Document: 26.02.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 26.02.2014   Fachinformation (deutsch)
• 25.09.2013   Fachinformation (deutsch)

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FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 85853.00.00

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Azithromycin Dr. Eberth 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Azithromycin (entsprechend 524,03 mg Azithromycin 2 H₂O), welches nach Rekonstitution eine 100 mg/ml AzithromycinLösung ergibt.

Das Konzentrat sollte weiter auf eine Konzentration von 1 mg/ml oder 2 mg/ml verdünnt werden.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält 7,31 mmol (168,2 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Rein weißes Pulver mit kleinen Agglomeraten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Azithromycin Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung ist bei erwachsenen Patienten, die eine initiale intravenöse Therapie benötigen, zur Behandlung einer erworbenen Pneumonie, hervorgerufen durch Azithromycin-empfindliche Erreger (siehe Abschnitt 5.1), indiziert.

Azithromycin Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung ist bei Patienten, die eine initiale intravenöse Therapie benötigen, zur Behandlung einer Adnexitis, hervorgerufen durch Azithromycin-empfindliche Erreger (siehe Abschnitt 5.1), indiziert.

Die offiziellen Richtlinien für den geeigneten Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis Azithromycin Dr. Eberth zur Behandlung einer erworbenen Pneumonie, hervorgerufen durch Azithromycin-empfindliche Erreger, beträgt für Erwachsene 500 mg, als einmal tägliche intravenöse Gabe für mindestens zwei aufeinanderfolgende Tage. Die intravenöse Therapie sollte durch eine orale Folgetherapie mit einer einmal täglichen Gabe von 500 mg Azithromycin fortgeführt werden. Die gesamte Behandlungsdauer beträgt 7 bis 10 Tage. Das Beibehalten der oralen Gabe sollte in Abhängigkeit des klinischen Ansprechens und nach Ermessen des behandelnden Arztes erfolgen.

Die empfohlene Dosis Azithromycin Dr. Eberth zur Behandlung bei Adnexitis, hervorgerufen durch Azithromycin-empfindliche Erreger, beträgt für Erwachsene 500 mg, als einmal tägliche intravenöse Gabe für ein bis zwei Tage. Die intravenöse Therapie sollte durch eine orale Folgetherapie mit einer einmal täglichen Gabe von 250 mg Azithromycin fortgeführt werden. Die gesamte Behandlungsdauer beträgt 7 Tage. Das Beibehalten der oralen Gabe sollte in Abhängigkeit des klinischen Ansprechens und nach Ermessen des behandelnden Arztes erfolgen.

Anwendung bei ältere Patienten

Für ältere Patienten, die eine Therapie mit Azithromycin benötigen, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei niereninsuffiziente Patienten

Bei niereninsuffizienten Patienten mit schwacher bis mäßiger Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate 10 - 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig. Vorsicht ist geboten, wenn Azithromycin bei Patienten mit einer starken Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung" und Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften") angewendet wird.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit schwacher bis mäßiger Leberfunktionsstörung nicht erforderlich; Vorsicht ist bei Patienten mit signifikanten Lebererkrankungen geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Kindern

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azithromycin Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung zur Behandlung von Infektionen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Azithromycin Dr. Eberth ist nach Rekonstitution und Verdünnung ausschließlich als intravenöse Infusion anzuwenden. Azithromycin Dr. Eberth darf nicht als intravenöse Bolus-Injektion oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.

Die Konzentration der Infusionslösung und die Infusionsgeschwindigkeit von Azithromycin-Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung sollte 1 mg/ml über 3 Stunden oder 2 mg/ml über 1 Stunde betragen.

Zubereitung der Lösung zur intravenösen Anwendung

Rekonstitution

Die erste Azithromycin-Lösung wird durch Hinzufügen von 4,8 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke in die 500 mg-Durchstechflasche hergestellt und geschüttelt bis das gesamte Pulver in der Durchstechflasche gelöst ist. Es wird empfohlen, eine Standard-5-ml-Spritze (nicht automatisch) zur Abmessung der genauen Menge von 4,8 ml Wasser für Injektionszwecke zu verwenden.

1 ml rekonstituierte Lösung enthält Azithromycin 2 H₂O entsprechend 100 mg Azithromycin (100 mg/ml).

Bevor eine parenterale Gabe stattfindet, muss die hergestellte Lösung visuell auf Partikel untersucht werden. Wenn sich in der rekonstituierten Lösung Partikel befinden, dann ist die Lösung zu verwerfen.

