wird intrazellulär in eine Anzahl von Purin-Thio-Analoga umgewandelt. Zu diesen gehört auch das aktive Hauptnukleotid Thioinosinsäure. Die Aktivität des Methylnitroimidazol-Anteils ist bisher nicht klar definiert. In verschiedenen Systemen scheint er jedoch die Aktivität von Azathioprin im Vergleich zur Aktivität von 6-MP zu modifizieren.


Azathioprin beeinflusst sowohl die Immunreaktion als auch das Tumorwachstum. Seine wichtigste Wirkung ist die Unterdrückung der Immunantwort und obwohl der genaue Mechanismus für diese Wirkung nicht bekannt ist, wurden folgende Wirkmechanismen postuliert:


Das freigesetzte 6-MP wirkt als Purin-Antimetabolit.


Die mögliche Blockade von SH-Gruppen durch Alkylierung.


Die Hemmung vieler Stufen der Nukleinsäure-Biosynthese und somit Hemmung der Proliferation und Aktivität immunkompetenter Zellen (B- und T-Lymphozyten).


Schädigung von Desoxyribonukleinsäure (DNS) durch Einbau von Purin-Thio-Analoga.


B2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Nach oraler Einnahme wird Azathioprin gut resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 1-2 Stunden nach Einnahme einer Dosis erreicht.

Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3-5 Stunden. Nur geringe Mengen, maximal 30 %, des Arzneimittels werden an Plasmaproteine gebunden. 12,5 % gehen in den Liquor über.


Azathioprin wird größtenteils zu 6-Thioinosinsäure und Methylmercaptopurin-Ribonukleotid metabolisiert. Diese Metaboliten sind teilweise für die Wirkung der Substanz verantwortlich.


Die Wirkung in vivowird durch die ebenfalls nachgewiesene Substanz Methylnitroimidazol verkompliziert.


Bis zu 50 % einer Dosis werden mit dem Urin innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden, davon ca. 10 % in unveränderter Form. Nur 12,6 % der Dosis erscheinen nach 48 Stunden in den Faeces. Es gibt keinen Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion notwendig sein, da die Ausscheidung der aktiven Metaboliten von Azathioprin reduziert ist.


Auch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird der Metabolismus von Azathioprin verändert. Die Umwandlung in die aktive Form wird reduziert und der Abbau zu eliminierbaren Metaboliten wird vermindert.


Mercaptopurin, ein aktiver Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von mit Azathioprin behandelten Frauen nachgewiesen.


B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Toxikologische Studien an Tieren haben gezeigt, dass in erster Linie das hämatopoetische System durch eine Hemmung der Granulopoese und einer relativen Einsparung von Megakaryozyten und daher der Thrombozytenbildung beeinflusst wird. Bei Hunden bewirkte 10 mg Azathioprin/kg Körpergewicht, gegeben über 10 Tage, Tod durch Agranulozytose. Verbunden mit der Wirkung auf die Hämatopoese ist die Wirkung auf das lymphatische System. Bei Rhesusaffen atrophiert das Lymphgewebe bei einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag.


Azathioprin und 6-Mercaptopurin können die Leber schädigen. Eine reversible Hepatotoxizität wurde bei Hunden beobachtet. Hunde reagieren in dieser Hinsicht sehr empfindlich. Bei ihnen tritt eine Hepatotoxizität schon bei einer Dosis von nur 5 mg/kg Körpergewicht/Tag auf.


Teratogenität wurde bei mehreren Tierarten mit unterschiedlicher Empfindlichkeit beobachtet.


Bei Kaninchen rief eine tägliche Dosis von 5-15 mg/kg Körpergewicht an den Tagen 6-14 der Trächtigkeit Missbildungen am Skelett hervor. Bei Mäusen und Ratten führten 1-2 mg/kg Körpergewicht/Tag an den Tagen 3-12 der Trächtigkeit zum Absterben des Embryos.


Azathioprin führte bei einer Dosis von 50 g/ml in vitro zu zytogenetischen Schäden an menschlichen Lymphozyten. Beim Kaninchen traten diese Schäden bei 5-20 mg Azathioprin/kg Körpergewicht/Tag auf. Darüber hinaus war Azathioprin im Ames-Test mutagen. In den Wellcome Forschungslabors wurden Karzinogenitätsstudien an 100 männlichen und 100 weiblichen CDI-Mäusen mit Dosen von 0, 0,3 und 10 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht/Tag über 18 Monate durchgeführt. Die Mäuse in der Hochdosis-Gruppe erhielten in den Wochen 21-38 kein Azathioprin. Sowohl bei den männlichen als auch den weiblichen Tieren trat eine dosisabhängige erhöhte Anzahl an Lymphosarkomen auf. Eine ähnliche Studie an Ratten zeigte Karzinome bei den behandelten Tieren, jedoch war die Häufigkeit nicht dosisabhängig.


BR 6. Pharmazeutische Angaben


B7 6.1 Hilfsstoffe


Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Maisstärke

Polyvidon K25

kolloidales Siliciumdioxid


Filmüberzug:

mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Macrogolstearat 400

Talkum


Farbstoff:

Titandioxid (E 171)


BS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend


BT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre


BX 6.4 Besondere Lagerungshinweise


In der Originalverpackung aufbewahren.


BY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Die Filmtabletten sind entweder in Polypropylen-Aluminium-Blisterpackungen oder in PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen, die in eine Faltschachtel eingeschoben sind verpackt.

Die Packung enthält 30, 50 oder 100 Filmtabletten


B4 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung


Bei unbeschädigtem Filmüberzug ist die Handhabung der Azathioprin Filmtabletten mit keinen Risiken verbunden und es sind keine zusätzlichen Sicherheitsmaßnahmen erforderlich.


Bei Halbierung der Filmtabletten sollen allerdings die Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Substanzen streng befolgt werden (s. Abschnitt 4.4).


Überschüssige Arzneimittel sowie kontaminierte Hilfsmittel sollen in deutlich gekennzeichneten Behältern zwischengelagert und dann sicher beseitigt werden. Es wird eine Hochtemperatur-Verbrennung empfohlen.


BZ 7. Pharmazeutischer Unternehmer


HEXAL AG

Industriestraße 25

D-83607 Holzkirchen

Deutschland


B5 8. Zulassungsnummer


35481.00.01



B6 9. Datum der Zulassung


22.10.2002



10. Stand der Information


September 2004



F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht


Verschreibungspflichtig

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