Azathioprin Stada 25 Mg Filmtabletten

Document: 23.06.2016 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Azathioprin STADA®25 mg Filmtabletten Azathioprin STADA® 50 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Azathioprin STADA® 25 mg 1 Filmtablette enthält 25 mg Azathioprin.

Azathioprin STADA® 50 mg 1 Filmtablette enthält 50 mg Azathioprin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsformen

Filmtablette

Azathioprin STADA® 25 mg

Blassgelbe, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „AE 25" auf der einen und „G" auf der anderen Seite.

Die Tablette darf nicht geteilt werden.

Azathioprin STADA® 50 mg

Blassgelbe, bikonvexe Filmtablette der Prägung „AE 50" auf der einen und einer Bruchrille auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Azathioprin ist angezeigt in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen bei Patienten nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas. Üblicherweise dient Azathioprin hierbei als Zusatz zu anderen immunsuppressiven Substanzen, die den Hauptpfeiler des Regimes darstellen.

Azathioprin ist angezeigt in schweren Fällen der folgenden Erkrankungen bei Patienten, die Kortikosteroide nicht vertragen, kortikoidabhängig sind oder bei denen mit hohen Kortikosteroid-Dosen keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann:

. Schwere aktive rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis), die mit weniger toxischen Basistherapeutika (disease modifying anti-rheumatic drugs;

DMARDs) nicht kontrolliert werden kann

. Schwere oder mittelschwere entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)

. Systemischer Lupus erythematodes . Dermatomyositis . Autoimmune chronische Hepatitis . Polyarteriitis nodosa

. Refraktäre autoimmune hämolytische Anämie verursacht durch IgG-Wärmeantikörper

. Schwere chronisch-refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Organtransplantationen Erwachsene, Kinder und Jugendliche

In Abhängigkeit vom immunsuppressiven Therapieregime beträgt die Anfangsdosis in der Regel bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag oral. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1-4 mg/kg Körpergewicht/Tag und muss an die klinischen Erfordernisse und die hämatologische Verträglichkeit angepasst werden.

Andere Indikationen

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren)

Zur Behandlung der juvenilen chronischen Arthritis mit Azathioprin liegen ungenügende Daten vor.

Erwachsene, Kinder und Jugendliche

Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis 1-3 mg/kg Körpergewicht/Tag und soll an das klinische Ansprechen (das möglicherweise Wochen oder Monate nicht erkennbar ist) und den hämatologischen Zustand angepasst werden.

Zur Behandlung der chronisch aktiven Hepatitis liegt die Dosis üblicherweise zwischen 1 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Wird ein Ansprechen auf die Therapie festgestellt, soll die Dosis auf die Menge reduziert werden, die zum Fortbestehen der therapeutischen Wirkung erforderlich ist. Wenn nach 3-6-monatiger Therapie keine Besserung eintritt, soll ein Absetzen des Arzneimittels erwogen werden.

Die Erhaltungsdosis kann in Abhängigkeit von der Erkrankung, dem individuellen Ansprechen auf die Therapie und der hämatologischen Verträglichkeit zwischen weniger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.

Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen sollen die Dosen im unteren Bereich des normalen Dosisspektrums liegen. Azathioprin ist bei schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Zur Verträglichkeit von Azathioprin bei älteren Patienten liegen keine speziellen Kenntnisse vor. Es werden Dosierungen im unteren Dosisbereich der für Erwachsene und Kinder vorgesehenen Dosis empfohlen.

Die hämatologische Reaktion soll besonders sorgfältig überwacht werden, insbesondere bei Vorliegen einer leichten bis mittelschweren Nieren- oder Leberfunktionsstörung. Die Erhaltungsdosis soll auf das Minimum reduziert werden, das für das klinische Ansprechen erforderlich ist.

Art und Dauer der Anwendung

Azathioprin STADA® Filmtabletten dienen zur oralen Anwendung und sollen unzerkaut mit einem Glas Flüssigkeit (200 ml) eingenommen werden.