Die rekonstituierte Lösung muss vor der Anwendung wie unten beschrieben weiter verdünnt werden.

Verdünnung

Um eine Azithromcin-haltige Lösung mit einer Konzentration von 1,0 oder 2,0 mg/ml zu erhalten, werden 5 ml der 100 mg/ml Azithromycin-Lösung in die geeignete Menge eines der in Abschnitt 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung“ aufgeführten Verdünnungsmittel gegeben.

Endkonzentration der Infusionslösung (mg/ml)	Menge des Verdünnungsmittels (ml)
1,0 mg/ml	500 ml
2,0 mg/ml	250 ml

Es wird empfohlen, dass eine Dosis von 500 mg Azithromycin als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung gemäß den o.g. Anweisungen verdünnt wird und als intravenöse Infusion über mindestens 60 Minuten verabreicht wird.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Azithromycin-Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht bei Patienten mit nachgewiesener Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin, gegen andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile verabreicht werden.

Azithromycin darf nicht zusammen mit Ergotamin-Derivaten verabreicht werden, da theoretisch möglicherweise Ergotismus auftreten kann.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Erythromycin und anderen Makrolid-Antibiotika wurde selten über ernsthafte allergische Reaktionen einschließich Angioödem und Anaphylaxie (selten letal) berichtet. Einige dieser Reaktionen mit Azithromycin resultieren aus rezidiven Symptomen und erfordern eine längere Periode der Beobachtung und Behandlung.

Patienten mit schweren Lebererkrankungen soll Azithromycin mit Vorsicht gegeben werden, da Azithromycin hauptsächlich hepato-biliär eliminiert wird. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von fulminanter Hepatitis berichtet, die unter Umständen zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen können (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen”. Einige Patienten litten in der Vorgeschichte an Lebererkrankungen oder haben früher einmal andere lebertoxische Arzneimittel angewendet.

Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion (z. B. rasch fortschreitende Asthenie zusammen mit einer Gelbsucht, dunklem Urin, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie) sollten sofort Leberfunktionstests/Leberuntersuchungen durchgeführt werden. Bei auftretenden Leberfunktionsstörungen soll die Gabe von Azithromycin sofort unterbrochen werden.

Bei Patienten, die mit Ergotamin-Derivaten behandelt wurden, wurde Ergotismus durch die Gabe einiger anderer Makroklid-Antibiotika ausgelöst. Es existieren keinerlei Daten zu einer möglichen Wechselwirkung zwischen Ergotamin und Azithromycin. Dennoch dürfen aufgrund der theoretischen Möglichkeit des Auftretens eines Ergotismus, Azithromycin und Ergotamin-Derivate nicht zusammen verabreicht werden.

Für jede Antibiotika-Zubereitung wird die Beobachtung von Anzeichen einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Organismen einschließlich Pilzen empfohlen

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (Pseudomembranöse Kolitis - CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann.

C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen während und nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt.

Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monaten nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann. Der Abbruch der Therapie mit Azithromycin und der Beginn einer speziellen Behandlung von C. difficile sollte in Betracht gezogen werden.

Keine Dosisanpassung ist notwendig bei Patienten mit schwacher bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 10 - 80 ml/min).

Bei Patienten mit einer schwerwiegenden Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min) wurde eine 33%-ige Zunahme des Azithromycinspiegels beobachtet (siehe Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Unter der Behandlung mit Makroliden wurden eine verzögerte Repolarisation des Herzens und eine QT-Intervall-Verlängerung beobachtet, wodurch die Gefahr von Arrhythmien und Torsade de pointes bestehen kann. Eine ähnliche Wirkung von Azithromycin kann bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine verzögerte Repolarisation des Herzens nicht völlig ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen”); daher ist Vorsicht geboten, wenn folgende Patienten behandelt werden:

•    Patienten mit angeborener oder dokumentierter QT-Verlängerung

•    Patienten, die vor kurzem mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden, welche das QT-Intervall verlängern, wie z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Cisaprid und Terfenadin

•    Patienten mit Elektrolytstörungen, insbesondere im Falle einer Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie

•    Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzrhythmusstörungen oder schwerwiegender Herzinsuffizienz.

Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines Myasthenia-Syndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen”).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azithromycin als intravenöse Infusion zur Behandlung von Infektionen bei Kindern ist nicht erwiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit zur Vorbeugung oder Behandlung von MAC bei Kindern ist nicht erwiesen.

Azithromycin Dr. Eberth muss wie angegeben rekonstituiert und verdünnt werden und ist über mindestens 60 Minuten als intravenöse Infusion anzuwenden.

Es darf nicht als intravenöse Bolus-Injektion oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung" und Abschnitt 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung"):

Eine Durchstechflasche enthält 7,31 mmol (168,2 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antazida: In einer pharmakokinetischen Studie zur Untersuchung der Wirkungen einer gleichzeitigen Gabe von Antazida und Azithromycin konnte keinerlei Wirkung bezüglich der Bioverfügbarkeit gezeigt werden, obwohl die Serumspitzenkonzentrationen von Azithromycin um bis zu 25 % erniedrigt waren. Patienten, die Azithromycin oral einnehmen, sollten Azithromycin mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Antazidum einnehmen.

Cetirizin: Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Didanosin (Dideoxyinosin): Die gleichzeitige Gabe von 1200 mg Azithromycin/Tag und 400 mg Didanosin/Tag bei 6 HIV-positiven Probanden schien im Vergleich zu Plazebo die Steady-State-Pharmkokinetik von Didanosinnicht zu beeinflussen.

Digoxin: Von einigen Makrolid-Antibiotika ist bekannt, dass diese bei einigen Patienten zu einem verzögerten mikrobiellen Abbau von Digoxin im Darm führen können. Bei Patienten, die gleichzeitig Azithromycin, ein verwandtes Azalid-Antibiotikum und Digoxin erhalten, sollte die Möglichkeit eines erhöhten DigoxinSpiegels in Betracht gezogen werden.

Zidovudin: 1000 mg als Einzeldosis und 1200 mg bzw. 600 mg Azithromycin als Mehrfachdosis hatten geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik im Plasma und Ausscheidung von Zidovudin bzw. seines Glucuronid-Metaboliten im Urin. Durch die Verabreichung von Azithromycin erhöhten sich aber die Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch wirksamen Metaboliten, in peripheren mononuklearen Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar, könnte aber für den Patienten von Nutzen sein.

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einen Cytochrom-Metabolit-Komplex.

Ergotamin-Derivate (Ergotamin): Aufgrund der theoretischen Möglichkeit an Ergotismus zu erkranken, wird die gleichzeitige Gabe von Azithromycin und Ergotamin-Derivaten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Pharmakokinetische Studien mit Azithromycin und den folgenden Arzneimitteln, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, wurden durchgeführt:

Atorvastin: Eine gleichzeitige Gabe von Atorvastatin (10 mg) und

Azithromycin (500 mg) verändert die Plasmakonzentrationen des Atorvastatins nicht

(basierend auf einem HMG CoA-Reduktase-Hemmtests).

Carbamazepim: In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, wurde kein signifikanter Effekt auf die Plasmaspiegel von Carbamazepin oder deren aktive Metaboliten beobachtet, wenn die Probanden gleichzeitig mit Azithromycin behandelt wurden.

Cimetidin: In einer pharmakokinetischen Studie, in welcher die Wirkungen einer einzigen Gabe von Cimetidin 2 Stunden vor Azithromycin untersucht wurden, konnte kein Hinweis auf eine Veränderung der Pharmakokinetik des Azithromycins festgestellt werden.

Orale Antikoagulantien vom Cumarin-Typ: In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden ergab sich kein Hinweis auf eine Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis von Warfarin durch Azithromycin. Es liegen jedoch Post Marketing-Berichte über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin und oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte über die Häufigkeit der Prothrombinzeit-Kontrollen nachgedacht werden, wenn Azithromycin bei Patienten angewendet wird, die gleichzeitig orale Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten.

Ciclosporin: In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis von 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die C_max und AUC von Ciclosporin signifikant erhöht (24 % bzw. 21 %), jedoch konnte keine signifikante Veränderung des AUC_0-5 beobachtet werden. Folglich ist Vorsicht geboten, ehe die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen wird. Falls eine gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel notwendig wird, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Efavirenz: Die gleichzeitige Einmalgabe von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz täglich über 7 Tage zeigte keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Fluconazol: Die gleichzeitige Einmalgabe von 1200 mg Azithromycin verändert die Pharmakokinetik einer Einmalgabe von 800 mg Fluconazol nicht. Die Gesamtaufnahme und Halbwertszeit von Azithromycin wurden durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol nicht verändert, jedoch wurde bei Azithromycin eine klinisch nicht signifikante Abnahme von C_max (18 %) beobachtet.

Indinavir: Die gleichzeitige Einmal-Gabe von 1200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir 800 mg 3-mal täglich über 5 Tage.

Methylprednisolon: In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden zeigte Azithromycin keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.

Midazolam: Bei gesunden Probanden zeigte die gleichzeitige Verabreichung von 500 mg Azithromycin täglich über 3 Tage keine klinisch signifikante Änderung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einmalgabe von 15 mg Midazolam.

Nelfinavir: Bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin (1200 mg) und Nelfinavir (3 x täglich 750 mg) im Steady-State kam es zu erhöhten Konzentrationen von Azithromycin. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet, eine Dosisanpassung ist nicht nötig.

Rifabutin: Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin veränderte die mittleren Serumkonzentrationen beider Substanzen nicht.

Eine Neutropenie wurde bei Personen beobachtet, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhalten hatten. Obwohl eine Neutropenie mit der Anwendung von Rifabutin assoziiert wurde, ist ein Kausalzusammenhang in Kombination mit Azithromycin nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.8 “Nebenwirkungen“).

Sildenafil: Bei normalen gesunden männlichen Probanden zeigte sich kein Hinweis auf eine Wirkung des Azithromycins (500 mg täglich über 3 Tage) auf AUC und Cmax bezüglich Sildenafil oder deren Metabolite im Organismus.

Terfenadin: In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte.

Theophyllin: Aus Untersuchungen an gesunden Probanden, die gleichzeitig Azithromycin und Theophyllin erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf klinisch signifikante pharmakokinetische Interkationen.

Triazolam: Bei 14 gesunden Probanden zeigte die gleichzeitige Gabe von 500 mg Azithromycin an Tag 1 und 250 mg an Tag 2 zusammen mit 0,125 mg Triazolam an Tag 2 keine signifikante Wirkung auf die relevanten pharmakokinetischen Parameter von Triazolam im Vergleich zu Triazolam und Placebo.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol: Die gleichzeitige Gabe von

Trimethoprim/Sulfamethoxazol (160 mg/800 mg) über 7 Tage zusammen mit 1200 mg Azithromycin an Tag 7 zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die PeakKonzentrationen, die Gesamtaufnahme oder die renale Ausscheidung von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Azithromycin-Serumkonzentrationen waren vergleichbar mit den Ergebnissen aus anderen Studien.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin über die Plazenta den Fötus erreicht, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Eine abschließende Beurteilung der Sicherheit einer Behandlung mit Azithromycin während der Schwangerschaft ist zur Zeit noch nicht möglich. Daher darf Schwangeren Azithromycin Dr. Eberth nur gegeben werden, wenn es unbedingt notwendig ist.

Stillzeit

Azithromycin geht in die Muttermilch über. Da nicht untersucht ist, ob Azithromycin schädliche Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat, soll Azithromycin Dr. Eberth in der Stillzeit nicht angewendet werden. Unter anderem kann es beim gestillten Säugling zu einer Sensibilisierung sowie zu einer Irritation der Darmflora und einer Sprosspilzbesiedlung kommen. Es wird empfohlen, während der Behandlung und zwei Tage nach Abschluss der Behandlung, die Milch abzupumpen und zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf eine verminderte Fertilität durch die Behandlung mit Azithromycin. Untersuchungen am Menschen fehlen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Azithromycin als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung die Verkehrstüchtigkeit der Patienten und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen könnte.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen abhängig von der Systemorganklasse und der Häufigkeit des Auftretens aufgelistet, welche aufgrund von klinischen Studien und aus der Marktüberwachung nach Zulassung bekannt geworden sind. Nebenwirkungen aus der Marktüberwachung nach Zulassung sind in Kursivschrift angegeben.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet.

Nebenwirkungen, die möglich oder wahrscheinlich mit Azithromcyin zusammenhängen und aus klinischen Studien und aus der Marktüberwachung nach Zulassung bekannt geworden sind:

Systemorganklasse	Nebenwirkung	Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Candidiasis, orale Candidiasis, vaginale Infektion	Gelegentlich
	Pseudomembranöse Kolitis (Siehe Abschnitt 4.4)	Nicht bekannt
	Leukopenie, Neutropenie	Gelegentlich

Systemorganklasse	Nebenwirkung	Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Leukopenie, Neutropenie	Gelegentlich
Erkrankungen des Blutes LmmdesysyBipsi systems	AhgpoöMztolümB* mpfinißdjiCMeäs-j%zätio>nen	Qeebfaekacnmt
	Anaphylatische Reaktion (Siehe Abschnitt 4.4)	Nicht bekannt
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie	Häufig
Psychiatrische Erkrankungen	Nervosität	Gelegentlich
	Überregbarkeit	Selten
	Aggression, Ängstlichkeit	Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie, Schmeckstörung	Häufig
	Hypäsethesie, Somnolenz, Insomnie	Gelegentlich
	Synkope, Krämpfe, psychomotorische Hyperaktivität, Verlust des Geruchssinns, Verlust des Geschmackssinns, Geruchs- und Riechstörung, Myasthenia gravis (Siehe Abschnitt 4.4)	Nicht bekannt
Augenerkrankungen	Sehstörungen	Häufig
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Schwerhörigkeit	Häufig
	Hörstörungen, Tinnitus	Gelegentlich
	Schwindel	Selten
Herzerkrankungen	Palpitationen	Gelegentlich
	Torsades de pointes (Siehe Abschnitt 4.4) , Arrhythmien (Siehe Abschnitt 4.4)    einschließlich ventrikuläre Tachykardien	Nicht bekannt
Gefäßerkrankungen	Hypotonie	Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen	Sehr häufig
	Erbrechen, Dyspepsie	Häufig
	Gastritis, Verstopfung	Gelegentlich
	Pankreatitis, Zungenverfärbung	Nicht bekannt
Leber- und Gallenerkrankungen	Hepatitis	Gelegentlich
	Leberfunktionsstörungen	Selten
	Leberversagen (Siehe Abschnitt 4.4)**, fulminante Hepatitis, hepatische Nekrose, cholestatische Gelbsucht	Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des U nterhautzellgewebes	Juckreiz und Hautausschlag	Häufig
	Stevens-Johnson-Syndrom, Lichtüberempfindlichkeit, Urticaria	Gelegentlich
	Toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme	Nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Athralgie	Häufig
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	akutes Nierenversagen, interstitielle Nephritis	Nicht bekannt
	Schmerzen und Entzündung nach lokaler Injektion*, Müdigkeit	Häufig

Systemorganklasse	Nebenwirkung	Häufigkeit
Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Brustschmerzen, Ödeme, Unwohlsein, Asthenie	Gelegentlich
Untersuchungen	Erniedrigte Lymphozytenzahl, erhöhte Eosinophilenzahl , erniedrigter Blutbicarbonatspiegel	Häufig
	Erhöhter Aspartataminotransferase-Spiegel, erhöhter Alaninamino-transferase-Spiegel, erhöhter Blutbilirubin-Spiegel, erhöhter BlutHarnstoff-Spiegel, erhöhter BlutCreatinin-Spiegel, abnormaler BlutKalium-Spiegel	Gelegentlich
	Elektrokardiogramm QT verlängert (Siehe Abschnitt 4.4)	Nicht bekannt

berichtet im Zusammenhang mit der intravenösen Gabe von Azithromycin mit seltenen Fällen tödlichen Folgen

FO    4.9    Überdosierung

Nebenwirkungen, die bei höheren als den empfohlenen Dosierungen auftraten, ähnelten denen bei normaler Dosierung.

Die typischen Symptome einer Überdosierung mit Makrolid-Antibiotika schließen reversible Hörstörungen, schwerwiegende Übelkeit, Brechreiz und Diarrhö ein. Im Falle einer Überdosierung sind eine allgemeine symptomatische Behandlung und unterstützende Maßnahmen, falls nötig, angezeigt.

FF    5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1    5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung ATC-Code: J01FA10

Azithromycin ist ein halbsynthetisches Azalid-Derivat mit einem 15-gliedrigen Laktonring. Azalide zählen zur Gruppe der Makrolidantibiotika.

Wirkmechanismus

Azithromycin ist ein Makrolid-Antibiotikum der Azalid-Gruppe. Das Molekül entsteht durch Hinzufügen eines Stickstoff-Atoms an den Lactonring des Erythromycin A. Die chemische Bezeichnung von Azithromycin lautet 9-deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-Homoerythromycin A. Das Molekulargewicht beträgt 749,0.

Der Wirkungsmechanismus von Azithromycin beruht auf der Hemmung der bakteriellen Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50s-Untereinheit des Ribosoms und Hemmung der Peptidtranslokation.

Resistenzmechanismus

Es existieren zwei dominante Gene, welche für die Resistenz von Streptococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes verantwortlich sind: mef und erm. Das mef-Gen codiert eine Pumpe, welche die alleinige Resistenz der Makrolide 14- und 15-vermittelt. Das mef-Gen ist in verschiedenen anderen Spezies bereits beschreiben.

Das em-Gen codiert die 23S-rRNA-Methyltransferase, welche für das Hinzufügen von Methylgruppen an Adenin 2058 der 23S-rRNA verantwortlich ist (Nummernsystem der E. coli rRNA). Das methylierte Nukleotid ist auf der Domäne V lokalisiert und vermutlich für die Interaktion mit Lincosamiden und Streptogramin B verantwortlich, was zu einem Phänotyp führt, der als MLSB Resistenz bekannt ist. Die Gene erm (B) und erm (A) sind klinische Isolate von S. pneumoniae and S. pyogenes.

Die Pumpe AcrAB-TolC von Haemophilus influenzae ist verantwortlich für die immanent höheren MIC-Werte von Makroliden.

In klinischen Isolaten zeigten sich selten Mutationen der 23S-rRNA, speziell bei den Nucleotiden 2057 - 2059 oder 2611 in Domäne V, oder Mutationen am ribosomalen Protein L4 oder L22.

Eine komplette Kreuzresistenz besteht zwischen Erythromycin, Azithromycin, anderen Makroliden und Lincosamiden für Streptococcus pneumoniae, Beta-hämolysierenden Streptococci der Gruppe A, Enterococcus spp. und Staphylococcus aureus, einschließlich Methicillin resistente Staphylococcus aureus (MRSA). Penicillin empfindliche Streptococcus pneumoniae sind empfindlicher gegen Azithromycin als penicillin-resistente Stämme von Streptococcus pneumoniae. Methicillin resistente Staphylococcus aureus (MRSA) sind weniger empfindlich gegen Azithromcyin als Methicillin empfindliche Staphylococcus aureus (MSSA).

Breakpoints

Die Empfindlichkeit der EUCAST Breakpoints für typische bakterielle pathogene Keime sind wie folgt:

-    Staphylococcus spp ; susceptible < 1 mg/l; resistent > 2 mg/l

-    Haemophilus spp.: susceptible < 0,12 mg/l; resistent > 4 mg/l

-    Streptococcus pneumoniae and Streptococcus A, B, C, G: susceptible < 0.25 mg/l; resistant > 0,5 mg/l

-    Moraxella catarrhalis: < 0,5 mg/l; resistent > 0,5 mg/l

-    Neisseria gonorrhoeae: < 0,25 mg/l; resistent > 0,5mg/l

Antibakterielles Spektrum

Die Empfindlichkeit verschiedener bakterieller Spezies gegen Azithromycin ist unten angegeben. Das Überhandnehmen erworbener Resistenzen kann geographisch und zeitlich für ausgewählte Spezies variieren. Somit ist eine lokale Information über vorliegende Resistenzen wünschenswert, insbesondere dann wenn schwerwiegende Infektionen behandelt werden müssen. Falls notwendig, sollte in den wenigen Fällen Experten-Rat eingeholt werden, wenn die lokale Empfindlichkeit des Keims im Vergleich zum Nutzen des Arzneimittels fraglich ist.

die C_min nach 24 Stunden bei 0,20 ± 0,15 pg/ml und die AUC₂4 betrug 9,60 ± 4,80 pg pg h/ml.

Mittlere C_max, C_min nach 24 Stunden und AUC-Werte wurden bei gesunden Probanden nach Erhalt von 500 mg Azithromycin als intravenöse Infusion mit einer Konzentration von 1 mg/ml über 3 Stunden wie folgt ermittelt: 1,14 ± 0,14 pg/ml,

0,18 ± 0,02 pg/ml und 8,03 ± 0,86 pg.h/ml.

Verteilung

In tierexperimentellen Studien wurden hohe Azithromycin-Konzentrationen in Phagozyten beobachtet, wobei in experimentellen Untersuchungen während aktiver Phagozytose höhere Konzentrationen freigesetzt wurden als bei nicht stimulierten Phagozyten. Dies führte im Tiermodell zu einer hohen Azithromycin-Konzentration am Ort der Infektion.

In pharmakokinetischen Studien wurde gezeigt, dass die AzithromycinKonzentrationen in Geweben bemerkenswert höher sind (mehr als 50-mal so hoch wie im Plasma), was darauf hin weist, dass der Wirkstoff stark an Gewebe bindet. Konzentrationen im Zielgewebe, wie Lunge, Mandeln und Prostata, übersteigen den MIC₉₀ für pathogene Keime nach einer Einmalgabe von 500 mg. Hohe AzithromycinKonzentrationen wurden in gynäkologischem Gewebe 96 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis von 500 mg Azithromycin ermittelt.

Biotransformation/Elimination

In einer Mehrfachdosis-Studie mit 12 Probanden, die eine tägliche einstündige 500-mg-Azithromycin-Infusion (Konzentration 1 mg/ml) über 5 Tage erhielten, betrug die über 24 h im Urin ausgeschiedene Menge etwa 11% nach der ersten Dosis und 14% nach der fünften Dosis. Diese Werte sind höher als die berichteten jeweiligen Werte nach oraler Azithromycin-Gabe (6% unverändert im Urin ausgeschiedene Menge). Die biliäre Exkretion ist der Hauptausscheidungsweg für unverändertes Arzneimittel, in der menschlichen Galle, ebenso wie für 10 Metabolite, die durch N- und O-Demethylierung, Hydroxilierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe und Spaltung des Cladinose-Konjugats gebildet werden. Ein Vergleich der Ergebnisse mit HPLC und mittels mikrobiologischer Untersuchungen am Gewebe gehen von der Annahme aus, dass Metaboliten nicht an der mikrobiologischen Aktivität des Azithromycins beteiligt sind.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Nach einer Einmalgabe von 1 g Azithromycin bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate 10 - 80 ml/min) verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion (GFR > 80ml/min), steigen C_max und AUC_0-120 im Mittel auf

5,1 % bzw. 4,2 %. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, stiegen C_max und AUC_0-120 auf 61 % bzw. 35 %.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz zeigte sich keine Veränderung in der Serum-Pharmakokinetik des Azithromycins verglichen mit derjenigen von Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die Wiederfindungsrate an Azithromycin im Harn erhöht, evtl. um die verminderte hepatische Clearance zu kompensieren.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Azithromycin bei älteren Männern ist ähnlich derer von jungen Erwachsenen, jedoch wurden bei älteren Frauen höhere Peak-Konzentrationen

(Steigerung von 30 - 50 %) beobachtet, wobei keine Kumulation auftrat. Bei älteren Probanden (> 65 Jahre) wurden immer höhere AUC-Werte (29 %) nach einer 5-Tages-Gabe als bei jüngeren Probanden (< 45 Jahre) beobachtet. Dennoch sind diese Unterschiede klinisch nicht relevant und es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Phospholipidose (intrazelluläre Phospholipidansammlung) wurde in einigen Geweben (z. B. Auge, Rückenmarksganglien, Leber, Gallenblase, Niere, Milz und/oder Bauchspeicheldrüse) von Mäusen, Ratten und Hunden gefunden, wenn Azithromycin wiederholt verabreicht wurde. Phospholipidose wurde in vergleichbarem Ausmaß in Geweben von neugeborenen Ratten und Hunden beobachtet. Diese Effekte waren nach Absetzen der Azithromycin-Behandlung reversibel. Die Bedeutung dieses Ergebnisses ist für Tiere und Menschen unbekannt.

Elektrophysiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass Azithromycin das QT-Intervall verlängert.

In-vivo- und In-vifro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin wurden nicht durchgeführt.

In Tierstudien zur Untersuchung der Embryotoxizität wurde bei Mäusen und Ratten keine teratogene Wirkung beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation.

In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/Tag (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Citronensäure

Natriumhydroxid-Lösung (30 %) (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Die rekonstituierte Lösung von Azithromycin Dr. Eberth 500 mg kann gemäß den Angaben und den in Abschnitt 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung“ genannten kompatiblen Infusionslösungen verdünnt werden .

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Andere intravenös verwendbare Substanzen, Zusatzstoffe oder andere Arzneimittel sollten nicht zugemischt oder gleichzeitig durch dasselbe Infusionsbesteck infundiert werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

-    Konzentrierte Lösung nach Rekonstitution (hergestellt gemäß Anweisung): Azithromycin als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung ist bei einer Lagerung unter 25 °C über einen Zeitraum von 24 Stunden chemisch und physikalisch stabil.

-    Verdünnte Lösungen, hergestellt gemäß Anweisung, sind bei einer Lagerung unter 25 °C über einen Zeitraum von 24 Stunden oder über einen Zeitraum von 7 Tagen bei einer Lagerung unter Kühlschrankbedingungen (5 °C) chemisch und physikalisch stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Rekonstitution/Verdünnung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Azithromycin Dr. Eberth ist in 10 ml Glasdurchstechflaschen (Typ II) mit Chlorobutylgummistopfen und einer Aluminium/Kunststoffkappe erhältlich.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Azithromycin Dr. Eberth 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung wird in einer Durchstechflasche zur einmaligen Anwendung in Verkehr gebracht.

Herstellung der rekonstituierten Lösung

Die erste Lösung wird durch Hinzufügen von 4,8 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke in die 10 ml fassende Durchstechflasche unter Verwendung einer 5 ml Spritze (nicht-automatisch) hergestellt und geschüttelt bis das gesamte Pulver in der Durchstechflasche gelöst ist. 1 ml rekonstituierte Lösung enthält Azithromycin 2 H₂O entsprechend 100 mg Azithromycin (100 mg/ml).

Das rekonstituierte Arzneimittel ist bei einer Lagerung unter 25 °C über einen Zeitraum von 24 Stunden chemisch und physikalisch stabil. Verdünnte Lösungen, hergestellt nach Anweisung, sind bei einer Lagerung unter 25 °C über einen Zeitraum von 24 Stunden oder über einen Zeitraum von 7 Tagen bei einer Lagerung unter Kühlschrankbedingungen (5 °C) chemisch und physikalisch stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Rekonstitution/Verdünnung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

Die rekonstituierte Lösung muss vor der Anwendung verdünnt werden.

Verdünnung der rekonstituierten Lösung

Um eine Azithromcin-haltige Lösung mit einer Konzentration von 1,0 oder 2,0 mg/ml zu erhalten, werden 5 ml der 100 mg/ml Azithromycin-Lösung in das unten angegebene Volumen des genannten Verdünnungsmittels gegeben:

Endkonzentration der Infusionslösung (mg/ml)	Menge des Verdünnungsmittels (ml)
1,0 mg/ml	500 ml
2,0 mg/ml	250 ml

Die rekonstituierte Lösung kann verdünnt werden mit:

0,9 % Natriumchloridlösung

0,45 % Natriumchloridlösung

5 % Dextrose in Wasser für Injektionszwecke

Ringer-Laktat-Lösung

5 % Dextrose in 0,3 % Natriumchloridlösung 5 % Dextrose in 0,45 % Natriumchloridlösung

Bevor eine parenterale Gabe stattfindet, muss die hergestellte Lösung visuell auf Partikel untersucht werden. Wenn sich in der Lösung Partikel befinden, dann ist die rekonstituierte Lösung zu verwerfen.

Es wird empfohlen, die Dosis von 500 mg Azithromycin als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung in verdünnter Form, wie oben angegeben, als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von mindestens 60 Minuten zu verabreichen.

Azithromycin Dr. Eberth darf nicht als intravenöse Bolusinjektion oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Tel.: 09628 / 923767-0

Fax: 09628 / 923767-99

info@eberth.de

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Methicillin-resistente Staphylococci besitzen eine sehr hohe Prävalenz einer erworbenen Resistenz gegen Makrolide und sind oben genannt, da diese selten empfindlich auf Azithromycin reagieren.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Einnahme wird Azithromycin weitflächig im Organismus verteilt und seine Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 37 %. Die Gabe von Azithromycin-haltigen Kapseln nach einer gehaltvollen Mahlzeit reduziert die Bioverfügbarkeit. Peak-PlasmaKonzentrationen werden nach 2 - 3 Stunden erreicht. Die terminale Plasmahalbwertszeit entspricht weitgehend der Eliminationshalbwertszeit aus den Geweben von 2 - 4 Tagen.

Bei hospitalisierten Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie, die eine tägliche einstündige intravenöse Infusion von 500 mg Azithromycin in einer Konzentration von 2 mg/ml über 2 bis 5 Tage erhielten, betrug die mittlere C_max 3,63 ± 1,60 pg/ml,