Azithromycin-Ct 250 Mg Filmtabletten

Document: 21.02.2013 Fachinformation (deutsch) change

3232- 2 -

^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 86568.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Azithromycin-CT 250 mg Filmtabletten

Azithromycin-CT 500 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Azithromycin-CT 250 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 250 mg Azithromycin (als Dihydrat)

Azithromycin-CT 500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 500 mg Azithromycin (als Dihydrat)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Azithromycin-CT 250 mg Filmtabletten

Weiße, längliche bikonvexe Filmtablette (14,5 x 7,5 mm) mit der Prägung „AI 250“ auf einer Seite.

Azithromycin-CT 500 mg Filmtabletten

Hellblaue, längliche, bikonvexe Filmtablette (19,0 x 8,0 mm) mit der Prägung „AI 500“ und einer Bruchkerbe auf einer Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Azithromycin wird zur Behandlung folgender bakterieller Infektionen angewendet, die durch Azithromycin-empfindliche Mikroorganismen hervorgerufenwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

Akute bakterielle Sinusitis (bei entsprechender Diagnosestellung).
Akute bakterielle Otitis media (bei entsprechender Diagnosestellung)
Pharyngitis, Tonsillitis
Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (bei entsprechender Diagnosestellung)
leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie
leichte bis mittelschwere Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes, wie z. B. Folliculitis, Cellulitis, Erysipel
unkomplizierte, durch Chlamydia trachomatis verursachte Urethritis und Zervizitis.

Offizielle Richtlinien für den sachgemäßen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Azithromycin Filmtabletten sollten als einmalige Tagesdosis angewendet werden. Die Filmtabletten können mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Dauer der Behandlung bei den jeweiligen Infektionserkrankungen ist unten beschrieben.

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht über 45 kg, Erwachsene und ältere Menschen:

Die Gesamtdosis beträgt 1.500 mg Azithromycin, die über drei Tage hinweg aufgeteilt wird (500 mg einmal täglich). Als Alternative kann die Dosis über 5 Tage aufgeteilt werden (500 mg als Einzeldosis am ersten Tag, danach 250 mg einmal täglich).

Bei unkomplizierter Urethritis und Zervizitis, die durch Chlamydia trachomatis verursacht werden, wird die orale Einzeldosis von 1.000 mg eingenommen.

Bei Sinusitis ist die Behandlung nur bei Erwachsenen und Jugendlichen über 16 Jahre vorgesehen.

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 45 kg

Die Filmtabletten sind für diese Patientengruppe nicht geeignet. Es sollten andere Darreichungsformen von Azithromycin wie z. B. Suspensionen angewendet werden.

Ältere Menschen

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 10-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschwerer Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin,andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl für die empirische Behandlung von Infektionen in Gebieten mit einer Prävalenz resistenter Isolate von 10 % und mehr (siehe Abschnitt 5.1).

Allergische Reaktionen

In seltenen Fällen wurde über schwere allergische Reaktionen (selten tödlich verlaufend) wie angioneurotische Ödeme und Anaphylaxie berichtet.

Einige dieser Reaktionen führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsdauer.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 10-80 ml/min) ist keine Dosisanpassug erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenisuffizienz (GFR < 10 ml/min) ist Vorsicht geboten, da die systemische Azithromycin-Konzentration erhöht sein kann (Erhöhungen von 33 % wurden beobachtet) (siehe Abschnitt 5.2).

Leberinsuffizienz

Da Azithromycin in erster Linie über die Leber eliminiert wird, sollte die Anwendung von Azithromycin bei Patienten mit einer schweren Lebererkrankung vorsichtig erfolgen. Unter Azithromycin wurden Fälle einer fulminanten Hepatitis berichtet, die zu lebensbedrohlichem Leberversagen führen kann (siehe Abschnitt 4.8). Manche Patienten könnten an Vorerkrankungen der Leber gelitten oder andere hepatotoxische Arzneimittel angewendet haben.

Bei Auftreten von Symptomen einer Leberfunktionsstörung, etwa eine sich rasch entwickelnde Asthenie in Verbindung mit Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie, sollten unverzüglich Leberfunktionstests/Bestimmungen der Leberwerte durchgeführt werden. Falls eine Leberfunktionsstörung eingetreten ist, sollte die Behandlung mit Azithromycin abgebrochen werden.

Ergotalkaloide und Azithromycin

Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Ergotalkaloiden und Makrolidantibiotika zu einer Beschleunigung der Entwicklung von Ergotismus führt. Die Wechselwirkungen zwischen Ergotalkaloiden und Azithromycin wurden nicht untersucht. Die Entwickung von Ergotismus ist jedoch möglich, weshalb Azithromycin und Ergotalkaloid-Derivate nicht gleichzeitig angewendet werden sollten.

QT-Verlängerung

Unter einer Behandlung mit anderen Makroliden wurden Verlängerungen der kardialen Repolarisation und des QT-Zeitintervalls beobachtet, welche auf das Risiko einer sich entwickelnden Herzrhythmusstörung und Torsade de pointes hindeuten. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer längerfristigen kardialen Repolarisation kann ein vergleichbarer Effekt von Azithromycin nicht vollständig ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Deshalb:

Azithromycin sollte bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung nicht angewendet werden.
Azithromycin sollte nicht gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, die eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren, wie z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Cisaprid und Terfenadin (siehe Abschnitt 4.5).
Azithromycin sollte bei Patienten mit gestörtem Elektrolythaushalt nicht angewendet werden, insbesondere bei Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.
Azithromycin sollte bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialer Arrhythmie oder schwerer Herzinsuffizienz nicht angewendet werden.

Das Folgende sollte vor der Verschreibung von Azithromycin berücksichtigt werden:

Azithromycin Filmtabletten sind nicht geeignet für die Behandlung schwerer Infektionen, bei denen rasch eine hohe Konzentration des Antibiotikums im Blut benötigt wird.

In Gebieten mit hoher Inzidenz einer Resistenz gegen Erythromycin A ist es besonders wichtig, die Entwicklung von Empfindlichkeitsspektren gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika zu berücksichtigen.

Wie bei anderen Makroliden wurden für Azithromycin in einigen europäischen Ländern hohe Resistenzraten von Streptococcus pneumoniae (> 30 %) berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Dies sollte bei der Behandlung von Infektionen, die durch Streptococcus pneumoniaehervorgerufen sind, berücksichtigt werden.

Der Haupterreger von Weichteilinfektionen, Staphylococcus aureus, ist häufig resistent gegenüber Azithromycin. Daher gilt eine Empfindlichkeitsprüfung als Voraussetzung für die Behandlung von Weichteilinfektionen mit Azithromycin.

Pharyngitis/Tonsillitis

Azithromycin ist nicht das Mittel der esten Wahl zur Behandlung von Pharyngitis und Tonsillitis, die durch Streptococcus pyogenes verursacht sind. Bei diesen Erkrankungen sowie zur Prophylaxe von akutem rheumatischem Fieber ist Penicillin das Mittel der Wahl.

Sinusitis

Häufig ist Azithromycin zur Behandlung von Sinusitis nicht das Mittel der ersten Wahl.

Akute Otitis media

Häufig ist Azithromycin zur Behandlung von Otitis media nicht das Mittel der ersten Wahl.

Infizierte Brandwunden

Azithromycin ist nicht angezeigt zur Behandlung von infizierten Brandwunden.

Sexuell übertragene Krankheiten

Bei sexuell übertragenen Krankheiten sollte eine gleichzeitige Infektion mit T. pallidumausgeschlossen werden.

Superinfektionen

Es sollte auf mögliche Symptome einer Superinfektion geachtet werden, die durch nicht-empfindliche Errger, wie z. B. Pilze, verursacht werden. Eine Sekundärinfektion kann einen Abbruch der Behandlung mit Azithromycin erforderlich machen und adäquate Maßnahmen erfordern.

Neurologische oder psychiatrische Erkrankungen

Bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen sollte die Anwendung von Azithromycin mit Vorsicht erfolgen.

Myasthenia gravis

Über eine Exazerbation der Symptome der Myasthenia gravis und das Neuauftreten von Myasthenia-Symptomen wurde bei Patienten berichtet, die mit Azithromycin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö

Über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei der Anwendung nahezu aller Antibiotika, einschließlich Azithromycin, berichtet, wobei der Schweregrad von leichter Diarrhö bis hin zu fataler Colitis reichen kann. Die Behandlung mit Antibiotika verändert die normale Darmflora und führt zur Überwucherung durch C. difficile.

C. difficilebildet die Toxine A und B, die zur Entstehung der CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende C.-difficile-Stämme erhöhen die Morbidität und Mortalität, denn diese Infektionen können gegen antimikrobielle Therapien resistent sein, was eine Kolektomie erfordern kann. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Diarrhö nach antibiotischer Anwendung in Betracht zu ziehen. Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach Verabreichung von Antibiotika beschrieben worden sind. Bei einer durch Azithromycin induzierten pseudomembranösen Colitis sind Antiperistaltika kontraindiziert.

Langzeitanwendung

Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Langzeitanwendung von Azithromycin in den genannten Anwendungsgebieten vor. Falls es zu einem schnellen Wiederauftreten der Infektion kommt, sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azithromycin bei der Prävention oder Behandlung der Mycobacterium-avium-Komplex (MAK)-Infektion bei Kindern ist nicht bekannt.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antazida

Bei Untersuchungen zum Einfluss einer gleichzeitigen Anwendung von Antazida auf die Pharmakokinetik von Azithromycin wurden insgesamt keine Veränderungen der Bioverfügbarkeit beobachtet, obwohl die im Plasma gemessenen Spitzenkonzentrationen von Azithromycin um ungefähr 25 % erniedrigt waren. Azithromycin sollte mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach Antazida eingenommen werden.

Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady state weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Digoxin

Bei einigen Patienten wurde über eine Beeinträchtigung der intestinalen Verstoffwechselung von Digoxin durch bestimmte Makrolid-Antibiotika berichtet. Deshalb sollte bei Patienten, die das verwandte Azalid Azithromycin und Digoxin erhalten, an einen möglichen Anstieg der Digoxin-Konzentrationen gedacht werden.

Zidovudin

Einzeldosen von 1.000 mg und Mehrfachdosen von 1.200 mg oder 600 mg Azithromycin haben die Pharmakokinetik von Zidovudin bzw. seinen Glucuronid-Metaboliten im Plasma bzw. die Ausscheidung über den Urin lediglich in geringem Maße beeinflusst.

Die Anwendung von Azithromycin führte in mononuklearen Zellen im peripheren Kreislauf jedoch zu erhöhten Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten. Die klinische Signifikanz dieser Beobachtung ist unklar, kann aber für den Patienten von Nutzen sein.

Didanosin (Dideoxyinosin)

Die gleichzeitige Anwendung einer Tagesdosis von 1.200 mg Azithromycin mit 400 mg/Tag Didanosin bei 6 HIV-positiven Probanden schien im Vergleich zu Plazebo keinen Einfluss auf die Steady-state-Pharmakokinetik von Didanosin zu haben.

Azithromycin geht keine signifikante Wechselwirkung mit dem hepatischen Cytochrom P450-System ein. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Eine Induktion bzw. eine Inaktivierung des hepatischen Cytochrom-P450-Systems über einen Cytochrom-Metaboliten-Komplex findet mit Azithromycin nicht statt.

Ergotamin

Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus wird die gleichzeitige Anwendung von Ergotamin-Derivaten und Azithromycin nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Studien wurden mit Azithromycin und den folgenden Substanzen durchgeführt, von denen bekannt ist, dass sie einer signifikanten Verstoffwechselung durch Cytochrom P450 unterliegen.

Atorvastatin

Eine gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (täglich 10 mg) und Azithromycin (täglich 500 mg) führte zu keiner Änderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin (basierend auf einen HMG-CoA-Reduktase-Hemmungstest).

Carbamazepin

In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden hatte Azithromycin keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmaspiegel von Carbamazepin oder dessen aktivem Metaboliten.

Cimetidin

In einer pharmakokinetischen Studie hatte eine Einzeldosis Cimetidin 2 Stunden vor der Azithromycin-Einnahme keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Cimetidin.

Orale Antikoagulantien vom Cumarin‑Typ

In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden wurde die antikoagulierende Wirkung einer Einmaldosis von 15 mg Warfarin durch die Verabreichung von Azithromycin nicht verändert.

Seit der Markteinführung sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Antikoagulation als Folge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarin-Typ verstärkt wurde. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte die Häufigkeit der Bestimmung der Prothrombinzeit neu überdacht werden, wenn Azithromycin bei Patienten angewendet wird, die orale Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten.

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 3 Tage lang 500 mg Azithromycin täglich oral und anschließend eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Ciclosporin erhielten, waren die C_max- und AUC_0-5-Werte von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist Vorsicht geboten, bevor die gleichzeitige Verabreichung dieser Substanzen in Betracht gezogen wird. Wenn eine Kombinationstherapie notwendig ist, sind die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig zu überwachen und die Dosis entsprechend anzupassen.

Efavirenz

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz über 7 Tage führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Fluconazol

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 1.200 mg Azithromycin führte zu keiner Veränderung der Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 800 mg Fluconazol. Gesamtexposition und Halbwertszeit von Azithromycin blieben durch die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol unverändert, wobei allerdings eine klinisch nicht signifikante Abnahme von C_max(18 %) bei Azithromycin beobachtet wurde.

Indinavir

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 1.200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir, welches 5 Tage lang dreimal täglich in Dosen von 800 mg verabreicht wurde.

Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden zeigte Azithromycin keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.

Midazolam

Bei gesunden Probanden verursachte die gleichzeitige Verabreichung von täglich 500 mg Azithromycin über 3 Tage keine klinisch signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einzeldosis von 15 mg Midazolam.

Nelfinavir

Die gleichzeitige Verabreichung von 1.200 mg Azithromycin und Nelfinavir im Steady state (dreimal täglich 750 mg) führte zu erhöhten Azithromycinkonzentrationen. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet und es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Rifabutin

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin beeinflusste die Serumspiegel beider Substanzen nicht.

Neutropenie wurde bei Probanden beobachtet, welche gleichzeitig mit Azithromycin und Rifabutin behandelt wurden. Obwohl Neutropenie mit der Anwendung von Rifabutin in Verbindung gebracht wird, konnte ein kausaler Zusammenhang mit einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sildenafil

Bei gesunden männlichen Probanden gab es keine Anzeichen einer Wirkung von Azithromycin (3 Tage lang 500 mg täglich) auf die AUC und C_maxvon Sildenafil oder seines zirkulierenden Hauptmetaboliten.

Terfenadin

Aus pharmakokinetischen Studien wurden keine Wechselwirkungen zwischen Azithromycin und Terfenadin berichtet.

In seltenen Fällen konnte jedoch die Möglichkeit einer Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen werden; es lag jedoch kein spezifischer Hinweis dafür vor, dass solch eine Wechselwirkung aufgetreten wäre.

Azithromycin sollte in Kombination mit Terfenadin mit Vorsicht angewendet werden.

Theophyllin

Es gibt keine Hinweise einer klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkung bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und Theophyllin bei gesunden Probanden.

Triazolam

Bei 14 gesunden Probanden war bei einer gleichzeitigen Verabreichung von 500 mg Azithromycin an Tag 1 und 250 mg an Tag 2 zusammen mit 0,125 mg Triazolam an Tag 2 im Vergleich zu Triazolam und Placebo keine signifikante Wirkung auf die einzelnen pharmakokinetischen Variablen von Triazolam erkennbar.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol DS (160 mg/800 mg) über 7 Tage mit 1.200 mg Azithromycin an Tag 7 hatte keine signifikante Wirkung auf die Spitzenkonzentrationen, Gesamtexposition oder Urinausscheidung von Trimethoprim und Sulfamethoxazol. Die Serumspiegel von Azithromycin waren vergleichbar mit denen anderer Studien.

Cisaprid

Cisaprid wird in der Leber durch das Enzym CYP3A4 verstoffwechselt. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, könnte eine gleichzeitige Anwendung von Cisaprid eine Verstärkung der QT-Verlängerung, ventrikulärer Arrhythmien sowie Torsade de pointes induzieren.

CYP3A4-Substrate

Obwohl Azithromycin das Enzym CYP3A4 nicht zu hemmen scheint, sollte die gleichzeitige Verabreichung mit Chinidin, Ciclosporin, Cisaprid, Astemizol, Terfenadin, Ergotalkaloiden, Primozid oder anderen Arzneimitteln mit einer engen therapeutischen Breite, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden, mit Vorsicht erfolgen.

Astemizol, Triazolam, Midazolam, Alfentanil

Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol und Alfentanil vor. Eine gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe mit Azithromycin sollte mit Vorsicht erfolgen, da in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung mit dem Makrolidantibiotikum Erythromycin eine Verstärkung von dessen Wirkung beschrieben wurde.

Substanzen, die das QT-Zeitintervall verlängern

Azithromycin sollte nicht gemeinsam mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, die das QT-Zeitintervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Reproduktionsstudien an Tieren zeigten eine Plazentagängigkeit. Bei Reproduktionsstudien an Ratten wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Sicherheit von Azithromycin während der Schwangerschaft wurde nicht bestätigt. Daher sollte Azithromycin in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist und keine anderen angemessenen Alternativen verfügbar sind.

Stillzeit

Azithromycin geht in die Muttermilch über. Das Stillen sollte während der Azithromycin-Therapie unterbrochen werden, weil nicht bekannt ist, ob Azithromycin auf den gestillten Säugling unerwünschte Wirkungen haben kann. Beim gestillten Säugling sind u. a. Diarrhö, Pilzinfektionen der Schleimhäute sowie Sensibilisierung möglich.

Fertilität

Es gibt keine Hinweise auf eine eingeschränkte Fertilität durch Azithromycin.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings ist bei der Durchführung solcher Aktivitäten die Möglichkeit von Nebenwirkungen wie Schwindel und Krämpfe in Betracht zu ziehen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Ca. 13 % der in klinischen Studien eingeschlossenen Patienten, berichteten über Nebenwirkungen, hauptsächlich über Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts.

System-organklasse

Sehr häufig

≥ 1/10

Häufig

≥ 1/100 bis

< 1/10

Gelegentlich

≥1/1.000 bis ≤1/100

Selten

≥1/10.00 bis; ≤1/1.000

Nicht bekannt

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Candidose

orale Candidose

Vaginitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Lymphozytenzahl erniedrigt Eosinophilen-zahl erhöht, Bikarbonat im Blut erniedrigt	Leukopenie, Neutropenie		Thrombozyto-penie, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems			Angioödem, Überempfindlichkeitsreaktionen		Anaphylaktische Reaktion (siehe Abschnitt 4.4)
Psychiatrische Erkrankungen			Nervosität	Agitation, Depersonalisation, bei älteren Patienten kann es zu einem Delir kommen.	Aggression, Angst
Erkrankungen des Nervensystems		Benommen-heit, Kopf-schmerzen, Parästhesien, Geschmacksstörungen	Hypästhesie, Somnolenz, Schlaflosigkeit		Synkopen, Krampfanfälle, psychomotorische Hyperakti-vität, Anosmie, Parosmie, Ageusie, Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)
Augenerkrankungen		Sehbehinderung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Taubheit	Hörstörung, Tinnitus	Schwindel
Herzerkrankungen			Palpitationen		Torsade de Pointes, Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Tachykardien (siehe Abschnitt 4.4), Elektrokardiogramm QT verlängert (siehe Abschnitt 4.4)
Gefäßerkrankungen					Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen	Erbrechen, Dyspepsie, Anorexie	Gastritis, Obstipation, weiche Stühle	Verfärbung der Zähne	Verfärbung der Zunge, Pankreatitis, pseudomembranöse Colitis (siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkrankungen			Hepatitis, Aspartatamino-transferase erhöht, Alaninamino-transferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht	Leberfunktion anomal	Leberinsuf-fizienz, die in seltenen Fällen zum Tode führte (siehe Abschnitt 4.4), fulminante Hepatitis, Lebernekrose, cholestatischer Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hautausschlag, Pruritus	Stevens-Johnson-Syndrom, Photosensibilitätsreaktion, Urtikaria	Makulopapu-löser Hautausschlag, toxi-sche epider-male Nekro-lyse, Erythema multiforme
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Arthralgie
Erkrankungen der Nieren- und Harnwege		Blutharnstoff erhöht, Kreatinin im Blut erhöht	Interstitielle Nephritis, akutes Nierenversa-gen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Vaginitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verab-reichungsort	Müdigkeit	Brustkorbschmerzen, Ödeme, Unwohlsein, Asthenie	Schmerzen
Untersuchungen		Kalium im Blut anomal

FO 4.9 Überdosierung

Das Nebenwirkungsspektrum bei Überdosierung ist dem bei Einnahme der normalen Dosis ähnlich.

Symptome

Die typischen Symptome einer Überdosierung von Makrolidantibiotika beinhalten reversiblen Hörverlust, schwere Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö.

Behandlung

Bei einer Überdosierung sind gegebenenfalls die Anwendung von medizinischer Kohle und eine allgemeine Behandlung der Symptome sowie Maßnahmen zur Unterstützung der Vitalfunktionen angezeigt.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; Makrolide.

ATC-Code: J01FA10.

Azithromycin ist ein Makrolidantibiotikum der Azalid-Gruppe.

Das Molekül wird durch Addition eines Stickstoffatoms in den Laktonring von Erythromycin A hergestellt.

Die chemische Bezeichnung von Azithromycin ist 9-Desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homo-Erythromycin A. Das Molekulargewicht beträgt 749,0.

Wirkungsweise

Der Wirkmechanismus von Azithromycin basiert auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese durch Bindung an die ribosomale 50 S-Untereinheit, wodurch eine Translokation der Peptidketten verhindert wird.

(Kreuz-)Resistenz

Generell wird die Resistenz verschiedener Bakterienspezies gegenüber Makrolidantibiotika drei verschiedenen Mechanismen zugeschrieben: Veränderung der ribosomalen Bindungsstelle, Antibiotika-Modifikation oder veränderter Antibiotika-Transport aus der Zelle (Efflux). Dieser Efflux-Mechanismus ist bei Streptokokken mef-Gen-codiert und resultiert in einer Resistenz, die auf Makrolide beschränkt ist (M-Phänotyp). Die Veränderung der ribosomalen Bindungsstelle wird durch die erm-Gen-codierte Methylase hervorgerufen.

Es besteht eine vollständige Kreuzresistenz mit Erythromycin, Azithromycin, anderen Makroliden und Lincosamiden für Streptococcus pneumoniae, betahämolysierende Streptokokken der Gruppe A, Enterococcus spp. und Staphylococcus aureus,einschließlich Methicillin-resistente S. aureus(MRSA).

Penicillin-empfindliche S. pneumoniaesind eher empfindlich gegenüber Azithromycin als Penicillin-resistente Stämme von S. pneumoniae. Methicillin-resistente S. aureus(MRSA) sind eher unempfindlich gegenüber Azithromycin als Methicillin-empfindliche S. aureus (MSSA).

Das Auslösen einer signifikanten Resistenz ist sowohl in In-vitro-als auch in In-vivo-Modellennach 9 subletalen Expositionen gegenüber dem Wirkstoff gekennzeichnet durch einen Anstieg der MHK (minimale Hemmkonzentration) um <1 Verdünnungsstufe für S. pyogenes, H. influenzaeund Enterobacteriae, und um 3 Verdünnungsstufen für S. aureus.Die Entwicklung einer Resistenz aufgrund von Mutationen ist in vitroselten.

Grenzwerte (Breakpoints)

Grenzwerte der Azithromycin-Empfindlichkeit typischer bakterieller Erreger:

EUCAST (2009):

Staphylococcus spp.: empfindlich ≤ 1 mg/l und resistent > 2 mg/l
Haemophilus influenzae: empfindlich ≤ 0,12 mg/l und resistent > 4 mg/l
Moraxella catarrhalis: empfindlich ≤ 0,5 mg/l und resistent > 0,5 mg/l
Streptococcus spp. einschließlich der Gruppen A, B, C, G und Streptococcus pneumoniae: empfindlich ≤ 0,25 mg/l und resistent > 0,5 mg/l.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen - lokale Infektionen zur Resistenzsituation wünschenswert. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Azithromycin zumindest bei einigen Infektionen in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.

Spezies, die auf Grund erworbener Resistenzen problematisch sein können: die Prävalenz der Resistenz liegt in mindestens einem Land der Europäischen Union bei 10 % oder höher.

Tabelle: Antibakterielles Spektrum von Azithromycin

Spezies

Üblicherweise empfindliche Mikroorganismen

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Corynebacterium diphteriae

Streptococcus pneumoniae

Erythromycin-empfindlich

Penicillin-empfindlich

Streptococcus pyogenes

Erythromycin-empfindlich

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bordetella pertussis

Escherichia coli-ETEC

Escherichia coli-EAEC

Haemophilus influenzae

Haemophilus ducreyi

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis

Erythromycin-empfindlich

Erythromycin-intermediär

Pasteurella multocida

Anaerobe Mikroorganismen

Fusobacterium nucleatum

Fusobacterium necrophorum

Prevotella spp.

Porphyromonas spp.

Propionibacterium spp.

Andere Mikroorganismen

Chlamydia pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Listeria spp.

Mycobacterium-avium-Komplex

Mycoplasma pneumoniae

Ureaplasma urealyticum

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus

Methicillin-empfindlich

Coagulase-neg. Staphylokokken

Methicillin-empfindlich*

Streptococcus pneumoniae

Penicillin-intermediär

Penicillin-resistent

Erythromycin-intermediär

Streptococcus pyogenes

Erythromycin-intermediär

Streptokokken der Viridans-Gruppe

Penicillin-intermediär

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Moraxella catarrhalis

Erythromycin-resistent

Anaerobe Mikroorganismen

Peptostreptococcus spp.

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram positive Mikroorganismen

Corynebacterium spp.

Enterococcus spp.

Staphylokokken MRSA, MRSE

Streptococcus pneumoniae

Erythromycin-resistent

Penicillin- und Erythromycin-resistent

Streptococcus pyogenes

Erythromycin-resistent

Streptokokken der Viridans-Gruppe

Penicillin-resistent

Erythromycin-resistent

Aerobe Gram negative Mikroorganismen

Pseudomonas aeruginosa

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides-fragilis-Gruppe

* Resistenz größer 50 %

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung beträgt die Bioverfügbarkeit von Azithromycin ca. 37 %. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 2-3 Stunden erreicht.

Verteilung

Oral angewendetes Azithromycin verteilt sich breitflächig im gesamten Organismus. Pharmakokinetische Studien zeigten höhere Azithromycin-Konzentrationen in den Geweben (bis zum 50-Fachen der beobachteten maximalen Plasmakonzentration) als im Plasma. Dies lässt darauf schließen, dass die Substanz im Gewebe stark gebunden wird (Steady-state-Verteilungsvolumen: ca. 31 l/kg). Die mittlere maximale Konzentration (C_max) nach einer Einzeldosis von 500 mg beträgt 2-3 Stunden nach der Anwendung etwa 0,4 µg/ml. Bei empfohlener Dosierung kommt es zu keiner Akkumulation im Serum/Plasma. Zu einer Akkumulation kommt es in den Geweben, in denen die Konzentration sehr viel höher ist als im Serum/Plasma. Drei Tage nach der Anwendung von 500 mg, entweder als Einzeldosis oder auf mehrere Dosen verteilt, wurden Konzentrationen von 1,3-4,8 µg/g, 0,6-2,3 µg/g, 2,0-2,8 µg/g bzw. 0-0,3 µg/ml in der Lunge, der Prostata, den Tonsillen bzw. dem Serum gefunden.

Die durchschnittlichen Spitzenkonzentrationen, die in den peripheren Leukozyten gemessen wurden, liegen höher als die MHK₉₀der häufigsten Krankheitserreger.

In experimentellen In-vitro- und In-vivo-Studien reichert sich Azithromycin in Phagozyten an. Die Freisetzung wird durch aktive Phagozytose stimuliert. In Tiermodellen schien dieser Prozess zur Akkumulation von Azithromycin im Gewebe beizutragen.

Der Bindung von Azithromycin an Plasmaproteine schwankt und variiert je nach Serumkonzentration zwischen 52 % bei 0,05 µg/ml und 18 % bei 0,5 µg/ml.

Biotransformation und Elimination

Die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit entspricht der Eliminationshalbwertszeit aus dem Gewebe von 2-4 Tagen. Bei älteren Patienten (> 65 Jahren) wurden nach 5-tägiger Therapie durchweg höhere (um 29 %) AUC-Werte beobachtet als bei jüngeren Personen (< 45 Jahren). Diese Unterschiede erscheinen jedoch klinisch nicht relevant zu sein; daher wird keine Dosisanpassung empfohlen. Ungefähr 12 % der intravenös verabreichten Dosis wird in unveränderter Form über einen Zeitraum von 3 Tagen im Urin ausgeschieden; die größte Menge dabei innerhalb der ersten 24 Stunden. Zwei Tage nach 5-tägiger Behandlung wurden in der menschlichen Galle Konzentrationen von bis zu 237 µg/ml Azithromycin zusammen mit 10 Metaboliten (gebildet durch N- und O-Demethylierung, durch Hydroxylierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe und durch Spaltung des Cladinose-Konjugats) gefunden. Ein Vergleich zwischen HPLC und mikrobiologischen Bestimmungsmethoden legt nahe, dass die Metaboliten für die mikrobiologische Wirkung von Azithromycin keine Rolle spielen.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (GFR > 80 ml/min) stiegen bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (GFR 10-80 ml/min) nach einer einmaligen oralen Anwendung von 1 g Azithromycin die mittlere C_maxund AUC_0-120um 5,1 % bzw. 4,2 %. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 10 ml/min) stieg die mittlere C_maxund AUC_0-120um 61 % bzw. 35 % im Vergleich zur normalen Nierenfunktion.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen gibt es keine Anhaltspunkte für eine veränderte Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint sich die Ausscheidung von Azithromycin im Harn zu erhöhen, eventuell um die verminderte Ausscheidung über die Leber zu kompensieren.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Azithromycin war bei älteren Männern ähnlich zu der von jungen Erwachsenen. Bei älteren Frauen trat keine signifikante Akkumulation auf, obwohl höhere Spitzenkonzentrationen gemessen wurden (Anstieg von 30-50 %).

Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern im Alter zwischen 4 Monaten und 15 Jahren bei Einnahme von Kapseln, Granulat oder Suspension untersucht. Bei einer Dosis von 10 mg/kg an Tag 1, gefolgt von 5 mg/kg an Tag 2-5 war die nach 3-tägiger Behandlung erreichte C_maxmit 224 µg/l bei Kindern im Alter von 0,6-5 Jahren bzw. mit 383 µg/l bei Kindern im Alter von 6-15 Jahren geringfügig niedriger als bei Erwachsenen. Die Halbwertszeit t_1/2lag bei älteren Kindern mit 36 Stunden innerhalb des bei Erwachsenen erwarteten Bereichs.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierstudien, in denen das 40-Fache der klinischen therapeutischen Dosis verabreicht wurde, verursachte Azithromycin reversible Phospholipidosen; jedoch wurden in der Regel keine damit in Verbindung stehenden toxikologischen Folgen beobachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für die Anwendung von Azithromycin in therapeutischen Dosierungen beim Menschen ist unklar.

Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Azithromycin das QT-Intervall verlängert.

Kanzerogenes Potential

Langzeituntersuchungen an Tieren zur Bewertung des karzinogenen Potentials wurden nicht durchgeführt.

Mutagenes Potential

In-vivo- und In-vitro-Testmodelle zeigten keinen Hinweis auf mögliche Gen- oder Chromosomenmutationen.

Reproduktionstoxizität

Nach oraler Verabreichung von Azithromycin an Ratten wurden keine teratogenen Effekte in Embryotoxizitätsstudien beobachtet. Bei Ratten verursachten tägliche Dosen von 100 und 200 mg Azithromycin/kg KG leichte Verzögerungen der fetalen Ossifikation und der mütterlichen Körpergewichtszunahme. In Peri- und Postnatalstudien wurden bei Ratten leichte Retardierungen bei Dosierungen ab 50 mg/kg/Tag beobachtet.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Calciumhydrogenphosphat

Hypromellose

Maisstärke

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Mikrokristalline Cellulose

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Polysorbat 80

Talkum

bei Azithromycin-CT 500 mg Filmtabletten zusätzlich:

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Klare, transparente PVC/Aluminium-Blisterpackungen.

Azithromycin-CT 250 mg Filmtabletten

Packungsgröße: 6 Filmtabletten

Azithromycin-CT 500 mg Filmtabletten

Packungsgröße: 3 Filmtabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassungen

CT Arzneimittel GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

F5 8. Zulassungsnummern

Azithromycin-CT 250 mg Filmtabletten

86568.00.00

Azithromycin-CT 500 mg Filmtabletten

86569.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassungen

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

3232323- 3 -