Die Filmtabletten können zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Es kann Wochen oder Monate dauern, bevor eine therapeutische Wirkung erkennbar ist (siehe auch unter Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels . Schwere Infektionen

. Patienten mit schweren Störungen der Leber- oder Knochenmarkfunktion . Pankreatitis

. Impfungen mit Lebendvakzinen. Insbesondere BCG, Pocken und Gelbfieber sind in Kombination mit Azathioprin kontraindiziert.

. Das Arzneimittel ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Unter der Behandlung mit Azathioprin ist eine erhöhte Anzahl von Hauttumoren, vor allem an Stellen, die der Sonne ausgesetzt waren, aufgetreten. Die Patienten sollten vor übermäßiger Sonnen- oder UV-Bestrahlung gewarnt werden. Die Haut sollte regelmäßig untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung mit Azathioprin ist potenziell mit gesundheitlichen Risiken verbunden, deshalb soll es nur verordnet werden, wenn der Patient hinsichtlich toxischer Wirkungen während der gesamten Therapie ausreichend überwacht werden kann.

Während der ersten 8 Wochen der Therapie sollte mindestens 1-mal wöchentlich ein Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung angefertigt werden. Häufigere Kontrollen sind angezeigt bei:

• Einsatz höherer Dosen,

• älteren Patienten,

• eingeschränkter Nierenfunktion,

• leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2),

• leichten bis mäßig schweren Störungen der Knochenmarkfunktion (siehe auch Abschnitt 4.2),

• Patienten mit Hypersplenismus.

Nach 8 Wochen kann die Häufigkeit der Blutbildkontrollen reduziert werden. Es wird empfohlen, monatlich ein komplettes Blutbild durchführen zu lassen oder mindestens alle 3 Monate.

Immunsuppression ist eine beabsichtigte Wirkung von Azathioprin, sie steht in direktem Zusammenhang mit einer Lymphopenie. Eine Lymphopenie kann vor allem noch stärker ausgeprägt sein, wenn Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben wird. Um die Anzahl der T-Helferzellen zu überwachen, sollte neben einer regelmäßigen Kontrolle der Leukozyten auch gelegentlich ein Differenzialblutbild erstellt werden. Die Anzahl der Leukozyten kann noch normale Werte aufweisen, obwohl die Zahl der T-Helferzellen bereits auf einen sehr niedrigen Wert gefallen ist. Dies bleibt aufgrund des hohen Anteils an neutrophilen Granulozyten eventuell unentdeckt.

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, ihren behandelnden Arzt unverzüglich über Ulzera im Rachenbereich, Fieber, Infektionen, ungeklärte blaue Flecken oder Blutungen oder über andere Anzeichen einer Knochenmarksuppression zu informieren.

Mutagenität

Chromosomale Veränderungen wurden sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen. Die Rolle, die Azathioprin bei der Entwicklung dieser Veränderungen spielte, ist schwer zu beurteilen.

Fertilität

Sowohl die männliche als auch die weibliche Fertilität hat sich als Folge der Verbesserung der Nierenfunktion nach Nierentransplantation und damit verbundener Behandlung mit Azathioprin wieder normalisiert.

Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuraten (siehe Abschnitt 4.6).

Karzinogenität (siehe auch Abschnitt 4.8)

Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere) sowie /n-s/U-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass eine Reduktion oder ein Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen oder vollständigen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung und Kaposi-Sarkomen führt.

Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.

Bei Transplantationspatienten wurde eine erhöhte Anzahl maligner, insbesondere lymphoretikulärer und epithelialer, Tumore beobachtet. Die Hauttumoren traten vorwiegend auf Hautpartien auf, die der Sonne ausgesetzt waren. Patienten sollten vor unnötiger Sonneneinstrahlung und UV-Bestrahlung gewarnt und die Haut sollte regelmäßig untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Auch bei Patienten, die wegen anderer Indikationen als der Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen behandelt werden, besteht ein erhöhtes Tumorrisiko, welches jedoch infolge der niedrigeren Dosis geringer ist als bei Transplantationspatienten. Die Art der Tumore ist jedoch nicht anders als oben beschrieben und für die Bedingungen der Immunsuppression typisch (induziert durch Onkoviren oder natürliche Strahlung).

Es wurden seltene Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen [eine sehr seltene Form des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL)] bei adoleszenten und jungen erwachsenen Patienten mit M. Crohn, die mit Infliximab behandelt wurden, beschrieben. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich. Alle diese hepatosplenalen T-Zell-Lymphome unter Infliximab traten bei Patienten auf, die gleichzeitig Azathioprin oder 6-Mercaptopurin (6-MP) erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei mit mehreren Immunsuppressiva behandelten Patienten besteht das Risiko einer „Über-Immunsuppression", daher sollte eine solche Therapie in der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden.

Bei einem recht hohen Prozentsatz der Patienten (10%) besteht ein Mangel an dem Enzym Thiopurin-Methyl-Transferase (TPMT). Diese Patienten können Azathioprin möglicherweise nicht vollständig metabolisieren und sind deshalb einer höheren myelotoxischen Wirkung ausgesetzt. Besondere Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Einnahme von Aminosalicylsäure oder ihrer Derivate, einschließlich Sulfasalazin, die das TPMT-Enzym hemmen. Eine Phäno- oder Genotypisierung des Patienten vor Therapiebeginn ist empfehlenswert, um ein mögliches Thiopurin-Transferase-Defizit festzustellen.

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem Hypoxanthin-Guanin-Phosporibosyl-Transferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Aus diesem Grund und wegen des veränderten Metabolismus dieser Patienten wird die Anwendung von Azathioprin bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Azathioprin und Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol muss die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Azathioprin kann die neuromuskuläre Blockade, die durch nichtdepolarisierende Substanzen wie Tubocurarin erzeugt wird, reduzieren, und kann die neuromuskuläre Blockade durch depolarisierende Substanzen wie Succinylcholin verstärken. Besondere Vorsicht ist daher geboten, wenn diese neuromuskulär wirkenden Substanzen z.B. im Zusammenhang mit einer Operation verabreicht werden müssen (siehe Abschnitt 4.5).

Azathioprin soll mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten, die myelosuppressive Medikation erhalten oder vor kurzem erhalten haben.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit unbehandelten akuten Infektionen.

Infektionen

Patienten, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, virale, mykotische oder bakterielle Infektionen zu entwickeln - einschließlich schwerwiegenden und atypischen Infektionen, die durch das Varicella-Zoster-Virus oder andere pathogene Keime hervorgerufen werden.

Es kann Wochen oder Monate dauern, bevor eine therapeutische Wirkung erkennbar ist (siehe auch unter Abschnitt 4.2).

Das Arzneimittel kann zur Langzeittherapie angewendet werden, sofern der Patient es verträgt. Das Absetzen einer wirksamen Dosis kann in bestimmten Fällen, z.B. bei systemischem Lupus erythematodes mit Nephritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder autoimmuner Hepatitis zu einer gravierenden Verschlechterung des Zustandes führen.

Bei anderen Erkrankungen, z.B. rheumatoider Arthritis und bei bestimmten hämatologischen Störungen, kann die Therapie jedoch nach einer bestimmten Behandlungsdauer abgesetzt werden, ohne dass nachteilige Wirkungen auftreten.

Die Therapie soll immer ausschleichend unter engmaschiger medizinischer Überwachung beendet werden.

Makrophagenaktivierungssyndrom

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung. Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Behandlung mit Infliximab und Azathioprin oder 6-Mercaptopurin (6-MP) kann bei adoleszenten und jungen erwachsenen Patienten mit M. Crohn selten zu hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen [eine sehr seltene Form des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL)] führen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol und Azathioprin soll die Azathioprindosis auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden, da diese Wirkstoffe den Abbau von Azathioprin hemmen. Es wird empfohlen, das Blutbild häufiger zu kontrollieren.

Es gibt klinische Hinweise, dass Azathioprin eine antagonistische Wirkung gegen nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien wie Curare, d-Tubocurarin und

Pancuronium besitzt. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade hervorgerufen durch d-Tubocurarin rückgängig macht und die neuromuskuläre Blockade hervorgerufen durch Succinylcholin verstärkt.

Das Risiko zu starker Immunsuppression, die zu einer bösartigen Proliferation von Lymphgewebe führen kann, soll beachtet werden, wenn Azathioprin zusammen mit Ciclosporin oder Tacrolimus gegeben wird.

Besonders bei Patienten mit einem partiellen Thiopurin-Methyl-Transferase-Mangel besteht bei gleichzeitiger Gabe von Azathioprin mit Aminosalicylsäurederivaten wie Olsalazin, Mesalazin, Sulfasalazin aufgrund der Hemmung des Abbaus von Azathioprin in der Leber ein erhöhtes Risiko myelosuppressiver Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4). Dieser Zusammenhang soll beachtet werden.

Eine Verminderung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin wurde bei gleichzeitiger Einnahme von Azathioprin beschrieben. Eine enge Überwachung von Patienten, die beide Therapien erhalten, ist erforderlich.

Die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und myelosuppressiv wirkenden Arzneimitteln kann zu einer Verstärkung der myelotoxischen Wirkungen führen. Folgende Arzneimittel zählen zu dieser Gruppe: ACE-Hemmer, Trimethoprim/ Sulfamethoxazol, Cimetidin, Indometacin, Penicillamin und Zytostatika.

In vitro wurde an menschlichem Lebergewebe gezeigt, dass Furosemid den Metabolismus von Azathioprin beeinträchtigt. Die klinische Signifikanz ist nicht bekannt.

Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin könnte eine atypische schädliche Reaktion auf Lebendvakzine hervorrufen, daher ist die Anwendung von Lebendvakzinen bei Patienten unter Azathioprin-Therapie kontraindiziert.

Eine verminderte Reaktion auf inaktivierte Vakzine oder Toxoid-Impfstoffe ist wahrscheinlich. Dies wurde bei Patienten unter Azathioprin-Behandlung nach Hepatitis B-Impfung beobachtet. Die Reaktion soll daher immer mittels Titerbestimmung kontrolliert werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Azathioprin darf in der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-RisikoAbwägung angewendet werden.

Azathioprin und seine Metabolite wurden nach Anwendung durch die Mutter in niedrigen Konzentrationen im fetalen Blut und in der Amnionflüssigkeit gefunden.

Bei einer Reihe von Neugeborenen, deren Mütter Azathioprin während der Schwangerschaft einnahmen, wurde über Leukopenie oder Thrombozytopenie berichtet. Während der Schwangerschaft müssen die hämatologischen Parameter besonders sorgfältig überwacht werden. Es muss sichergestellt werden, dass während der Behandlung mit Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende vom Mann bzw. von der Frau im gebärfähigen Alter empfängnisverhütende Maßnahmen getroffen werden.

Nach in-utero-Exposition durch Azathioprin in Kombination mit Prednison wurde über temporäre Beeinträchtigung der Immunfunktion berichtet. Intrauterine Wachstumsretardierung und Frühgeburt wurden im Zusammenhang mit Azathioprin plus Prednisolon berichtet. Die Langzeitfolgen dieser Eigenschaften von Azathioprin sind nicht bekannt, aber viele Kinder, die in utero dem Wirkstoff ausgesetzt waren, haben die erste Lebensdekade ohne Probleme abgeschlossen.

Stillzeit

Im Kolostrum und in der Milch von Patientinnen unter Azathioprin-Behandlung wurde Mercaptopurin nachgewiesen. Die Anwendung von Azathioprin während der Stillzeit ist kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Wirkungen auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Die wichtigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und weniger häufig Anämie. Leukopenie kann bei über 50% aller Patienten, die mit den üblichen Dosen Azathioprin behandelt werden, auftreten. Andere Folgen der Knochenmarkdepression wie Thrombozytose, Anämie, makrozytäre Anämie oder megaloblastäre Knochenmarkveränderungen treten weniger häufig auf.

Die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen hängen von der AzathioprinDosis, der Behandlungsdauer, der zugrunde liegenden Erkrankung des Patienten und von der Begleittherapie ab.

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind in der folgenden Tabelle aufgelistet.

sehr häufig (>1/10)

häufig (>1/100 bis <1/10)

gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

sehr selten (<1/10.000)

nicht

bekannt

(Häufigkeit

auf

Grundlage

der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen

und

parasitäre

Erkrankunge

Infektionen wurden bei 20% der nierentranspl antierten Patienten (RH) berichtet.

Infektionen wurden bei <1% der Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) berichtet.

progressive multifokale Leukenzephal opathie (PML)

Gutartige,

bösartige

und

unspezifisch

Neubildunge n (einschl. Zysten und Polypen)

Tumorerkrank ungen, Lymphome ausgenomme n, wurden bei 2,8% der RH-Patienten berichtet.

Neoplasien,

einschließlich

lymphoprolifer

ativer

Erkrankungen

Hautkrebserkr ankungen (Melanome und andere), Sarkome (KaposiSarkome und andere) und In-situ-

Karzinom der Cervix uteri (siehe Abschnitt 4.4); Es wurden seltene Fälle von

hepatosplenal en T-Zell-Lymphomen [eine sehr seltene Form des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL)] bei adoleszenten und jungen erwachsenen

Akute

myeloische

Leukämie

und

myelodysplas

tische

Syndrome.

	sehr häufig (>1/10)	häufig (>1/100 bis <1/10)	gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)	selten (>1/10.000 bis <1/1.000)	sehr selten (<1/10.000)	nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
				Patienten mit M. Crohn, die mit Infliximab behandelt wurden und gleichzeitig Azathioprin oder 6-Mercaptopuri n (6-MP) erhalten hatten, beschrieben.
Erkrankunge n des Blutes und des Lymphsyste ms	Leukopenie bei >50% der RH-Patienten (signifikant bei 16%), 28% der RA-Patienten, 15% bei Morbus Crohn.	Thrombozyto penie, Anämie. Signifikante Leukopenie bei 5,3% der RA-Patienten.		Granulozytop enie, Panzytopenie und aplastische Anämie.
Erkrankunge n des Immunsyste ms		Schwere allergische Rektionen (Fieber, Rash) bei 2% der Patienten mit M. Crohn.	Überempfindli chkeitsreaktio nen einschließlich allgemeinem Unwohlsein, Blutdruckabfa ll, Schwindel, Leukozytose, Exanthem, schwere Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschla g, Myalgie, Arthralgie, Vaskulitis,

	sehr häufig (>1/10)	häufig (>1/100 bis <1/10)	gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)	selten (>1/10.000 bis <1/1.000)	sehr selten (<1/10.000)	nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
			Nierenfunktio nsstörung, Leberfunktion sstörungen
Erkrankunge n der Atemwege, des Brustraums und Mediastinum s				Interstitielle Pneumonie (reversibel).
Erkrankunge n des Gastrointesti naltrakts	Übelkeit und Anorexie mit gelegentliche m Erbrechen (12% der RA-Patienten).	Pankreatitis (0,2-8%).	Steatorrhö.	Gastro- duodenale Ulzera, intestinale Blutungen und Nekrosen, Kolitis, Divertikulitis oder Darmperforati on. Schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrank ungen.
Leber- und Gallenerkran kungen		Bei 3-10% der RH- Patienten Cholestase, Cholangitis, bazilläre Angiomatose, Disse-Raum- Fibrose und noduläre regenerative Hyperplasie.		Lebensbedro hliche veno-okklusive Lebererkrank ung.		Anstieg der Leberenzyme

sehr häufig (>1/10)

häufig (>1/100 bis <1/10)

gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

selten >1/10.000 bis <1/1.000)

sehr selten (<1/10.000)

nicht

bekannt

(Häufigkeit

auf

Grundlage

der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankunge n der Haut und des Unterhautzel Igewebes

Alopezie.

Karzinogenität (siehe auch Abschnitt 4.4)

Patienten unter immunsuppressiver Behandlung haben ein erhöhtes Risiko, lymphoproliferative Erkrankungen oder andere bösartige Geschwülste zu entwickeln, insbesondere Karzinome der Haut (Melanom und Nicht-Melanom), Sarkome (Kaposi-Sarkom und Nicht-Kaposi-Sarkome) oder Zervixkarzinome in situ.

Bei Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion führte das sofortige Absetzen von Azathioprin und, wenn erforderlich, Maßnahmen zur Unterstützung der Kreislauffunktion meist zur Besserung. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin aufgetreten ist, darf Azathioprin STADA® nicht erneut angewendet werden.

Prädisponierend für eine Knochenmarktoxizität von Azathioprin sind TPMT-Defizit sowie eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion.

Obwohl Nebenwirkungen auf die Blutbildung im Allgemeinen meistens zu Beginn der Behandlung mit Azathioprin auftreten, wurde auch über ein späteres Auftreten berichtet. Daher wird empfohlen auch bei Patienten unter stabiler Langzeittherapie das Blutbild sorgfältig zu überwachen.

Magen-Darm-Unverträglichkeiten können vermindert werden, indem Azathioprin in aufgeteilten Dosen und/oder nach einer Mahlzeit angewendet wird.

Es soll beachtet werden, dass eine Verschlimmerung der Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen mit der Azathioprin-Therapie zusammenhängen

könnte.

Cholestase und eine Verschlechterung der Leberfunktion sind in der Regel nach Absetzen von Azathioprin reversibel.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Eine Überdosierung führt am ehesten zu einer Knochenmarkdepression, deren maximales Ausmaß erst 9-19 Tage nach Anwendung auftreten kann. Die Leitsymptome einer Knochenmarkdepression sind Rachenulzerationen,

Blutergüsse und Blutungen. Diese Symptome sind eher nach längerdauernder geringgradiger Überdosierung als nach einer hohen Einzeldosis zu erwarten. Auch wenn die Symptome der Überdosierung verzögert auftreten, ist eine Besserung nicht selten nach dem 12. Tag zu verzeichnen, vorausgesetzt der Patient hat zwischenzeitlich keine hohen Dosen erhalten.

Therapie einer Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Azathioprin-Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung sollen insbesondere das Blutbild und die Leberfunktion überwacht werden. Azathioprin ist dialysierbar, in schweren Fällen kann die Dialyse eingesetzt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunsuppressiva ATC-Code: LO4AX01.

Azathioprin ist ein Imidazolderivat von 6-Mercaptopurin (6-MP). Es wird in vivo

rasch in 6-MP und in 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol umgewandelt. 6-MP passiert die Zellmembran und wird intrazellulär in eine Reihe von Purinthioanaloga umgewandelt, zu denen als das wichtigste aktive Nukleotid Thioinosinsäure gehört. Die Aktivität des Methylnitroimidazol-Anteiles ist bisher nicht ganz geklärt. In verschiedenen Systemen scheint es jedoch die Aktivität von Azathioprin im Vergleich zu 6-MP zu verändern.

Azathioprin wirkt sowohl auf die Immunantwort als auch auf das Tumorwachstum. Es wird in erster Linie zur Unterdrückung der Immunantwort eingesetzt. Obwohl der genaue Mechanismus für diese Wirkung nicht bekannt ist, werden die folgenden Wirkungsmechanismen in Betracht gezogen

• Das freigesetzte 6-MP wirkt als Purin-Antimetabolit.

• Die mögliche Blockade der SH-Gruppen durch Alkylierung.

• Die Hemmung mehrerer Wege der Nukleinsäurebiosynthese, somit eine Hemmung der Proliferation jener Zellen, die an dem Ablauf und der Verstärkung der Immunantwort beteiligt sind.

• Schädigung der Desoxyribonukleinsäure (DNS) durch Einbau von Purinthioanaloga.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Azathioprin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Nur 12,6% der Dosis erscheinen innerhalb von 48 Stunden im Stuhl. Maximale Plasmakonzentrationen werden 1-2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Im Körper erfolgt eine rasche Verteilung von Azathioprin. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3-5 Stunden. Nur geringe Mengen der aktiven Substanz binden an Plasmaproteine, maximal 30%. 12,5% gelangen in die zerebrospinale Flüssigkeit. Nur ein geringer Anteil von Azathioprin geht in die Muttermilch über.

