1. Bezeichnung des Arzneimittels

Azithromycin accedo^®500 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 511,771 mg Azithromycin-Monohydrat, entsprechend 500 mg Azithromycin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung folgender Infektionen, die durch Azithromycin-empfindliche Erreger hervorgerufen sind(siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):

Leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie, insbesondere Pneumonie verursacht durch Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila psittachi(Ornithose) oder Chlamydophila pneumoniae(TWAR).

Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (adäquat diagnostiziert).

Akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnositiziert).

Tosillitis, Pharyngitis und akute Otitis media bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen ß-Lactam-Antibiotika oder wenn solche Behandlung aus anderen Gründen nicht geeignet ist.

Haut- und Weichteilinfektionen, wie Furunkulose, Pyodermie, Impetigo, Erysipel bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen ß-Lactam-Antibiotika, oder wenn eine solche Behandlung aus anderen Gründen nicht geeignet ist.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Eine Teilung von Tabletten ist nur dann zulässig, wenn geeignete Bruchrillen vorhanden sind.

Erwachsene und Jugendliche über 45 kg Körpergewicht

Dosierung zur Behandlung von:

Die Gesamtdosis beträgt 1,5 g Azithromycin, die entweder nach dem 3-Tage-Therapieregime oder dem 5-Tage-Therapieregime eingenommen werden kann.

3-Tage-Therapieregime:

Es werden 3 Tage lang einmal täglich 500 mg Azithromycin eingenommen.

5-Tage-Therapieregime:

Alternativ kann eine 5-Tage-Therapie durchgeführt werden, wobei am 1. Tag 500 mg Azithromycin auf einmal und an den folgenden vier Tagen jeweils 250 mg Azithromycin täglich eingenommen werden.

Bei der Behandlung von Pneumonien ist die Wirksamkeit von Azithromycin ausreichend belegt. In den meisten Fällen erscheint auch die Anwendung des 3-Tage-Therapieregimes ausreichend.

Dosierung zur Behandlung von:

Die Gesamtdosis beträgt 1 g Azithromycin, die auf einmal eingenommen wird.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist bis zu einer glomerulären Filtrationsrate* von > 10 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich (vgl. Abschnitt 5.2 - Pharmakokinetik).

(* unter Angabe der Messmethode, z. B. Kreatinin-Clearance)

Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten sollen entweder mindestens 1 Stunde vor oder frühestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Flüssigkeit geschluckt.

Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten werden entweder über 3 Tage gemäß dem 3-Tage-Therapieregime oder dem 5-Tage-Therapieregime eingenommen (siehe unter Dosierung).

Für Kinder unter 45 kg KG stehen andere Darreichungsformen von Azithromycin (z. B. Suspensionen) zur Verfügung.

4.3 Gegenanzeigen

Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten dürfen nicht an Patienten mit nachgewiesener Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azithromycin, gegen Erythromycin, gegen andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels verabreicht werden.

Azithromycin sollte nicht bei Patienten mit schwerwiegender Lebererkrankung angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei anderen Makroliden wurde eine Verlängerung der Repolarisierung des Herzens und des QT-Intervalls beobachtet, die zu Arrhytmien und Torsade de Pointes führen können. Bei Azithromycin ist ein ähnlicher Effekt bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer verlängerten Repolarisierung des Herzens nicht völlig auszuschließen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit schweren Lebererkrankungen sollen Acithromycin accedo 500 mg Filmtabletten nicht gegeben werden, da Azithromycin hauptsächlich hepato-biliär eliminiert wird. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von fulminanter Hepatitis berichtet, die unter Umständen zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen können. Beim Auftreten von Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion (z. B. rasch fortschreitende Asthenie zusammen mit einer Gelbsucht, dunkler Urin, Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie) sollten Leberfunktionstests / Leberuntersuchungen durchgeführt werden.

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficileführen kann.

C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficilesind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen den Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monaten nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.

Bei niereninsuffizienten Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate <10 ml / min sollte man vorsichtig beim Einsatz von Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten sein, da eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33 % beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.2).

Qt-Verlängerung

Unter einer Behandlung mit anderen Makroliden wurden Verlängerungen der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls beobachtet mit der Gefahr, dass sich Arrhythmien oder Torsade de Pointes entwickeln. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiale Wirkungen kann ein vergleichbarer Effekt von Azithromycin nicht vollständig ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8). Daher gilt:

Myasthenia gravis

Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über einer Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines Myasthenia-Syndroms berichtet.

Allergische Reaktionen:

In seltenen Fällen wurden unter Azithromycin schwere (selten tödlich verlaufende) allergische Reaktionen berichtet, zum Beispiel angioneurotisches Ödem oder Anaphylaxie. Einige dieser Reaktionen führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsdauer. Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion muss die Behandlung mit Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten sofort abgebrochen werden und die der Symptomatik entsprechenden erforderlichen Notfallmaßnahmen (z. B. die Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroiden, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen durch fachkundige Personen eingeleitet werden.

Ergotalkaloide und Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten:

Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Ergotalkaloiden und Makrolid-Antibiotika zu einer Beschleunigung der Entwicklung von Ergotismus führt. Die Wechselwirkungen zwischen Ergotalkaloiden und Azithromycin wurden nicht untersucht. Die Entwicklung von Ergotismus ist jedoch nicht auszuschließen, weshalb Azithromycin und Ergotalkaloid-Derivate nicht gleichzeitig angewendet werden sollten.

Kreuzresistenz:

Wegen einer bestehenden Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten Gram-positiven Stämmen und den meisten Stämmen Methicillin-resistenter Staphylokokken sollte Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten in diesen Fällen nicht angewendet werden.

Pharyngitis/Tonsillitis:

Azithromycin ist nicht das Mittel der Wahl zur Behandlung von Pharyngitis und Tonsillitis, die durch Streptococcus pyogenes verursacht sind. Bei diesen Erkrankungen sowie zur Prophylaxe von akutem rheumatischem Fieber ist Penicillin das Mittel der Wahl.

Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten sind nicht zur Behandlung von schweren Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.

Sinusitis:Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.

Akute Otitis media:Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten Otitis media.

Azithromycin ist nicht angezeigt für die Behandlung von infizierten Brandwunden.

Bei sexuell übertragenen Infektionen sollte eine Ko-Infektion mit Treponema pallidumausgeschlossen werden.

Sekundärinfektionen:

Es sollte auf mögliche Symptome einer Sekundärinfektion geachtet werden, die ursächlich auf nicht-empfindliche Erreger wie zum Beispiel Pilze zurückzuführen ist.

Neurologische oder psychiatrische Erkrankungen:

Bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen sollte die Anwendung von Azithromycin mit Vorsicht erfolgen.

Pseudomembranöse Enterokolitis:

Anhaltende schwere Durchfälle während und nach der Behandlung mit Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten können ein Zeichen für eine potentiell lebensbedrohliche pseudomembranöse Enterokolitis sein. Eine sofortige Beendigung der Therapie mit Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten ist, in Abhängigkeit von der Indikation, in der Regel erforderlich und ggf. ist sofort eine angemessene Behandlung durch einen Arzt einzuleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert.

Langzeitanwendung:

Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Langzeitanwendung von Azithromycin in den genannten Anwendungsgebieten vor. Falls es zu einem schnellen Wiederauftreten der Infektion kommt, sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.

Wichtige Warnhinweise über bestimmte Bestandteile von Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten nicht einnehmen.

Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Azithromycin / Antazida bzw. Magensäuresekretionshemmer

Mineralische Antazida sollten nicht zusammen mit Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten gegeben werden, da in einer Studie die Serumspitzenkonzentrationen von Azithromycin um bis zu 25 % erniedrigt waren. Sie sollten daher nur in einem zeitlichen Abstand von 2 bis 3 Stunden eingenommen werden. Das Ausmaß der Resorption (Parameter: AUC) war jedoch nicht erniedrigt.

Cimetidin hatte keinen Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Azithromycin. Es kann daher gleichzeitig mit Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten eingenommen werden.

Azithromycin / Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Azithromycin / Mutterkornalkaloide

Obwohl bisher keine entsprechenden Beobachtungen gemacht wurden, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten mit Dihydroer­gotamin oder nichthydrierten Mutterkornalkaloiden eine gefäßverengende Wirkung mit Durchblutungsstörungen besonders an Fingern und Zehen nicht ausge­schlossen werden. Sicherheitshalber sollte deshalb auf eine gleichzeitige Gabe verzichtet werden.

Azithromycin / Virustatika

Zu Wechselwirkungen mit antiviral wirksamen Arzneimitteln liegen keine ausreichenden Daten vor, um Dosisanpassungen empfehlen zu können. Folgende Substanzen wurden untersucht:

- Zidovudin
1000 mg als Einzeldosis und 1200 mg bzw. 600 mg Azithromycin als Mehrfach­dosis hatten nur geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik im Plasma und Ausscheidung von Zidovudin bzw. seines Glucuronid-Metaboliten im Urin. Durch die Verabreichung von Azithromycin erhöhten sich aber die Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch wirksamen Metaboliten, in peripheren mononuklearen Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar, könnte aber für den Patienten von Nutzen sein.

- Didanosin
1200 mg / die Azithromycin schien bei 6 HIV-positiven Probanden im Vergleich zu Plazebo die Steady-State-Pharmkokinetik von gleichzeitig verabreichtem Didanosin (400 mg / die) nicht zu beeinflussen.

Azithromycin / Rifabutin

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin veränderte die mittleren Serumkonzentrationen beider Substanzen nicht deutlich.
Eine Neutropenie wurde bei Personen beobachtet, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.7 unter „Blut und Blutkörperchen“).

Azithromycin / Digoxin

Von Makrolid-Antibiotika sind Wechselwirkungen mit Digoxin bekannt. Zu Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten liegen diesbezüglich keine ausreichenden Erkenntnisse vor. Zu beachten ist, dass es bei Digoxin zu einem verzögerten Abbau im Darm mit erhöhten Digoxin-Spiegeln kommen kann.

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einen Cytochrom-Metabolit-Komplex. Folgende Arzneimittel, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, haben in klinischen Studien keine signifikanten Wechselwirkungen mit Azithromycin gezeigt: Atorvastatin, Carbamazepin, Efavirenz, Fluconazol, Indinavir, Methylprednisolon, Midazolam, Sildenafil, Triazolam, Trimethoprim / Sulfamethoxazol.

Azithromycin / Theophyllin

Weder pharmakokinetische noch klinische Untersuchungen mit Azithromycin ergaben einen Hinweis auf Interaktionen mit Theophyllin. Da zwischen Theophyllin und einigen Makroliden Wechselwirkungen beschrieben wurden, sollte man auch bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und Theophyllin-Derivaten auf typische Erscheinungen erhöhter Theophyllin-Spiegel achten.

Azithromycin / Antikoagulanzien

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden ergab sich kein Hinweis auf eine Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis von Warfarin durch Azithromycin. Es liegen jedoch Berichte über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin und oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte über die Häufigkeit der Prothrombinzeit-Kontrollen nachgedacht werden.

Azithromycin / Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis 10 mg / kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die C_maxund AUC_0-5von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist vor der gleichzeitigen Verabreichung dieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente notwendig wird, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Azithromycin / Terfenadin

In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte.

Azithromycin / andere Antibiotika

Auf eine mögliche Parallelresistenz zwischen Azithromycin und Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe von mehreren Präparaten aus dieser Substanz­gruppe ist deshalb nicht empfehlenswert.

Azithromycin / Nelfinavir

Bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin (1200 mg) und Nelfinavir (3 x täglich 750 mg) im Steady-State kam es zu erhöhten Konzentrationen von Azithromycin. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet, eine Dosisanpassung ist nicht nötig

Cisaprid:

Cisaprid wird in der Leber durch das Enzym CYP 3A4 verstoffwechselt. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, könnte die gleichzeitige Anwendung von Cisaprid eine Verstärkung der QT-Verlängerung, Kammerarrhythmien sowie Torsade de pointes induzieren.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin über die Plazenta den Fötus erreicht, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe 5.3). Schwangeren darf Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten nur bei vitaler Indikation gegeben werden, da eine abschließende Beurteilung der Sicherheit dieser Therapie zurzeit noch nicht möglich ist.

Stillzeit

Azithromycin geht in die Muttermilch über. Da nicht untersucht ist, ob Azithromycin schädliche Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat, soll Azithromycin accedo 500 mg Filmtabletten in der Stillzeit nicht angewendet werden. Unter anderem kann es beim gestillten Säugling zu einer Sensibilisierung sowie zu einer Irritation der Darmflora und einer Sprosspilzbesiedlung kommen. Es wird empfohlen, während der Behandlung und zwei Tage nach Abschluss der Behandlung die Milch abzupumpen und zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach bisherigen Erfahrungen hat Azithromycin im Allgemeinen keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen (s. a. Abschnitt 4.8 - Nebenwirkungen) kann jedoch ggf. das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Etwa 13 % der in klinischen Studien eingeschlossenen Patienten berichteten über unerwünschte Ereignisse, wobei Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes am häufigsten waren.

Untersuchungen

Häufig: Lymphozytenzahl und Bicarbonat im Blut erniedrigt; Eosinophilenzahl erhöht

Gelegentlich: Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, Bilirubin, Harnsäure und Kreatinin erhöht; veränderte Kaliumwerte

Nicht bekannt: Es besteht ein potenzielles Risiko für eine QT-Verlängerung von dem insbesondere Patienten betroffen sind, die eine Neigung zu diesen Störungen haben (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie

Nicht bekannt: Thrombozytopenie, hämolytische Anämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Nervosität

Selten: Agitation, Depersonalisation, bei älteren Patienten kann es zu einem Delir kommen.

Nicht bekannt: Aggression, Angst

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit, Kopfschmerzen, Parästhesien, Störungen des Geruchs- und Geschmacksinnes

Gelegentlich: Somnolenz, Schlaflosigkeit, Hypästhesie

Nicht bekannt: Synkopen, Krampfanfälle, Hyperaktivität, Geruchs- / Geschmacksverlust, Parosmie, Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Taubheit

Gelegentlich: Beeinträchtigungen des Hörvermögens, Tinnitus

Selten: Es wurde beschrieben, dass Makrolid-Antibiotika Schädigungen des Gehörs verursachen. Bei einigen mit Azithromycin behandelten Patienten wurde über Hörverlust und Schwindel berichtet. Viele dieser Fälle betreffen experimentelle Studien, in denen Azithromycin in hohen Dosen über längere Zeiträume angewendet wurde. Den verfügbaren Nachsorgeberichten zufolge war die Mehrzahl dieser Probleme jedoch reversibel.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen

Nicht bekannt: Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4), Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.4) einschließlich dazu gehöriger ventrikulärer Tachykardien, Ödeme (im Zusammenhang mit einer Erkrankung des Brustraums)

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt: Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (die selten zu Dehydratation führt), abdominelle Beschwerden (Schmerzen / Krämpfe), Übelkeit, Blähungen

Häufig: Erbrechen, Dyspepsie

Gelegentlich: Gastritis, Obstipation, weiche Stühle, Verdauungsstörungen

Selten: Verfärbung der Zähne

Nicht bekannt: Verfärbung der Zunge, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Hepatitis

Selten: Abweichungen der Leberwerte, Leberfunktionsstörungen;

Nicht bekannt: fulminante Hepatitis, cholestatischer Ikterus, Lebernekrose und Leberinsuffizienz, die in seltenen Fällen zum Tode führten

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: allergische Reaktionen wie Pruritus und Hautausschlag

Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom, Photosensitivität, Urtikaria

Selten: allergische Allgemeinreaktionen

Sehr selten: lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsredaktion (z. B. anaphylaktischer Schock)

Nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse, schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme, makulopapulöser Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt: interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Candidose, orale Candidose, Vaginitis

Nicht bekannt: pseudomembranöse Kolitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit

Gelegentlich: Brustschmerz, Ödeme (in seltenen Fällen tödlich), Unwohlsein, Asthenie

Nicht bekannt: Schmerzen

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische Reaktionen wie Angioödeme der Haut, der Schleimhäute und der Gelenke, Überempfindlichkeitsreaktionen

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen

4.9 Überdosierung

Das Nebenwirkungsspektrum bei Überdosierung ist dem bei Einnahme der normalen Dosis vergleichbar.Bei Überdosierung sind generelle symptomatische und supportive Maßnahmen angezeigt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Azithromycin ist ein halbsynthetisches Azalid-Derivat mit einem 15-gliedrigen Laktonring. Azalide zählen zur Gruppe der Makrolidantibiotika.

ATC-Code: J01FA10

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Azithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50s-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azithromycin mit Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Azithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	sensibel	resistent
Staphylococcus spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	≤ 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	≤ 0,12 mg/l	> 4 mg/l
Moraxella catarrhalis	≤ 0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Azithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzen 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: 11.12.2007):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Mycobacterium avium°

Streptococcus pyogenes1

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae$

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Legionella pneumophila°

Mycoplasma pneumoniae°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

¹ Resistenzrate in einigen Studien ≥ 10 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe werden die Plasmaspitzenspiegel nach 2 bis 3 Stunden erreicht, die terminale Halbwertszeit entspricht weitgehend der Eliminationshalbwertzeit aus den Geweben von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Patienten (> 65 Jahren) wurden nach 5-tägiger Therapie geringfügig höhere AUC-Werte gefunden als bei Personen unter 40 Jahren. Die klinische Bedeutung scheint so gering, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

Studiendaten lassen eine nicht lineare Pharmakokinetik von Azithromycin im therapeutischen Bereich vermuten.

Azithromycin erreicht im Gewebe bis zu 50-fach höhere Spiegel als im Plasma, ein deutlicher Hinweis auf eine hohe Gewebeaffinität. In Zielgeweben wie Lungen, Tonsillen und Prostata werden nach einer einzigen 500-mg-Dosis Konzentrationen über der MHK₉₀der zu erwartenden Erreger erzielt.

Die Serumproteinbindung von Azithromycin ist konzentrationsabhängig mit Werten von 12 % bei 0,5 µg/ml und 52 % bei 0,05 µg Azithromycin/ml Serum. Das mittlere Verteilungsvolumen im steady state (VV_SS) wurde mit 31,1 l/kg errechnet.

Ungefähr 12 % einer i.v. verabreichten Dosis werden innerhalb von 3 Tagen unverändert ausgeschieden, der größte Teil während der ersten 24 Stunden. Sehr hohe Konzentrationen an unverändertem Azithromycin wurden in der Galle gefunden. Ebenso wurden 10 Metaboliten nachgewiesen, die durch N- und O-Demethylierung, Hydroxilierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe und Spaltung des Cladiose-Konjugats erhalten werden. Entsprechende Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Metaboliten für die antimikrobielle Aktivität von Azithromycin bedeutungslos sind.

In tierexperimentellen Studien wurden hohe Azithromycin-Konzentrationen in Phagozyten beobachtet, wobei in experimentellen Untersuchungen während aktiver Phagozytose höhere Konzentrationen freigesetzt wurden als bei nicht stimulierten Phagozyten. Dies führte im Tiermodell zu hoher Azithromycin-Konzentration am Ort der Infektion.

Bei Patienten mit geringgradiger bis mäßiger Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate 10-80 ml/min) war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin unverändert. Bei schwerer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate 10 ml/min) ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patienten in AUC_0-120(8,8 Mikrogramm x h/ml vs. 11,7 Mikrogramm x h/ml), C_max(1,0 Mikrogramm/ml vs. 1,6 Mikrogramm/ml) und CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg).

Es gibt keine Anhaltspunkte für einer veränderte Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit leichter (Class A) bis mäßiger (Class B) Leberfunktionsstörung verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die Azithromycin-Clearance im Harn leicht erhöht, dies eventuell um die verminderte Ausscheidung über die Leber zu kompensieren.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen mit Dosierungen bis zum 40-fachen der klinischen therapeutischen Dosierungen verursachte Azithromycin eine dosisabhängige reversible Phospholipidose.

Bei Ratten blieb die Phospholipidose ohne Folgeerscheinungen für die Organe.

Bei Hunden, der empfindlichen Spezies, war die Organtoxizität auf die Nieren (Glomerulonephrose), die Leber (fokale Nekrosen der Hepatozyten und Gallengänge) und die Gallenblase (Hyperblasie und fokale Nekrosen) beschränkt. Das sind die Organe, in denen nach kontinuierlicher Gabe von Azithromycin (100 mg/kg KG/Tag)die höchsten Azithromycin-Konzentrationen erreicht worden sind. Nach diskontinuierlicher Gabe mit der gleichen Dosis wurden keine pathologischen Veränderungen in diesen Geweben gefunden. Nach Behandlung mit Dosen über 20 mg/kg KG/Tag wurden beim Hund folgende reversible Veränderungen von Laborparametern festgestellt: Anstieg der Transaminasen, Abnahme der Parameter des roten Blutbildes (Erythrozytenzahl, Hämatokritwert, Hämoglobinkonzentration), Auftreten atypischer eosinophiler Granulozyten und vakuoliger Lymphozyten, Proteinurie.

In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Eigenschaften vorliegen.

In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/Tag (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).

In Neonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine höhere Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin als erwachsene Tiere der jeweiligen Gattung.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumhydrogenphosphat

vorverkleisterte Stärke (Mais)

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 4000

Natriumcitrat

Indigocarmin (E 132)

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

24 Monate

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

PVC/PVDC - Alu - Blisterstreifen

Packung mit 3 Filmtabletten (N1)

Klinikpackung (4 x 3 Filmtabletten)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER der Zulassung

accedo Arzneimittel GmbH

Wasastraße 50

01445 Radebeul

Telefon: (0351) 8349000

Telefax: (0351) 8349005

8. Zulassungsnummer

63949.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

16.12.2005

10. Stand der Information

April 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig