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Azithromycin Al 250 Mg Filmtabletten

Document: 25.09.2015   Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Azithromycin AL 250 mg Filmtabletten Azithromycin AL 500 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Azithromycin AL 250 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 250 mg Azithromycin (als Azithromycin 1 H2O). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Entölte Phospholipide aus Sojabohnen.

Azithromycin AL 500 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 500 mg Azithromycin (als Azithromycin 1 H2O) Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Entölte Phospholipide aus Sojabohnen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Azithromycin AL 250 mg Filmtabletten

Weiße bis fast weiße, oblonge, flache Filmtablette.

Azithromycin AL 500 mg Filmtabletten

Weiße bis fast weiße, oblonge Filmtablette mit tiefer Bruchrille auf der einen und flacherer Bruchrille auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Azithromycin AL ist angezeigt zur Behandlung von Infektionen, die durch Azithromycin-empfindliche Erreger verursacht werden:

•    Infektionen der oberen Atemwege: Sinusitis, Pharyngitis, Tonsillitis (siehe Abschnitt 4.4)

•    Akute Mittelohrentzündung

•    Infektionen der unteren Atemwege: Akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis und leichte bis mittelschwere ambulant erworbene

Pneumonie

•    Haut- und Weichteilinfektionen

•    Unkomplizierte durch Chlamydia trachomatis verursachte Urethritis und Zervizitis (siehe Abschnitt 4.4).

Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Einsatz antibakteriell wirksamer Substanzen sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Azithromycin AL sollte 1-mal täglich als Einzeldosis eingenommen werden.

Die Filmtabletten können zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Erwachsene

Bei unkomplizierter durch Chlamydia trachomatis verursachter Urethritis und Zervizitis werden 1000 mg Azithromycin (entspr. 2 Filmtabletten Azithromycin AL 500 mg bzw. 4 Filmtabletten Azithromycin AL 250 mg) als Einmaldosis eingenommen.

Bei allen anderen Anwendungsgebieten beträgt die Dosis 1500 mg und wird als Tagesdosis von 500 mg (entspr. 1 Filmtablette Azithromycin AL 500 mg bzw. 2 Filmtabletten Azithromycin AL 250 mg) über 3 aufeinander folgende Tage eingenommen. Alternativ kann die gleiche Gesamtdosis (1500 mg) auch über einen Zeitraum von 5 Tagen eingenommen werden, wobei am 1. Tag 500 mg (entspr. 1 Filmtablette Azithromycin AL 500 mg bzw. 2 Filmtabletten Azithromycin AL 250 mg) und am 2. bis 5. Tag 250 mg (entspr. % Filmtablette Azithromycin AL 500 mg bzw. 1 Filmtablette Azithromycin AL 250 mg) eingenommen werden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten erhalten die empfohlene Erwachsenendosis. Da ältere Patienten jedoch unter Umständen proarrhythmische Konditionen haben, ist besondere Vorsicht erforderlich, weil sie Herzrhythmusstörungen und Torsade de Pointes entwickeln können (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Azithromycin AL sollte nur bei Kindern mit einem Körpergewicht über 45 kg angewendet werden. Bei diesen Kindern sollte die normale Erwachsenendosis angewendet werden.

Bei Kindern unter 45 kg können andere Darreichungsformen von Azithromycin, z.B. Suspensionen, angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 10 - 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    Gegenanzeigen

Die Anwendung dieser Arzneimittel ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin, andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (Liste der sonstigen Bestandteile).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie bei Erythromycin und anderen Makrolid-Antibiotika, wurde über seltene Fälle schwerwiegender allergischer Reaktionen wie angioneurotisches Ödem und Anaphylaxie (selten tödlich verlaufend) berichtet. Einige dieser Reaktionen unter Azithromycin führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsphase.

Patienten mit schweren Lebererkrankungen soll Azithromycin mit Vorsicht gegeben werden, da Azithromycin hauptsächlich über die Leber eliminiert wird. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von fulminanter Hepatitis berichtet, die unter Umständen zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen kann (siehe Abschnitt 4.8) Bei einigen dieser Patienten kann eine vorbestehende Lebererkrankung vorgelegen oder sie können andere hepatotoxische Arzneimittel eingenommen haben.

Im Falle von Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion (z.B. rasch fortschreitende Asthenie zusammen mit einer Gelbsucht, dunklem Urin, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie) sollten umgehend Leberfunktionstests/Leberuntersuchungen durchgeführt werden. Tritt eine Leberfunktionsstörung auf, muss die Behandlung mit Azithromycin abgebrochen werden.

Bei Patienten unter Ergot-Alkaloiden wurde durch die gleichzeitige Gabe anderer Makrolid-Antibiotika ein Ergotismus verursacht. Es liegen keine Daten vor bezüglich der Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen Ergot-Alkaloiden und Azithromycin. Allerdings ist es theoretisch möglich, dass es zu einem Ergotismus kommt, sodass Azithromycin und Ergot-Alkaloid-Derivate nicht gleichzeitig verabreicht werden sollten.

Wie bei allen Antibiotika wird empfohlen, auf Zeichen einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern, einschließlich Pilzen, zu achten.

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Hinsichtlich der Schwere ihrer Ausprägung können sie von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang reichen. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann.

C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medizinische Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.

Bei der Anwendung von Makrolid-Antibiotika wurde über eine pseudomembranöse Kolitis berichtet. Diese Diagnose sollte bei Patienten, bei denen nach Beginn einer Behandlung mit Azithromycin eine Diarrhö auftritt, in Betracht gezogen werden. Bei Auftreten einer durch Azithromycin induzierten pseudomembranösen Kolitis sind Antiperistaltika kontraindiziert.

Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit der langfristigen Anwendung von Azithromycin bei den oben genannten Anwendungsgebieten vor. Im Fall schnell rezidivierender Infektionen sollte eine Behandlung mit einer anderen antibakteriell wirksamen Substanz in Betracht gezogen werden.

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 10 - 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR <10 ml/min) ist Vorsicht geboten, da eine erhöhte systemische Exposition (33%) von Azithromycin beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.2).

Unter einer Behandlung mit Makroliden einschließlich Azithromycin wurden Verlängerungen der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls beobachtet mit der Gefahr, dass sich Arrhythmien oder Torsade de pointes entwickeln (siehe Abschnitt 4.8). Da folgende Situationen zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten von ventrikulären Arrhythmien (einschließlich Torsade de pointes) bis hin zum Herzstillstand führen können, sollte Azithromycin bei Patienten mit vorbestehenden proarrhythmogenen Konditionen mit Vorsicht angewendet werden (vor allem bei Frauen und älteren Patienten):

•    bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung.

•    gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika der Klassen IA (Chinidin und Procainamid) und III (Dofetilid, Amiodaron und Sotalol), Cisaprid und Terfenadin, antipsychotischen Wirkstoffen wie Pimozid, Antidepressiva wie Citalopram und Fluorchinolonen wie Moxifloxacin und Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.5).

•    bei Patienten mit Elektrolytstörungen, und zwar insbesondere bei Vorliegen einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.

•    bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialen Arrhythmien oder schwerer Herzinsuffizienz.

Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines MyastheniaSyndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Sicherheit und Wirksamkeit der Prophylaxe und Behandlung von Infektionen mit Mycobacterium avium (Mycobacterium-avium-Komplex [MAK]) bei pädiatrischen Patienten sind nicht belegt.

Pneumonie

Aufgrund einer zunehmenden Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegenüber Makrolid-Antibiotika ist Azithromycin nicht Mittel der 1. Wahl bei einer ambulant erworbenen Pneumonie. Bei einer nosokomial erworbenen Pneumonie sollte Azithromycin nur in Kombination mit weiteren geeigneten Antibiotika verwendet werden.

Sinusitis

Azithromycin ist bei der Behandlung von Sinusitis häufig nicht Mittel der 1.

Wahl.

Pharyngitis und Tonsillitis

Azithromycin ist bei der Behandlung der durch Streptococcus pyogenes verursachten Pharyngitis und Tonsillitis nicht Mittel der 1. Wahl. Bei diesen Erkrankungen sowie bei der Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin das Mittel der 1. Wahl.

Haut- und Weichteilinfektionen

Die Hauptursache für Weichteilinfektionen, Staphylococcus aureus, zeigt gegenüber Azithromycin häufig Resistenz. Aus diesem Grund wird eine Empfindlichkeitsprüfung als Voraussetzung für die Behandlung von Weichteilinfektionen mit Azithromycin betrachtet.

Bei sexuell übertragenen Erkrankungen sollte eine Begleitinfektion mit T. pallidum ausgeschlossen werden.

Azithromycin sollte bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Azithromycin ist bei der Behandlung infizierter Brandwunden nicht indiziert.

Azithromycin AL Filmtabletten sind für die Behandlung schwerer Infektionen, bei denen schnell hohe Blutspiegel des Antibiotikums erreicht werden müssen, nicht geeignet.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antazida

In einer Pharmakokinetik-Studie zu den Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Antazida und Azithromycin wurde kein Einfluss auf die Gesamt-Bioverfügbarkeit beobachtet, allerdings waren die maximalen Serumspiegel um ca. 25% reduziert. Bei Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antazida erhalten, sollten beide Arzneimittel nicht zeitgleich verabreicht werden. Azithromycin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Antazidum eingenommen werden.

Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Didanosin (Dideoxyinosin)

Die gleichzeitige Gabe von 1.200 mg Azithromycin/Tag mit 400 mg Didanosin/Tag schien bei 6 HIV-positiven Probanden im Vergleich zu Plazebo die Steady-State-Pharmakokinetik von Didanosin nicht zu beeinflussen.

Digoxin (P-Glykoprotein-Substrat)

Es gibt Berichte, dass die gleichzeitige Gabe von Makrolid-Antibiotika, einschließlich Azithromycin, mit Substraten des P-Glykoproteins wie Digoxin zu erhöhten Plasmaspiegeln des P-Glykoprotein-Substrats führt. Wenn Azithromycin gleichzeitig mit P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin verabreicht wird, muss die Möglichkeit von erhöhten Spiegeln des Substrats berücksichtigt werden.

Zidovudin

Die einmalige Anwendung von 1.000 mg Azithromycin sowie wiederholte Gaben von 600 mg oder 1.200 mg Azithromycin hatten keinen Einfluss auf Pharmakokinetik oder renale Exkretion von Zidovudin oder seinem GlucuronidMetaboliten. Allerdings führte die Anwendung von Azithromycin zu einem Anstieg der Konzentrationen an phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in mononukleären Zellen des peripheren Blutes. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar, er könnte aber für den Patienten einen Vorteil bedeuten.

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einen Cytochrom-MetabolitKomplex.

Trotzdem ist bei der Kombination von Azithromycin mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite und CYP3A4-Metabolisierung (z.B. Chinidin, Pimozid) Vorsicht angebracht.

Ergotamin-Derivate

Bei Patienten, die mit Ergotamin-Derivaten behandelt werden, kann durch die gleichzeitige Anwendung einiger Makrolid-Antibiotika ein Ergotismus induziert werden. Es liegen keine Daten zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Ergotamin-Derivaten und Azithromycin vor. Aufgrund der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus’ sollten Azithromycin und Ergotamin-Derivate nicht kombiniert werden.

Es wurden pharmakokinetische Studien mit Azithromycin und folgenden Arzneimitteln durchgeführt, die bekannterweise in signifikantem Umfang über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden:

Atorvastatin

Die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin (10 mg/Tag) und Azithromycin (500 mg/Tag) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin (basierend auf einem Test der HMG-CoA-Reduktase-Hemmung). Nach der Markteinführung wurden jedoch Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten berichtet, die Azithromycin in Verbindung mit Statinen erhielten.

Carbamazepin

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Auswirkung auf die Plasmaspiegel von Carbamazepin oder seines aktiven Metaboliten bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin beobachtet.

Cimetidin

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie, die die Pharmakokinetik von Azithromycin nach Gabe einer Einzeldosis Cimetidin 2 Stunden vor Azithromycin untersuchte, wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von Azithromycin festgestellt.

Orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden veränderte Azithromycin die gerinnungshemmende Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis Warfarin nicht. Es liegen Berichte nach Markteinführung über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Gabe von Azithromycin mit oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte auf die Häufigkeit der ProthrombinzeitKontrollen geachtet werden, wenn Azithromycin bei Patienten angewendet wird, die orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ erhalten.

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis von 10 mg Ciclosporin/kg KG oral einnahmen, waren die Cmax und AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher sollte die Entscheidung, diese Arzneimittel gleichzeitig anzuwenden, mit Vorsicht getroffen werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel notwendig wird, sollten die CiclosporinSpiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Efavirenz

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz/Tag über sieben Tage führte zu keiner klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktion.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1.200 mg Azithromycin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 800 mg Fluconazol. Gesamtexposition und Halbwertszeit von Azithromycin wurden durch die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol nicht beeinflusst. Allerdings wurde ein klinisch signifikanter Abfall der Cmax von Azithromycin (18%) beobachtet.

Indinavir

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1.200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir, das mit 800 mg 3-mal täglich über 5 Tage verabreicht wurde.

Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden hatte Azithromycin keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.

Midazolam

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von 500 mg Azithromycin/Tag über 3 Tage zu keiner klinisch signifikanten Änderung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Midazolam bei Gabe einer Einzeldosis von 15 mg.

Nelfinavir

Nach gleichzeitiger Gabe von 1.200 g Azithromycin und Nelfinavir im Steady State (3-mal täglich 750 mg) kam es zu einer Abnahme der AUC von Nelfinavir um durchschnittlich 16% und einer Zunahme der AUC bzw. Cmax von Azithromycin um 113% bzw. 136%. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, aber die Patienten sollten bezüglich der bekannten Nebenwirkungen von Azithromycin beobachtet werden.

Rifabutin

Die gemeinsame Anwendung von Azithromycin und Rifabutin hatte keinen

Einfluss auf die Serumkonzentrationen beider Wirkstoffe. Bei Patienten, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhielten, wurde eine Neutropenie beobachtet. Zwar kam es im Zusammenhang mit der Anwendung von Rifabutin zu Neutropenien, eine kausale Beziehung zur Kombination mit Azithromycin wurde jedoch nicht hergestellt (siehe Abschnitt 4.8).

Sildenafil

Bei gesunden männlichen Probanden gab es keine Anzeichen für eine Beeinflussung der AUC und Cmax von Sildenafil oder dessen Hauptmetaboliten durch Azithromycin (500 g/Tag über 3 Tage).

Terfenadin

In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte.

Theophyllin

Pharmakokinetische Studien an gesunden Probanden zeigten bei gemeinsamer Anwendung keine Wechselwirkungen zwischen Azithromycin und Theophyllin. Da bei anderen Makroliden über Wechselwirkungen mit Theophyllin berichtet wurde, sollte auf Zeichen erhöhter Theophyllin-Spiegel geachtet werden.

Triazolam

Bei 14 gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Gabe von 500 mg Azithromycin am 1. Tag und 250 mg Azithromycin am Folgetag mit 0,125 mg Triazolam am Tag 2 keine signifikante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Triazolam im Vergleich zur Gabe von Triazolam und Plazebo.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Die gemeinsame Anwendung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol über 7 Tage (160 mg/800 mg) mit 1.200 mg Azithromycin an Tag 7 hatte keinen signifikanten Einfluss auf Spitzenkonzentrationen, Gesamtexposition oder die Exkretion im Harn von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die AzithromycinSerumkonzentrationen waren mit den in anderen Studien beobachteten Konzentrationen vergleichbar.

Cisaprid

Cisaprid wird in der Leber durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, kann es bei gemeinsamer Anwendung mit Cisaprid zu einer Verstärkung der Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien und Torsades de Pointes kommen.

Astemizol, Alfentanil

Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol oder Alfentanil vor. Bei gemeinsamer Anwendung dieser Arzneimittel mit Azithromycin ist Vorsicht geboten, da bei gleichzeitiger Anwendung mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin eine Wirkungsverstärkung beschrieben wurden.

Proteaseinhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis aus 1.200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Indinavir, das in einer Dosis von 3-mal täglich 800 mg für 5 Tage gegeben wurde.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin über die Plazenta den Fötus erreicht, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Sicherheit der Anwendung in der Schwangerschaft wurde nicht belegt. Daher darf Azithromycin Schwangeren nur gegeben werden, wenn die Vorteile das Risiko überwiegen..

Stillzeit

Es wurde berichtet, dass Azithromycin in die Muttermilch übergeht, aber es gibt keine kontrollierten klinischen Studien bei stillenden Frauen, die Aussagen über die Pharmakokinetik der Exkretion in die Muttermilch zulassen. Da nicht bekannt ist, ob Azithromycin einen negativen Effekt auf das gestillte Kind hat, sollte das Stillen während der Einnahme von Azithromycin unterbrochen werden. Unter anderem können beim gestillten Kind Durchfall, Pilzinfektionen der Schleimhäute sowie eine Sensibilisierung auftreten. Es wird empfohlen, die Milch während der Behandlung bis zu 2 Tage danach zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.

Fertilität

In Fertilitätsstudien an Ratten wurden nach Gabe von Azithromycin verminderte Schwangerschaftsraten festgestellt. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings sollte bei diesen Aktivitäten berücksichtigt werden, dass es zu Nebenwirkungen wie Benommenheit und Krampfanfällen kommen kann.

4.8    Nebenwirkungen

In der nachfolgenden Tabelle sind die in klinischen Prüfungen sowie nach Markteinführung bekannt gewordenen Nebenwirkungen aufgeführt, gelistet nach System-Organklasse und Häufigkeit. Aus Postmarketing-Erfahrungen resultierende Nebenwirkungen sind kursiv geschrieben. Bei der Bewertung von

Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Mit Azithromycin in Verbindung gebrachte Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen sowie nach Markteinführung:

System-

Organklass

e

Sehr

häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr

selten

Nicht

bekannt

Infektionen

und

parasitäre

Erkrankunge

n

Candidose,

orale

Candidose,

vaginale

Infektionen,

Pneumonie,

Pilzinfektion,

Bakterielle

Infektion,

Pharyngitis,

Gastroenteritis

Atemwegserkr

ankung,

Rhinitis.

Pseudomem branöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankunge n des Blutes und des Lymphsyste ms

Leukopenie,

Neutropenie,

Eosionophilie

Thrombo

zytopenie,

hämolytische

Anämie.

Erkrankunge n des

Immunsyste

ms

Angioödem,

Überempfindlich

keitsreaktionen.

Anaphylaktis

che

Reaktionen

(siehe

Abschnitt

4.4).

Stoffwechsel - und

Ernährungss

törungen

Anorexie.

Psychiatrisc

he

Erkrankunge

n

Nervosität.

Agitation.

Aggression,

Angst,

Delirium,

Halluzinati

onen.

Erkrankunge n des Nervensystems

Schwindel,

Kopfschmerz

en,

Parästhesien , Störung des

Geschmacks

empfindens.

Hypästhesie

Somnolenz,

Schlaflosigkeit.

Synkopen,

Krampfanfäll

e,

psychomotor

ische

Hyperaktivitä t, Geruchs-/Geschmack sverlust, Parosmie,

Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4).

Augenerkran

kungen

Sehstörunge

n.

Erkrankunge n des Ohrs und des Labyrinths

Taubheit.

Beeinträchtigun gen des Hörvermögens, Tinnitus,

Vertigo,

Ohrenerkrankun

gen.

Herzerkrank

ungen

Palpitationen.

Torsades de pointes (siehe Abschnitt

4.4) ,

Arrhythmien

(siehe

Abschnitt

4.4)

einschließlic

h

ventrikulärer

Tachykardie

n.

QT-

Verlängeru ng im EKG (siehe Abschitt

4.4)

Gefäßerkran

kungen

Flush

Hypotonie

Erkrankun gen der Atemwege , des

Brustraum s und Mediastin ums

Dyspnoe,

Epistaxis

Erkrankunge n des

Gastrointesti

naltrakts

Diarrhö,

abdominell

e

Schmerzen , Übelkeit, Blähungen.

Erbrechen,

Dyspepsie.

Gastritis,

Obstipation,

Dysphagie,

aufgeblähter

Bauch,

trockener

Mund,

Aufstoßen,

Ulzerationen

im Mund,

vermehrte

Speichelprodu

ktion.

Pankreatitis, Verfärbung der Zunge.

Leber- und

Gallenerkran

kungen

Hepatitis.

Leberfunkti

onsstörung

en,

cholestati

Leberversag en (siehe Abschnitt 4.4)**,

scher

Ikterus..

fulminante

Hepatitis,

Lebernekros

e,

Erkrankunge n der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschl ag, Pruritus.

StevensJohnsonSyndrom, Photosensibilität , Urtikaria, Dermatitis, trockene Haut, Hyperhidrose..

Toxische

epidermale

Nekrolyse,

Erythema

multiforme.

Skelettmusk ulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkr ankungen

Arthralgie.

Osteoarthritis,

Myalgie,

Rücken-

/Nackenschme

rzen

Erkrankunge n der Nieren und

Harnwege

Dysurie,

Nierenschmer

zen

Akutes

Nierenversa

gen,

interstitielle

Nephritis.

Erkrankun

gen der

Geschlech

tsorgane

und der

Brustdrue

se

Metrorrhagie,

testikuläre

Erkrankungen

Allgemeine Erkrankunge n und

Beschwerde n am

Verabreichu

ngsort

Schmerzen

und

Entzündung an der

Injektionsstel le*, Fatigue.

Brustschmerz,

Ödeme,

Unwohlsein,

Asthenie,

Gesichtsödem,

Pyrexie,periph

ere Ödeme

Untersuchun

gen

Lymphozytenzahl im Blut

erniedrigt;

Eosinophilen

zahl erhöht,

Bikarbonat

im Blut

erniedrigt,

Anstieg der

Basophilen,

Monozyten

und

Neutrophile

n,.

Aspartat-

Aminotransferas

e, Alanin-

Aminotransferas

e, Bilirubin,

Harnsäure und

Kreatinin im Blut

erhöht,

veränderte

Kaliumwerte,

alkalische

Phosphatase

erhöht,

Chlorid- oder

Glucosewerte

erhöht,

Anstieg der Anzahl der Blutplättchen, Hämatokrit erniedrigt,

QT-

Verlängerun g im EKG (siehe Abschnitt 4.4).

Bicarbonatwert e erhöht, abnormale Natriumspiegel

Verletzung en und Vergiftunge n

Komplikationen nach der Behandlung

* Nebenwirkung nur bei Zubereitungen zur parenteralen Gabe. ** Führte selten zum Tod des Patienten.

Azithromycin AL enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen, sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen können

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung, die möglicherweise oder wahrscheinlich die Prophylaxe oder Behandlung des Mycobakterium avium Komplexes betreffen. Sie weichen in Art oder Häufigkeit von denen, die bei schnell oder verzögert freisetzenden Arzneiformen beobachtet werden, ab.

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen

Anorexie

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel,

Kopfschmerzen,

Parästhesie,

Dysgeusie

Hypästhesie

Augenerkrankungen

Beeinträchtigung der Sehfunktion

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Taubheit

Beeinträchtigung des Hörvermögens, Tinnitus

Herzerkrankungen

Palpitationen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhoe,

Bauchschmerzen,

Übelkeit,

Blähungen, Bauchbeschwerden, flüssiger Stuhlgang

Leber- und Gallenerkrankungen

Hepatitis

Erkankungen der Haut und des

U nte rhautzell gewe bes

Rash, Pruritus

Steverns-Johnson

Syndrom,

Photosensitivitätsreaktionen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Müdigkeit

Asthenie, Malaise

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die unter höheren als den empfohlenen Dosen beobachteten unerwünschten Wirkungen waren denen, die unter normalen Dosen auftraten, vergleichbar. Charakteristische Symptome einer Überdosierung von Makrolid-Antibiotika waren: Reversibler Hörverlust, schwere Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Im Fall einer Überdosierung sind eine Magenspülung und allgemeine unterstützende Maßnahmen indiziert.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; Makrolide.

ATC-Code: J01FA10

Azithromycin ist ein Azalid und von der Makrolid-Klasse der Antibiotika abgeleitet. Wirkmechanismus von Azithromycin ist eine Hemmung der Proteinsynthese in den Bakterien, die über eine Bindung an die 50S-Ribosomen-Untereinheit und eine Verhinderung der Translokation von Peptiden erzielt wird. Azithromycin wirkt in der Regel bakteriostatisch, kann aber in hohen Konzentrationen gegenüber bestimmten Mikroorganismen bakterizid wirken. Azithromycin ist gegen viele Gram-positive und Gram-negative aerobe und anaerobe Bakterien und bakterielle Erreger wie Mycobacterium avium-Komplex, Mycoplasma spp. Borrelia burgdorferi, Chlamydia spp. sowie Campylobacter spp. wirksam. Darüber hinaus ist Azithromycin gegen Protozoen wie Toxoplasma gondii wirksam.

Verhältnis Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit von Azithromycin hängt im Wesentlichen vom Verhältnis

zwischen AUC (area under the curve) und MHK des Erregers ab.

Grenzwerte (break-points)

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

Erreger

Sensibel

Resistent

Staphylococcus spp.

<1 mg/l

>2 mg/l

Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)

<0,25 mg/l

>0,5 mg/l

Streptococcus

pneumoniae

<0,25 mg/l

>0,5 mg/l

Haemophilus influenzae

<0,12 mg/l

>4 mg/l

Moraxella catarrhalis

<0, 25 mg/l

> 0,5 mg/l

Neisseria gonorrhoeae

<0,25 mg/l

>0,5 mg/l

Empfindlichkeit

Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann bei ausgewählten Spezies geographische und zeitliche Schwankungen aufweisen. Örtliche Informationen zu Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerwiegender Infektionen. Falls erforderlich, sollte bei Vorliegen örtlicher Resistenzen, die die Nützlichkeit der Substanz bei zumindest einigen Arten von Infektionen in Frage stellt, eine Expertenmeinung eingeholt werden:

Üblicherweise empfindliche Spezies_

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_

Mycobacterium avium°_

Streptococcus pyogenes1_

A erobe Gram-negative Mikroorganismen_

Haemophilus influenzae$

Moraxella catarrhalis°_

Neisseria gonorrhoeae_

Andere Mikroorganismen_

Chlamydia trachomatis0_

Chlamydia pneumoniae0_

Legionella pneumophila0_

Mycoplasma pneumoniae0_

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der

Anwendung darstellen können_

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)_

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+_

Streptococcus agalactiae_

Streptococcus pneumoniae_

Von Natur aus resistente Spezies_

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

Escherichia coli_

Klebsiella spp._

Pseudomonas aeruginosa_

o Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

1 In einigen Studien beträgt die Resistenzrate >10 %.

Weitere Informationen

Die derzeit verfügbaren diagnostischen In-vitro-Methoden für die Bestimmung der Empfindlichkeit von Erregern des Mycobacterium avium-Komplexes (MAC) sind nicht allgemein anerkannt und validiert.

Streptokokken und Staphylokokken, die gegenüber Erythromycin resistent sind, sind auch gegenüber Azithromycin resistent. Bei Erregern des Mycobacterium avium-Komplexes besteht eine Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und Azithromycin.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioverfügbarkeit von Azithromycin beträgt nach oraler Anwendung etwa 37%. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 2 - 3 Stunden erreicht (Cmax betrug nach 1-maliger oraler Gabe von 500 mg etwa 0,4 mg/l).

Verteilung

Kinetik-Studien zeigten im Gewebe deutlich höhere Azithromycin-Spiegel als im Plasma (bis zum 50-fachen der maximal bestimmten Plasmakonzentration), was darauf hinweist, dass der Wirkstoff in hohem Maße an Gewebe gebunden wird (Verteilungsvolumen im Steady State etwa 31 l/kg).

Nach 1-maliger Gabe von 500 mg liegen die Konzentrationen in Zielgeweben wie den Lungen, Tonsillen und der Prostata oberhalb der MHK90 wahrscheinlicher Erreger.

In experimentellen In-vitro- und In-vivo-Studien reicherte sich Azithromycin in Phagozyten an. Die Freisetzung wird durch aktive Phagozytose stimuliert. In Tierstudien schien dieser Prozess zur Anreicherung von Azithromycin im Gewebe beizutragen.

Die Proteinbindung von Azithromycin im Serum ist variabel und von der Serumkonzentration abhängig. Sie liegt zwischen 50% bei 0,05 mg/l und 12% bei 0,5 mg/l.

Elimination

Die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit steht in engem Zusammenhang mit der Eliminationshalbwertszeit aus dem Gewebe, die 2 - 4 Tage beträgt.

Etwa 12% einer intravenös verabreichten Dosis werden über den Zeitraum von 3 Tagen unverändert im Urin ausgeschieden, das meiste in den ersten 24 Stunden. Ein wichtiger Eliminationsweg von Azithromycin ist die Ausscheidung über die Galle, vorwiegend in unveränderter Form.

Die nachgewiesenen Metaboliten (durch N- und O-Demethylierung, durch Hydroxylierung der Desosamin- und Aglycon-Ringe sowie durch Spaltung des Cladinose-Konjugats gebildet) weisen keine mikrobiologische Aktivität auf.

Nach 5-tägiger Behandlung wurden bei älteren gesunden Probanden (>65 Jahre) etwas höhere (29%) AUC-Werte beobachtet als bei jüngeren gesunden Probanden (<45 Jahre). Allerdings werden diese Unterschiede nicht als klinisch relevant eingestuft. Aus diesem Grund wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Pharmakokinetik bei besonderen Populationen Niereninsuffizienz

Nach 1-maliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin stiegen die durchschnittliche Cmax und AUC0-i20 bei Personen mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (GFR 10 - 80 ml/min) gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion (GFR >80 ml/min) um 5,1% bzw. 4,2% an. Bei Probanden mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion stiegen die durchschnittliche Cmax und AUC gegenüber den Normalwerten um 61% bzw. 35%.

Leberinsuffizienz

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion deutlich von der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion abweicht. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion scheint Azithromycin vermehrt im Urin nachweisbar zu sein, was möglicherweise einen Kompensationsmechanismus für die verminderte hepatische Clearance darstellt.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Azithromycin war bei älteren Männern der junger Erwachsener vergleichbar. Bei älteren Frauen kam es zwar zu höheren Spitzenkonzentrationen (Anstieg um 30 - 50%), aber nicht zu einer relevanten Akkumulation.

Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik wurde an Kindern im Alter von 4 Monaten bis 15 Jahren nach Einnahme von Kapseln, Granulat oder einer Suspension untersucht. Unter einer Dosis von 10 mg/kg an Tag 1 gefolgt von 5 mg/kg an den Tagen 2 - 5 wird eine etwas niedrigere Cmax erzielt als bei Erwachsenen. Die Cmax beträgt bei Kindern zwischen 0,6 und 5 Jahren nach 3-tägiger Anwendung 224 gg/l und bei Kindern zwischen 6 und 15 Jahren 383 gg/l. Die bei den älteren Kindern beobachtete t% von 36 h lag im für Erwachsene erwarteten Bereich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierstudien, in denen hohe Dosen eingesetzt wurden, die WirkstoffKonzentrationen in Höhe des 40-fachen der in der klinischen Praxis erwarteten Konzentrationen lieferten, verursachte Azithromycin eine reversible Phospholipidose, die im Allgemeinen ohne erkennbare toxikologische Folgen blieb. Es gibt keine Hinweise darauf, dass diese Beobachtung für die normale Anwendung von Azithromycin beim Menschen von Bedeutung ist.

Kanzerogenes Potenzial

Es wurden keine Langzeit-Studien an Tieren zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials durchgeführt.

Mutagenes Potenzial

Azithromycin zeigte in den folgenden Standard-Labortests kein mutagenes Potenzial: Maus-Lymphoma-Assay, Klastogentest an Lymphozyten des Menschen (Human Lymphocyte Clastogenic Assay) sowie Klastogentest an Knochenmark der Maus (Mouse Bone Marrow Clastogenic Assay).

Reproduktionstoxizität

In Tierstudien zur Embryotoxizität bei Mäusen und Ratten wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Ratten führten Azithromycin-Dosen von 100 und 200 mg/kg Körpergewicht zu einer leichten Retardierung der fetalen Ossifikation sowie maternalen Gewichtzunahme. In peri- und postnatalen Studien an Ratten wurde nach einer Behandlung mit 50 mg/kg/Tag Azithromycin und darüber eine leichte Retardierung beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, vorverkleisterte Stärke (Mais).

Filmüberzug:

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen, Poly(vinylalkohol), Talkum, Xanthangummi, Titandioxid (E 171).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen

Azithromycin AL 250 mg Filmtabletten Originalpackung mit 6 Filmtabletten

Azithromycin AL 500 mg Filmtabletten Originalpackung mit 3 und 6 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA® GmbH Gottlieb-Daimler-Straße 19 D-89150 Laichingen Telefon:    07333/9651-0

Telefax:    07333/9651-6004

info@aliud.de

8. Zulassungsnummern

Azithromycin AL 250 mg Filmtabletten 62931.00.00

Azithromycin AL 500 mg Filmtabletten 62931.01.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

07. November 2005

10.    Stand der Information

September 2015

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

20