Metabolisierung

Azathioprin wird zum größten Teil zu 6-Thioinosinsäure und Methylmercaptopurin-Ribonukleotid metabolisiert, welche teilweise für die Wirkung des Arzneimittels verantwortlich sind.

Die /n-v/vo-Wirkung wird durch die Aktivität von Methyl-Nitroimidazol, das ebenfalls nachgewiesen wurde, sehr viel komplexer.

Elimination

Bis zu 50% der Dosis werden während der ersten 24 Stunden nach der Einnahme mit dem Urin ausgeschieden, etwa 10% in unveränderter Form. Es gibt keinen Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion notwendig sein, wahrscheinlich aufgrund reduzierter Elimination der aktiven Metaboliten von Azathioprin.

Die Anwendung der Substanz bei Lebererkrankungen wird verkompliziert durch eine möglicherweise eingeschränkte Umwandlung in die aktive Form und insbesondere in eliminierbare Metaboliten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologische Studien am Tier haben gezeigt, dass in erster Linie das hämopoetische System, in Form einer Hemmung der Granulopoese und einer relativ sparsamen Ausbildung von Megakaryozyten und daher der Thrombozytenbildung, beeinflusst wird. Bei Hunden bewirkte die Dosis von 10 mg/kg KG/Tag über 10 Tage den Tod durch Agranulozytose. Verbunden mit der Wirkung auf die Hämatopoese ist die Wirkung auf das lymphatische System. Bei Rhesusaffen atrophiert das Lymphgewebe bei einer Dosis von 1 mg/kg KG/Tag.

Azathioprin und 6-Mercaptopurin können die Leber schädigen. Bei Hunden wurde eine reversible Hepatotoxizität nachgewiesen. Hunde reagieren in dieser Hinsicht sehr empfindlich, bei ihnen tritt eine Lebertoxizität bereits bei einer Dosis von 5 mg/kg KG/Tag auf.

Teratogenität wurde in mehreren Tierarten mit unterschiedlicher Empfindlichkeit beobachtet.

Bei Kaninchen rief eine Dosis von 5-15 mg/kg KG/Tag an den Tagen 6-14 der Trächtigkeit Missbildungen am Skelett hervor. Bei Mäusen und Ratten führten 1-2 mg/kg KG/Tag an den Tagen 3-12 der Trächtigkeit zum Absterben der Embryonen.

Azathioprin führte bei einer Dosis von 50 ^g/ml in vitro zu zytogenetischen Schäden an menschlichen Lymphozyten. Beim Kaninchen traten diese Schäden bei 5-20 mg/kg KG/Tag auf. Azathioprin war im Ames-Test mutagen. Karzinogenitätsstudien wurden in den "Wellcome Forschungslabors” an 100 männlichen und 100 weiblichen CDI-Mäusen durchgeführt, die Dosen von 0, 0,3 und 10 mg/kg KG/Tag an Azathioprin über 18 Monate erhielten. Die Mäuse der hochdosierten Gruppe erhielten in den Wochen 21-38 keine Wirksubstanz. An beiden Geschlechtern traten dosisabhängig vermehrt Lymphosarkome auf. Eine ähnliche Studie an Ratten führte zur Karzinombildung in behandelten Tieren. Die Häufigkeit war jedoch nicht dosisabhängig.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Macrogol 8000, Maisstärke, Mannitol (Ph.Eur.), Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.), Povidon K25.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus PVC und Aluminiumfolie.

Azathioprin STADA® 25 mg Originalpackung mit 100 Filmtabletten.

Azathioprin STADA® 50 mg Originalpackung mit 50 und 100 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

STADApharm GmbH Stadastraße 2-18 61118 Bad Vilbel Telefon 06101 603-0 Telefax 06101 603-259 Internet: www.stada.de

8. Zulassungsnummern

52424.00.00

52424.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

27.05.02

10. Stand der Information

Juni 2016

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig