Document: 29.07.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 29.07.2016   Fachinformation (deutsch)
• 29.07.2013   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Azithromycin-CT 250 mg Filmtabletten

Azithromycin-CT 500 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Azithromycin-CT 250 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Azithromycin-Monohydrat, entsprechend 250 mg Azithromycin.

Azithromycin-CT 500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Azithromycin-Monohydrat, entsprechend 500 mg Azithromycin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Azithromycin-CT 250 mg Filmtabletten

Weiße oder gebrochen weiße, ovale und bikonvexe Filmtablette.

Azithromycin-CT 500 mg Filmtabletten

Weiße oder gebrochen weiße, ovale und bikonvexe Filmtablette mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Azithromycin ist angezeigt zur Behandlung der folgenden, durch Azithromycin-empfindliche Bakterien verursachten Infektionen bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen beta-Laktam-Antibiotika oder wenn beta-Laktam-Antibiotika aus anderen Gründen nicht geeignet sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

- Akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnostiziert)

- Akute bakterielle Otitis media (adäquat diagnostiziert)

- Streptokokken-Pharyngitis, -Tonsillitis: Nur in Fällen, in denen einen Erstlinientherapie mit einem beta-Laktam-Antibiotikum nicht möglich ist oder wenn die Empfindlichkeit von Streptococcus pyogenes gegen Azithromycin nachgewiesen wurde.

- Akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis (adäquat diagnostiziert)

- Leichte bis mäßig schwere ambulant erworbene Pneumonie

- Leichte bis mäßig schwere Haut- und Weichteilinfektionen als Alternative, wenn beta-Laktam-Antibiotika nicht geeignet sind

- Unkomplizierte, durch Chlamydia trachomatis verursachte Urethritis und Zervizitis

Bei der Anwendung von Antibiotika sind die Resistenzsituation und die offiziellen/örtlichen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakteriell wirksamer Substanzen zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung

Azithromycin-CT Filmtablettensind 1-mal täglich einzunehmen. Die Filmtabletten können unabhängig von oder zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Dauer der Behandlung für die einzelnen Infektionen ist nachfolgend beschrieben:

Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht über 45 kg

Die Gesamtdosis beträgt 1500 mg Azithromycin, verteilt über 3 Tage (500 mg 1-mal täglich). Alternativ kann die Gesamtdosis über 5 Tage (500 mg als Einzeldosis am 1.Tag, gefolgt von 1-mal täglich 250 mg) eingenommen werden.

Bei unkomplizierter, durch Chlamydia trachomatisverursachter Urethritis und Zervizitis beträgt die Dosis 1000 mg als Einmaldosis.

Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht unter 45 kg

Die Tablettensind zur Behandlung dieser Patienten nicht angezeigt. Für diese Patienten stehen andere Darreichungsformen mit Azithromycin, z. B. Suspensionen zur Verfügung.

Ältere Patienten

Älteren Patienten kann die gleiche Dosierung wie Erwachsenen gegeben werden.

Da ältere Patienten eine Prädisposition für Arrhythmien aufweisen können, ist besondere Vorsicht geboten, da ein Risiko für die Entstehung von kardialen Arrhythmien und Torsade de Pointes besteht (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 10-80 ml/min) nicht notwendig. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (GFR < 10 ml/min) ist Vorsicht geboten, da die systemische Exposition dadurch erhöht sein kann (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leicht (Child-Pough Klasse A) bis mäßig (Child-Pough Klasse B) eingeschränkter Leberfunktion nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Die Anwendung dieses Arzneimittels ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azithromycin, Erythromycin, jeglichen Makrolid- bzw. Ketolid-Antibiotika oder einen der sonstigen, in Abschnitt 6.1 aufgelisteten Bestandteile (Liste der sonstigen Bestandteile) kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allergische Reaktionen

Wie bei Erythromycin und anderen Makroliden wurden in seltenen Fällen schwerwiegende allergische Reaktionen, einschließlich Angioödem und Anaphylaxie (selten tödlich) berichtet.

Unter Azithromycintherapie traten in manchen Fällen die Symptome erneut auf und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsdauer.

Eingeschränkte Leberfunktion

Da Azithromycin hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt wird, sollte die Anwendung von Azithromycin bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht durchgeführt werden. Fälle von fulminanter Hepatitis, die möglicherweise zu lebensbedrohlichem Leberversagen führen kann, wurden unter Azithromycin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Patienten hatten vermutlich eine vorbestehende Lebererkrankung oder hatten andere hepatotoxische Arzneimittel eingenommen.

In Fällen, in denen Anzeichen und Symptome einer Leberfunktionsstörung, wie ein plötzliches Schwächegefühl in Verbindung mit Gelbsucht, dunkel gefärbtem Urin, vermehrter Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie, auftreten, sollten umgehend Leberfunktionstests/-untersuchungen durchgeführt werden. Die Gabe von Azithromycin sollte beendet werden, wenn eine Störung der Leberfunktion auftritt.

Ergotamin (Mutterkornalkaloide)

Bei Patienten, die Mutterkornalkaloide erhielten, wurde durch die gleichzeitige Anwendung mit manchen Makrolidantibiotika Ergotismus ausgelöst. Es liegen keine Daten bezüglich der Wahrscheinlichkeit einer Interaktion zwischen Ergotamin und Azithromycin vor. Dennoch sollte von einer gleichzeitigen Verabreichung von Mutterkornalkaloiden und Azithromycin aufgrund der theoretischen Möglichkeit des Entstehens von Ergotismus abgesehen werden.

Superinfektionen

Wie bei allen Antibiotika ist auf mögliche Anzeichen einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern einschließlich Pilzen zu achten. Eine Superinfektion kann unter Umständen eine Unterbrechung der Behandlung mit Azithromycin und die Einleitung adäquater Maßnahmen erfordern.

Pseudomembranöse Kolitis

Durch Clostridium difficileausgelöste Durchfälle (CDAD), die Schweregrade von mildem Durchfall bis zu tödlicher Kolitis umfassen, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, berichtet. Durch die Behandlung mit Antibiotika wird die normale Darmflora verändert, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führt.

C. difficile produziert die Toxine A und B, welche zur Entstehung von CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile können verstärkt Erkrankungen und Todesfälle verursachen, da diese Infektionen refraktär gegenüber einer Behandlung mit Antibiotika sein können und eventuell Kolektomien erforderlich machen. CDAD muss bei allen Patienten, die nach einer Behandlung mit Antibiotika unter Durchfällen leiden, in Betracht gezogen werden. Da CDAD Berichten zufolge über zwei Monate nach einer Behandlung mit Antibiotika auftreten kann, ist eine sorgfältige medizinische Anamnese notwendig.

Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (GFR < 10 ml/min) wurde eine 33-prozentige Erhöhung der systemischen Exposition von Azithromycin beobachtet (siehe Abschnitt 5.2).

QT-Verlängerung

Unter Behandlung mit anderen Makroliden einschließlich Azithromycinkam es zu einer Verlängerung der Repolarisierung des Herzens und des QT-Intervalls, was ein Risiko für die Entstehung von Herzrhythmusstörungen und Torsade de Pointes darstellt (siehe Abschnitt 4.8). Da folgende Fälle mit einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Torsade de Pointes) verbunden sind, die zum Herzstillstand führen können, sollte Azithromycin bei Patienten mit bestehender Prädisposition für Arrhythmien (vor allem Frauen und ältere Patienten) mit Vorsicht angewendet werden. Dies gilt für Patienten

• mit angeborener oder dokumentierter QT-Verlängerung;

• die gleichzeitig andere Wirkstoffe erhalten, welche bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin und Procainamid) und Klasse III (Dofetilid, Amiodaron and Sotalol), Cisaprid und Terfenadin; Antipsychotika wie Pimozid; Antidepressiva wie Citalopram und Fluorochinolone wie Moxifloxacin und Levofloxacin;

• mit Störungen des Elektrolythaushaltes, vor allem bei Hypokaliämie und Hypomagnesiämie;

• mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzrhythmusstörungen oder schwerer Herzinsuffizienz.

Sinusitis

Azithromycin ist häufig nicht Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.

Akute Otitis media

Azithromycin ist häufig nicht Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten Otitis media.

Pneumonie

Aufgrund zunehmender Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide, ist Azithromycin nicht Mittel der ersten Wahl bei ambulant erworbener Pneumonie. Bei nosokomialer Pneumonie sollte Azithromycin in Kombination mit weiteren geeigneten Antibiotika angewendet werden.

Haut- und Weichteilinfektionen

Der Hauptverursacher von Weichteilinfektionen, Staphylococcus aureus, ist häufig resistent gegen Azithromycin. Daher sollte vor Behandlung von Weichteilinfektionen mit Azithromycin ein Empfindlichkeitstest durchgeführt werden.

Kreuzresistenz

Aufgrund von Kreuzresistenz zwischen Makroliden, sollte in Gegenden mit hoher Resistenzrate gegen Erythromycin die Entwicklung von Resistenzen gegen Azithromycin und andere Antibiotika besonders beachtet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Myasthenia gravis

Eine Verschlechterung der Symptome bzw. das Neuauftreten von Myasthenia gravis wurde bei Patienten unter Azithromycin-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Orale Antikoagulantien

Bei Patienten unter oralen Antikoagulantien sollte die Prothrombinzeit überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

MAK-Infektionen

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Prävention oder Behandlung einer MAK (Mycobacterium avium-Komplex)-Infektion bei Kindern wurde nicht nachgewiesen.

Darreichungsform

Azithromycin-CT Filmtabletten sind nicht für die Behandlung schwerer Infektionen geeignet, bei denen schnell eine hohe Konzentration des Antibiotikums im Blut erreicht werden muss.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antazida

In einer pharmakokinetischen Studie zur Auswirkung einer gleichzeitigen Gabe von Antazida und Azithromycin wurde insgesamt keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit beobachtet, obwohl die maximalen Serumspiegel um etwa 25% erniedrigt waren. Bei Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antazida erhalten, sollten beide Arzneimittel nicht zeitgleich eingenommen werden. Azithromycin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Antazidum eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin Retardgranulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit einer Einzeldosis von 20 ml Co-Magaldrox (Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid) hatte keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Azithromycin.

Cetirizin

Die gleichzeitige Verabreichung einer 5-tägigen Azithromycin-Therapie mit 20 mg Cetirizin im Steady state führte bei gesunden Probanden zu keinerlei pharmakokinetischen Interaktionen, wie auch zu keinen signifikanten Veränderungen im QT-Intervall.

Didanosin (Didesoxyinosin)

Die gleichzeitige Verabreichung von täglich 1.200 mg Azithromycin und täglich 400 mg Didanosin bei 6 HIV-positiven Probanden schien im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Steady-state-Pharmakokinetik von Didanosin zu haben.

Digoxin (P-gp-Substrate)

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Makrolid-Antibiotika einschließlich Azithromycin, mit Substraten des P-Glycoproteins wie Digoxin zu erhöhten Serumspiegeln des P-Glycoprotein-Substrats führt. Wenn Azithromycin gleichzeitig mit P-Glycoprotein-Substraten wie Digoxin verabreicht wird, muss die Möglichkeit höherer Serumkonzentrationen der Substrate berücksichtigt werden.

Zidovudin

Die einmalige Gabe von 1.000 mg Azithromycin und die mehrfache Gabe von 600 mg oder 1.200 mg Azithromycin hatte nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik im Plasma und die renale Ausscheidung von Zidovudin bzw. seines Glucuronid-Metaboliten. Azithromycin erhöhte jedoch die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in peripheren mononuklearen Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unklar, könnte jedoch für den Patienten von Nutzen sein.

CYP3A4-Substrate

Azithromycin zeigt keine signifikanten Interaktionen mit dem Cytochrom P450-System der Leber. Es ist nicht anzunehmen, dass Azithromycin dieselben pharmakokinetischen Wechselwirkungen eingeht wie Erythromycin und andere Makrolidantibiotika. Eine Induktion bzw. Inaktivierung des Cytochrom P450 der Leber durch einen Cytochrom-Metaboliten-Komplex tritt unter Azithromycin nicht auf.

Auch wenn Azithromycin CYP3A4 scheinbar nicht hemmt, ist bei der Kombination mit Chinidin, Ciclosporin, Cisaprid, Astemizol, Terfenadin, Ergotalkaloiden, Pimozid und anderen Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite und CYP3A4-Metabolisierung Vorsicht angebracht.

Mutterkornalkaloide

Aufgrund der theoretischen Möglichkeit der Entwicklung eines Ergotismus wird die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin mit Derivaten der Mutterkornalkaloide nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom P450

Pharmakokinetische Studien zwischen Azithromycin und den folgenden Arzneimitteln, die bekanntermaßen einem maßgeblich durch Cytochrom P450 vermittelten Stoffwechsel unterliegen, wurden durchgeführt.

Atorvastatin

Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg/Tag) und Azithromycin (500 mg/Tag) veränderte die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin nicht (basierend auf einer Untersuchung der HMG-CoA-Reduktase-Hemmung). Nach der Markteinführung wurden jedoch Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten berichtet, die Azithromycin zusammen mit Statinen erhielten.

Carbamazepin

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden konnte keine signifikante Auswirkung auf die Plasmaspiegel von Carbamazepin oder seinen aktiven Metaboliten bei Patienten, die gleichzeitig Azithromycin erhielten, beobachtet werden.

Cimetidin

In einer pharmakokinetischen Studie, die die Auswirkungen einer 2 Stunden vor einer Azithromycingabe verabreichten Einzelgabe von Cimetidin auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersuchte, wurden keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Azithromycin beobachtet.

Orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden beeinflusste Azithromycin den antikoagulativen Effekt einer 15-mg-Einzelgabe von Warfarin nicht. In der Postmarketingphase gab es Berichte über eine erhöhte Antikoagulation infolge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulanzien vom Cumarintyp. Obwohl kein ursächlicher Zusammenhang festgestellt werden konnte, sollte bei der Verabreichung von Azithromycin bei Patienten, die orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp anwenden, eine gesteigerte Überwachung der Prothrombinzeit in Betracht gezogen werden.

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden, die über drei Tage orale Gaben von 500 mg Azithromycin pro Tag und anschließend eine orale Einzelgabe von 10 mg Ciclosporin/kg erhielten, waren C_maxund AUC_0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Folglich sollte die Entscheidung, diese Arzneimittel gleichzeitig anzuwenden, mit Vorsicht getroffen werden. Ist eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel notwendig, so sollten die Ciclosporinspiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Cisaprid

Cisaprid wird über CYP3A4 metabolisiert. Da andere Makrolide dieses Enzym hemmen, kann die gleichzeitige Anwendung von Cisaprid eine Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikuläre Arrhythmien und Torsade de Pointes verursachen.

Efavirenz

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzelgabe von 600 mg Azithromycin mit 400 mg Efavirenz täglich über 7 Tage führte zu keinerlei klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Fluconazol

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzelgabe von 1.200 mg Azithromycin führte zu keinerlei Veränderungen der Pharmakokinetik einer Einzelgabe von 800 mg Fluconazol. Die Gesamtverteilung und die Halbwertszeit von Azithromycin wurden durch die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol nicht verändert, allerdings wurde eine klinisch nicht signifikante Verringerung der C_max(18%) von Azithromycin beobachtet.

Indinavir

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzelgabe von 1.200 mg Azithromycin hatte keinerlei Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir, welches in Dosen zu 800 mg dreimal täglich über 5 Tage angewendet wurde.

Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden hatte Azithromycin keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.

Midazolam

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von täglich 500 mg Azithromycin über drei Tage zu keinerlei signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einmalgabe von 15 mg Midazolam.

Nelfinavir

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin (1.200 mg) und Nelfinavir im Steady State(750 mg dreimal täglich) führte zu erhöhten Azithromycinkonzentrationen. Klinisch bedeutsame Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet, deshalb sind keine Dosisanpassungen notwendig.

Rifabutin

Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin und Rifabutin beeinflusste die Serumspiegel beider Substanzen nicht.

Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Azithromycin und Rifabutin wurden Fälle von Neutropenie beobachtet. Obwohl die Neutropenie mit der Anwendung von Rifabutin in Verbindung gebracht wird, ist ein ursächlicher Zusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht feststellbar (siehe Abschnitt 4.8).

Sildenafil

Es gab keinerlei Anzeichen für Auswirkungen von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf die AUC und C_maxvon Sildenafil oder seinen zirkulierenden Hauptmetaboliten bei normal gesunden männlichen Probanden.

Terfenadin

Pharmakokinetische Studien ergaben keinen Hinweis auf eine Wechselwirkung zwischen Azithromycin und Terfenadin. Es wurden seltene Fälle berichtet, bei denen eine solche Interaktion nicht gänzlich ausgeschlossen werden konnte; dennoch gab es keinen speziellen Hinweis darauf, dass es zu einer solchen Interaktion gekommen war.

Theophyllin

Es gibt keinen Hinweis auf eine klinisch relevante pharmakokinetische Interaktion durch die gleichzeitige Gabe von Azithromycin und Theophyllin bei gesunden Probanden.

Triazolam

Die gleichzeitige Gabe von 500 mg Azithromycin am Tag 1 und 250 mg Azithromycin am Tag 2 mit 0,125 mg Triazolam am Tag 2 hatte, verglichen zu Triazolam plus Placebo, bei 14 gesunden Probanden keine bedeutsamen Auswirkungen auf eine der pharmakokinetischen Variablen von Triazolam.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Dosisverhältnis 160 mg/800 mg) über 7 Tage mit 1.200 mg Azithromycin am Tag 7 hatte keine signifikanten Auswirkungen auf Plasmaspitzenkonzentrationen, Gesamtverteilung oder renale Ausscheidung von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Plasmaspiegel von Azithromycin waren ähnlich jenen, die in anderen Studien beobachtet wurden.

4.6 Fertilität,Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Azithromycin bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität erwies sich Azithromycin als plazentagängig, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Sicherheit von Azithromycin wurde im Hinblick auf die Anwendung der aktiven Substanz während der Schwangerschaft nicht bestätigt. Daher sollte Azithromycin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Stillzeit

Es wurde berichtet, dass Azithromycin in die Muttermilch übergeht. Aber es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten klinischen Studien bei stillenden Frauen vor, welche die Pharmakokinetik der Azithromycin-Exkretion in die Muttermilch beschreiben. Da nicht bekannt ist, ob Azithromycin auf den gestillten Säugling Nebenwirkungen hat, sollte während der Behandlung abgestillt werden. Beim gestillten Säugling kann es unter anderem zu Diarrhoe, Pilzinfektionen der Schleimhaut sowie zur Sensibilisierung kommen.

Fertilität

In Fertilitätsstudien an Ratten wurden nach Gabe von Azithromycin verminderte Schwangerschaftsraten festgestellt. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Anzeichen, die darauf hindeuten, dass Azithromycin Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit des Patienten zum Bedienen von Maschinen hat.

4.8 Nebenwirkungen

Die untenstehende Tabelle listet nach Systemorganklassen und Häufigkeit Nebenwirkungen auf, die aus klinischen Studien und Postmarketing-Beobachtungen stammen. Aus Postmarketing-Erfahrungen resultierende Nebenwirkungen sind in Kursivschrift angeführt.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden wie folgt bewertet: Sehr häufig (>1/10); Häufig (>1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); Selten (>1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen, die möglicherweise bzw. wahrscheinlich mit der Anwendung von Azithromycin in Zusammenhang stehen, basierend auf Erfahrungen aus klinischen Untersuchungen sowie Postmarketing-Beobachtungen:

System-Organ-Klasse	Sehr häufig (1/10)	Häufig (1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (1/1.000 bis <1/100)	Selten (1/10.000 bis <1/1.000)	Häufigkeit Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Candidiasis, Vaginitis, Pneumonie, Pilzinfektion, bakterielle Infektion, Pharyngitis, Gastroenteritis, Atemwegserkrankung, Rhinitis, orale Candidiasis		Pseudomembranöse Kolitis (durch Clostridium difficile ausgelöste Durchfälle) (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie		Thrombozytopenie, hämolytische Anämie
Erkran-kungen des Immun­systems			Angioödem, allergische Reaktionen		Anaphylaktische Reaktion (siehe Abschnitt 4.4)
Stoff­wechsel- und Ernährungsstörungen			Anorexie
Psychia-trische Erkran-kungen			Nervosität, Insomnie	Agitiertheit, Depersonalisation	Aggression, Angst, Delirium, Halluzination
Erkran-kungen des Nerven-systems		Kopfschmerz	Schwindel, Somnolenz, Dysgeusie, Parästhesie		Synkope, Konvulsion, Hypästhesie psychomotorische Hyperaktivität, Anosmie, Ageusie, Parosmie, Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)
Augen-erkran-kungen			Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Erkrankungen des Ohres, Vertigo		Beeinträchtigung des Hörvermögens einschließlich Taubheit und/ oder Tinnitus
Herzer-krankungen			Palpitationen		Torsade de Pointes und Arrhythmie (siehe Abschnitt 4.4) einschließlich ventrikuläre Tachycardie, QT-Verlängerung im EKG (siehe Abschnitt 4.4)
Gefäßerkrankungen			Hitzewallung		Blutdruck vermindert
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Dyspnoe, Epistaxis
Erkran-kungen des Gastro-intestinal-trakts	Diarrhoe	Erbrechen, Abdominal­schmerz , Übelkeit	Verstopfung, Flatulenz, Dyspepsie, Gastritis, Dysphagie, Meteorismus, Mundtrocken­heit, Eruktation, Geschwüre im Mund, vermehrte Speichel­sekretion		Pankreatitis, Verfärbung der Zunge
Leber- und Gallenerkrankungen			Hepatitis	Leberfunktion anomal, cholestatischer Ikterus	Leberversagen (in seltenen Fällen mit tödlichem Verlauf) (siehe Abschnitt 4.4), fulminante Hepatitis, Lebernekrose
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes			Ausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Dermatitis, trockene Haut, Hyperhidrose	Lichtempfind­lichkeitsreaktion	Stevens-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Arthrose, Myalgie, Rücken­schmerzen, Nacken­schmerzen		Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Dysurie, Nieren­schmerzen		akutes Nieren­versagen, interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			Metrorrhagie, testikuläre Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			Ödeme, Asthenie, Unwohlsein, Erschöpfung, Ödem im Gesicht, Brustschmerzen, Fieber, Schmerzen, periphere Ödeme
Untersuchungen		Lymphozytenzahl verringert, Eosinophilenzahl erhöht, Bicarbonat im Blut vermindert, Basophile erhöht, Monozyten erhöht, Neutrophile erhöht	Aspartat-aminotransferase erhöht, Alaninamino-transferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Kalium im Blut anomal, alkalische Phosphatase erhöht, Chlorid erhöht, Glukose erhöht, Thrombozyten erhöht, Hämatokrit verringert, Bicarbonat erhöht, Natrium anormal
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen			Post-interventionelle Komplikationen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die nachfolgend genannte Adresse anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Die Symptome, die bei einer höheren als der empfohlenen Dosierung auftreten, sind vergleichbar mit den bekannten Nebenwirkungen unter normaler Dosierung. Im Fall einer Überdosierung sind bei Bedarf die allgemeinen symptomatischen und unterstützenden Maßnahmen angezeigt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Makrolide.

ATC-Code: J01FA10

Azithromycin ist das erste Makrolid-Antibiotikum, das zur Gruppe der Azalide gehört. Das Molekül wird durch Einfügung eines Stickstoffatoms in den Lactonring von Erythromycin A gebildet. Die chemische Bezeichnung von Azithromycin lautet 9-Deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-Homoerythromycin A. Das Molekulargewicht beträgt 749,0.

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Azithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese von Bakterien durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms und Hemmung der Translokation von Peptiden. Die Wirkung ist hauptsächlich bakteriostatisch.

Verhältnis Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen vom Verhältnis zwischen AUC (area under the curve) und MHK des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Resistenz gegenüber Azithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

• Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen verringert, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Lincosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

• Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azithromycin mit Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Azithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Grenzwerte:

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	< 0,12 mg/l	> 4 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 0, 5 mg/l	> 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Diese Information beinhaltet lediglich eine ungefähre Richtlinie hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, dass ein Organismus für Azithromycin empfindlich ist.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Mycobacterium avium °

Streptococcus pyogenes 1

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae $

Moraxella catarrhalis °

Neisseria gonorrhoeae

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis °

Chlamydophila pneumoniae °

Legionella pneumophila °

Mycoplasma pneumoniae°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

1 In einigen Studien beträgt die Resistenzrate 10 %.

Weitere Informationen

(Kreuz-)Resistenz

Eine vollständige Kreuzresistenz besteht zwischen Erythromycin, Azithromycin, anderen Makroliden und Lincosamiden bei Streptococcus pneumoniae, beta-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A, Enterococcus spp. und Staphylococcus aureus, einschließlich Methicillin-resistentem S. aureus(MRSA).

Die Induktion einer signifikanten Resistenz ist sowohl in In-vitro- als auch inIn-vivo-Modellen nach 9 subletalen Passagen des Wirkstoffes gekennzeichnet durch einen Anstieg der MHK für S. pyogenes, H. influenzaeund Enterobacteriaceae um 1 Verdünnungsstufe und für S. aureusum 3 Verdünnungsstufen; in vitro kommt es selten zu einer Resistenzentwicklung durch Mutation.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung beträgt die Bioverfügbarkeit von Azithromycin etwa 37 %. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden nach 2-3 Stunden erreicht.

Verteilung

Oral angewendetes Azithromycin wird im ganzen Körper verteilt. In Studien zur Pharmakokinetik fanden sich im Gewebe erheblich höhere Konzentrationen von Azithromycin als im Plasma (das bis zu 50fache der maximalen Plasmakonzentration). Dies weist auf eine hohe Gewebeaffinität von Azithromycin hin (das Verteilungsvolumen im Steady-state beträgt etwa 31 l/kg). Die 2-3 Stunden nach Einmalgabe von 500 mg Azithromycin beobachtete maximale Konzentration (C_max) lag im Mittel bei etwa 0,4 µg/ml. Unter der empfohlenen Dosierung kommt es nicht zu einer Akkumulation im Serum/Plasma. Im Gewebe, wo die Konzentrationen wesentlich höher sind als im Serum/Plasma, kommt es zu einer Akkumulation. Drei Tage nach Gabe von 500 mg Azithromycin als Einzeldosis oder auf mehrere Dosen verteilt finden sich in Lunge, Prostata, Tonsillen und Serum-Konzentrationen von 1,3-4,8 µg/g, 0,6-2,3 µg/g, 2,0-2,8 µg/g bzw. 0-0,3 µg/ml. Die in peripheren Leukozyten gemessenen mittleren Spitzenkonzentrationen sind höher als die MHK₉₀der häufigsten Erreger.

In experimentellen In-vitro- und In-vivo-Studien akkumuliert Azithromycin in den Phagozyten; die Freisetzung wird durch aktive Phagozytose gesteigert. In Tiermodellen schien dieser Prozess zur Akkumulation von Azithromycin im Gewebe beizutragen. Die Bindung von Azithromycin an Plasmaproteine variiert und liegt in Abhängigkeit von der Serumkonzentration zwischen 52 % bei 0,05 µg/ml und 18 % bei 0,5 µg/ml.

Metabolismus und Ausscheidung

Die terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma entspricht der Eliminationshalbwertszeit aus den Geweben von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Probanden (> 65 Jahre) wurden im Vergleich zu jüngeren Probanden (< 45 Jahre) nach einer 5-Tage-Therapie immer höhere (29 %) AUC-Werte gemessen. Diese Unterschiede sind jedoch klinisch nicht relevant; eine Dosisanpassung wird daher nicht empfohlen. Etwa 12 % einer intravenös gegebenen Dosis werden innerhalb von 3 Tagen unverändert mit dem Urin ausgeschieden, der Hauptanteil in den ersten 24 Stunden. Beim Menschen wurde Azithromycin 2 Tage nach einer 5-Tage-Therapie in der Galle in Konzentrationen von bis zu 237µg/ml zusammen mit 10 Metaboliten (die durch N- und O-Demethylierung, Hydroxylierung des Desosamin- und Aglykonringes sowie durch Spaltung des Cladinosekonjugats gebildet werden) nachgewiesen. Ein Vergleich der HPLC und mikrobiologischen Bestimmungsmethoden deutet an, dass die Metaboliten von Azithromycin mikrobiologisch unwirksam sind.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 10-80 ml/min) kam es nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin im Vergleich zu Nierengesunden (glomeruläre Filtrationsrate > 80 ml/min) zu einem Anstieg der mittleren C_maxund einer Vergrößerung der mittleren AUC_0-120um 5,1 % bzw. 4,2 %. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion kam es im Vergleich zu Nierengesunden zu einem Anstieg der mittleren C_maxum 61 % und einer Vergrößerung der mittleren AUC_0-120um 35 %.

Leberinsuffizienz

Es gibt keinen Hinweis auf eine ausgeprägte Veränderung der Pharmakokinetik von Azithromycin im Serum bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die renale Clearance zu steigen, möglicherweise als Kompensation für die verminderte hepatische Clearance.

Ältere Patienten

Bei älteren Männern war die Pharmakokinetik von Azithromycin vergleichbar mit der bei jüngeren Erwachsenen; bei älteren Frauen wurden höhere Spitzenkonzentrationen (Anstieg um 30-50 %) beobachtet, ohne dass es zu einer bedeutenden Akkumulation kam.

Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern im Alter zwischen 4 Monaten und 15 Jahren untersucht, die Azithromycin in Form von Kapseln, Granulat oder Suspension erhielten. Bei einer Dosierung von 10 mg/kg KG an Tag 1, gefolgt von 5 mg/kg KG an den Tagen 2-5 ist die C_maxmit 224 µg/l bei Kindern im Alter von 0,6-5 Jahren und nach 3 Tagen Behandlung mit 383 µg/l bei Kindern im Alter von 6-15 Jahren etwas niedriger als bei Erwachsenen. Die bei älteren Kindern beobachtete t_½von 36 Stunden lag innerhalb des für Erwachsene erwarteten Bereichs.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierstudien führte Azithromycin nach Expositionen, die 40fach über der humantherapeutischen Exposition lagen, zu reversiblen Phospholipidosen; grundsätzlich gab es jedoch keine mit Azithromycin verbundenen toxikologischen Effekte. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen bei Anwendung der empfohlenen Azithromycin-Dosis ist nicht bekannt.

Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Azithromycin das QT-Intervall verlängert.

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials durchgeführt, da der Wirkstoff nur für die Kurzzeitbehandlung indiziert ist, wobei es keine Anzeichen von Kanzerogenität gab.

In-vivo- und In-vitro-Testmodelle zeigten keinen Hinweis auf mögliche Gen- oder Chromosomenmutationen.

In Studien zur Embryotoxizität an Mäusen und Ratten wurden bei oraler Gabe von Azithromycin keine teratogenen Effekte beobachtet. Unter der Gabe von Azithromycin in Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/Tag kam es bei Ratten zu leichten Verzögerungen der Ossifikation bei den Feten und der Gewichtszunahme des Muttertiers. In peri- und postnatalen Studien wurden bei Ratten ab einer Dosis von 50 mg/kg KG/Tag leichte Entwicklungsverzögerungen beobachtet.

Neugeborene Ratten und Hunde zeigten keine größere Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin als erwachsene Tiere der gleichen Art.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Calciumhydrogenphosphat

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Natriumdodecylsulfat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Natriumstearylfumarat

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol 6000

Talkum

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blister und PVC/PVDC/Aluminium-Blister.

Azithromycin-CT250 mg Filmtabletten

Packung mit 6 Filmtabletten

Azithromycin-CT 500 mg Filmtabletten

Packung mit 3 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

CT Arzneimittel GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Telefon: 0800-800 5017

8. Zulassungsnummern

Azithromycin-CT 250 mg Filmtabletten

63092.00.00

Azithromycin-CT 500 mg Filmtabletten

63093.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 7. Dezember 2005

Datum der Verlängerung der Zulassung: 19. Januar 2011

10. Stand der Information

Mai 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig