Azithromycin Hec 500 Mg Filmtabletten

Document: 23.08.2013 Fachinformation (deutsch) change

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Azithromycin HEC 500 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 524,1 mg Azithromycin 2H₂O, entsprechend 500 mg Azithromycin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Weiße, längliche Filmtablette mit der Prägung „S5“ auf der einen Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Azithromycin ist angezeigt zur Behandlungder folgenden von Azithromycin-empfindlichen Bakterien verursachten Infektionen bei Patienten mitbekannter Überempfindlichkeit gegen β-Lactam-Antibiotika oder in Fällen, in denen β-Lactam-Antibiotikaaus anderen Gründen nicht geeignet wären (siehe 4.4 und 5.1).

Akute bakterielle Sinusitis (entsprechend diagnostiziert)
Akute bakterielle Otitis media (entsprechend diagnostiziert)
Streptokokken-Pharyngitis, -Tonsillitis: Nur in Fällen, in denen eine Erstlinientherapie mit β‑Lactamen nicht möglich ist, oder bei nachgewiesener Empfindlichkeit von Streptococcus pyogenes gegen Azithromycin.
Akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis (entsprechend diagnostiziert)
Leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie
Als Alternative bei leichten bis mittelschweren Haut- und Weichteilinfektionen, wenn β‑Lactam-Antibiotika nicht geeignet sind
Unkomplizierte Urethritis und Zervizitis durch Chlamydia trachomatis

Die offiziellen Richtlinienzum angemessenen Einsatz antibakteriell wirksamer Substanzen sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Azithromycin HEC Filmtabletten sollten als tägliche Einmalgabe angewendet werden. Die Dauer der Anwendungin den einzelnen Anwendungsgebieten ist unten beschrieben:

Kinder (2 bis 11 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) über 45 kg KG und Erwachsene, einschließlich älterer Patienten

Infektionen der oberen und unteren Atemwege, akute Otitis media und Haut- und Weichteilinfektionen:

Die Gesamtdosis von Azithromycin beträgt 1500 mg; diese ist über drei Tage zu verabreichen(500 mg einmal täglich).

Alternativ kann dieselbe Gesamtdosis (1500 mg) auch nach einem 5-Tage-Therapieschema verabreichtwerden, wobei am ersten Tag 500 mg und am zweiten bis fünften Tag jeweils 250 mg eingenommen werden.

Unkomplizierte Urethritis und Zervizitis durch Chlamydia trachomatis:

Bei unkomplizierter Urethritis und Zervizitis durch Chlamydia trachomatisbeträgt die Dosierung 1000 mg oral als Einmalgabe.

Neugeborene (0 bis 27 Tage), Säuglinge und Kleinkinder (28 Tage bis 23 Monate) und Kinder (2 bis 11 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) unter 45 kg KG

Azithromycin HEC Filmtabletten sind für Kinder und Jugendlicheunter 45 kg KG nicht geeignet. Bei Kindern und Jugendlichenunter 45 kg KG könnenandere Darreichungsformen von Azithromycin, z. B.Suspensionen, angewendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mitleicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion(GFR 10 – 80 ml/min) ist keine Dosisanpassungerforderlich(siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mitleicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktionist keine Dosisanpassungerforderlich(siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Azithromycin HEC 500 mg Filmtabletten sind nur zum Einnehmen vorgesehen. Die Tabletten können unabhängig von oder zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Tabletten werden mit Wasser eingenommen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Über seltene schwerwiegende allergische Reaktionen, darunter Angioödem und Anaphylaxie (selten mit tödlichem Verlauf), wurde berichtet. Einige dieser Reaktionen auf Azithromycin führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsdauer.

Pneumonie

Wegen der sich abzeichnenden Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegenüber Makroliden ist Azithromycin bei ambulant erworbener Pneumonienicht das Mittel der ersten Wahl.

Haut- und Weichteilinfektionen

Staphylococcus aureus, der Haupterreger von Weichteilinfektionen, ist gegenüber Azithromycin häufig resistent. Daher gilt eine Empfindlichkeitstestung als Voraussetzung für die Behandlungvon Weichteilinfektionen mit Azithromycin.

Sinusitis

Häufig ist Azithromycin zur Behandlungvon Sinusitiden nicht das Mittel der ersten Wahl.

Akute Otitis media

Häufig ist Azithromycin zur Behandlungder akuten Otitis media nicht das Mittel der ersten Wahl.

Wegen der zwischen Makroliden bestehenden Kreuzresistenzist es in Gebieten mit hoher Inzidenz von Erythromycinresistenzen besonders wichtig, die Entwicklungdes Musters der Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika zu beachten(siehe Abschnitt 5.1).

Unter der Behandlung mit anderen Makroliden wurden Verlängerungen der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls beobachtet mit der Gefahr, dass sich Arrhythmien oder Torsade de pointes entwickeln. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Verlängerungen der kardialen Repolarisation kann ein vergleichbarer Effekt von Azithromycin nicht vollständig ausgeschlossen werden. Daher sollte Azithromycin in folgenden Fällen nicht angewendet werden:

- bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung

- zusammen mit anderen Wirkstoffen, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Cisaprid und Terfenadin

- bei Patienten mit Elektrolytstörungen, und zwar insbesondere bei Vorliegen einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie

- bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialen Arrhythmien oder schwerer Herzinsuffizienz.

Unter der Anwendungvon Makrolidantibiotikawurde über pseudomembranöse Kolitis berichtet. Diese Diagnose sollte daher bei Patienten, bei denen es nach Beginn der Behandlungmit Azithromycin zu Diarrhö kommt, in Betracht gezogen werden. Sollte eine pseudomembranöse Kolitis durch Azithromycin hervorgerufen werden, sind peristaltikhemmende Mittel kontraindiziert.

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, kann es zum Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhö (CDAD) kommen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficilesind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen gegenüber einer antibiotischen Therapie resistent sein können. Eventuell kann eine Kolektomie indiziert sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mitleicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion(glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 10 – 80 ml/min) ist keine Dosisanpassungerforderlich. Vorsicht ist ratsam bei Patienten mitstark eingeschränkter Nierenfunktion(GFR < 10 ml/min), da die systemische Exposition erhöht sein kann (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Da Azithromycin hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, ist bei der Anwendungvon Azithromycin bei Patienten mitbedeutsamer LebererkrankungVorsicht geboten. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von fulminanter Hepatitis berichtet, die unter Umständen zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen können (siehe Abschnitt 4.8). Bei manchen Patientenhatte möglicherweiseeine vorbestehende Lebererkrankungoder die Einnahme weiterer hepatotoxischer Arzneimittelvorgelegen.

Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion, wie z. B. rasch fortschreitende Asthenie mit Gelbsucht, dunklem Urin, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie, sollten unverzüglich Leberfunktionstests/Leberuntersuchungen durchgeführt werden. Beim Auftreten einer Leberfunktionsstörungsollte die Azithromycin-Gabe beendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendungvon Mutterkornalkaloiden und Makrolidantibiotikawurde eine beschleunigte Entwicklungvon Ergotismus beobachtet. Die Wechselwirkungen zwischen Mutterkornalkaloiden und Azithromycin wurdennicht untersucht. Die Entwicklungvon Ergotismus ist allerdings möglich, so dass Azithromycin und Derivate von Mutterkornalkaloiden nicht gleichzeitigangewendet werden sollten (siehe Abschnitt 4.5).

Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis bzw. das Neuauftreten eines Myasthenia-Syndroms berichtet.

Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl bei Pharyngitis und Tonsillitis durch Streptococcus pyogenes. Hierfür und für die Prophylaxe von akutem rheumatischem Fieber ist Penicillin das Mittel der ersten Wahl.

Bei sexuell übertragbaren Krankheiten sollte eine gleichzeitige Infektion durch Treponema pallidum ausgeschlossen werden.

Es empfiehlt sich die Beobachtung auf Anzeichen einer Superinfektion mit nichtempfindlichen Organismen, einschließlich Pilzen.

Bei Patienten mitneurologischen oder psychiatrischen Erkrankungensollte Azithromycin mit Vorsicht angewendet werden.

Zur Behandlunginfizierter Verbrennungen ist Azithromycin nicht indiziert.

Zur Behandlungschwerer Infektionen, bei denen rasch eine hohe Konzentrationdes Antibiotikums im Blut benötigt wird, sind Azithromycin Filmtabletten nicht geeignet.

Zur Langzeitanwendungvon Azithromycin in den oben genannten Indikationenliegen keine Erfahrungenzur Sicherheit und Wirksamkeit vor. In Fällen rasch wiederkehrender Infektionen sollte die Behandlungmit einem anderen Antibiotikum erwogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Einfluss auf die Anwendungdieses Arzneimittels

Fluconazol:

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis 1200 mg Azithromycin hatte auf die Pharmakokinetikeiner Einzeldosis 800 mg Fluconazol keinen Einfluss. Die Gesamtexposition und Halbwertszeit von Azithromycin waren bei gleichzeitiger Fluconazol-Gabe unverändert. Allerdings wurde eine klinischnicht signifikanteAbnahme der C_maxvon Azithromycin um 18 % beobachtet.

Nelfinavir:

Eine Studie an 12 gesunden Probanden, die gleichzeitigmit Azithromycin(1200 mg) und Nelfinavir im Steady State (750 mg dreimal täglich) behandelt wurden, ergab einen 100 %igen Anstieg der Resorption und Bioverfügbarkeit von Azithromycin. Auf die Resorptions- oder Clearance-Rate zeigte sich kein signifikanter Einfluss. Die klinischen Folgen dieser Wechselwirkung sind nicht bekannt. Vorsicht ist geboten, wenn Azithromycin Patienten, die Nelfinavir einnehmen, verordnet wird.

Wechselwirkungen mit Einfluss auf die Anwendunganderer Arzneimittel

Mutterkornderivate:

Wegen der theoretischen Möglichkeitdes Auftretens von Ergotismus sollten Azithromycin und Mutterkornabkömmlingenicht gleichzeitigangewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Astemizol, Triazolam, Midazolam, Alfentanil:

Zu Wechselwirkungen von Azithromycin mit Astemizol, Triazolam, Midazolam oder Alfentanil liegen keine Daten vor. Allerdings ist bei gleichzeitiger Anwendungdieser Arzneimittelmit Azithromycin Vorsicht geboten, da bei deren gleichzeitiger Anwendungmit dem Makrolid Erythromycin eine verstärkte Aktivitätbeschrieben wurde.

Cisaprid:

Cisaprid wird in der Leber vom Enzym CYP 3A4 metabolisiert. Da Makrolidedieses Enzym hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von Cisaprid eine Verstärkung der Verlängerung des QT-Intervalls, Kammerarrhythmien und Torsades de pointes auslösen.

Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ:

In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden hatte Azithromycin keinen Einfluss auf die gerinnungshemmende Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis von Warfarin. Nach dem Inverkehrbringenliegen Berichte über eine verstärkte Antikoagulation nach gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin und oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte über die Häufigkeit der Quick-Wert Kontrollen nachgedacht werden, wenn Azithromycin bei Patientenangewendet wird, die orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ erhalten.

Ciclosporin:

Einige mit Azithromycin verwandte Makrolidantibiotikabeeinflussen den Metabolismus von Ciclosporin.

In einer pharmakokinetischen Studie, in der gesunde Probanden500 mg Azithromycin/Tag oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die C_maxund AUC_0-5von Ciclosporin (um 24 % bzw. 21 %) signifikant erhöht. Beim AUC_0-∞-Wert wurdenkeine signifikanten Veränderungenbeobachtet. Daher ist Vorsicht geboten, bevor die gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente in Erwägung gezogen wird. Falls eine gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittelnotwendig wird, sollten die Ciclosporinspiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Digoxin:

Bei manchen Patientenwurde berichtet, dass bestimmte Makrolidantibiotika die Metabolisierungvon Digoxin im Darm beeinträchtigen. Daher ist bei Patienten, die Azithromycin zusammen mit Digoxin erhalten, an die Möglichkeiteines Anstiegs der Digoxinkonzentrationen zu denken und eine entsprechende Überwachung der Digoxinspiegel durchzuführen.

Theophyllin:

Azithromycin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetikvon Theophyllin, wenn gesunde ProbandenAzithromycin und Theophyllin gleichzeitigerhielten. Bei kombinierter Anwendungvon Theophyllin mit anderen Makrolidantibiotikakam es gelegentlichzu einem Anstieg der Serumspiegel von Theophyllin.

Zidovudin:

1000 mg als Einzeldosis und 1200 mg bzw. 600 mg Azithromycin als Mehrfachdosis hatten keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik im Plasma und die Ausscheidung von Zidovudin bzw. seines Glucuronid-Metaboliten im Urin. Durch die Verabreichung von Azithromycin erhöhten sich jedoch die Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch wirksamen Metaboliten, in peripheren mononukleären Blutzellen. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar, könnte aber für die Patienten von Nutzen sein.

Sonstige Wechselwirkungen

Antazida:

Bei der Untersuchungder Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Antazida auf die Pharmakokinetikvon Azithromycin wurde insgesamt keine Veränderung der Bioverfügbarkeit von Azithromycin beobachtet, obwohl die maximalen Plasmakonzentrationenvon Azithromycin um 30 % abfielen. Azithromycin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einem Antazidum eingenommen werden.

Carbamazepin:

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probandenhatte Azithromycin keinen nennenswerten Einfluss auf die Plasmaspiegelvon Carbamazepin oder von dessen aktivem Metaboliten.

Cetirizin:

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Cetirizin über 5 Tage im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Cimetidin:

Eine 2 Stunden vor Azithromycin verabreichte Cimetidin-Einzeldosis hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetikvon Azithromycin.

Cytochrom-P450-System:

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Folgende Arzneimittel, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, haben keine nennenswerten Wechselwirkungen mit Azithromycin gezeigt: Atorvastatin, Carbamazepin, Efavirenz, Fluconazol, Indinavir, Methylprednisolon, Nelfinavir und Sildenafil.

Didanosin:

Die gleichzeitige Gabe von Tagesdosen von 1200 mg Azithromycin und Didanosin schien die Pharmakokinetikvon Didanosin bei sechs Probanden im Vergleich zu Placebo nicht zu beeinflussen.

Methylprednisolon:

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probandenhatte Azithromycin keinen nennenswerten Einfluss auf die Pharmakokinetikvon Methylprednisolon.

Proteasehemmer:

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis 1200 mg Azithromycin hatte keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetikvon Indinavir, das 5 Tage in einer Dosierung von 800 mg dreimal täglich verabreichtwurde.

Rifabutin:

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin hatte keinen Einfluss auf die Serumkonzentrationen beider Substanzen. Neutropenie wurde bei Personen beobachtet, die Azithromycin und Rifabutin gleichzeitig erhalten hatten. Obwohl es im Zusammenhangmit der Anwendungvon Rifabutin zu Neutropenie kam, konnte ein Kausalzusammenhang mit der Kombinationmit Azithromycin nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Terfenadin:

Wegen des Auftretens schwerwiegender Herzrhythmusstörungen infolge Verlängerungdes QTc-Intervalls bei Patienten, die andere Antiinfektiva zusammen mit Terfenadinerhalten hatten, wurdenInteraktionsstudien durchgeführt. Azithromycin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetikvon Terfenadin, wenn dieses alle 12 Stunden in der empfohlenen Dosierungvon 60 mg verabreichtwird. Unter Terfenadin-Gabe unter Steady-State-Bedingungen führte die zusätzliche Gabe von Azithromycin zu keiner nennenswerten Änderung der kardialen Repolarisation (QT-Intervall). In einigen Fällen war es jedoch nicht möglich, die Möglichkeiteiner Wechselwirkung völlig auszuschließen, obwohl keine spezifischen Anhaltspunktefür das Auftreten einer solchen Wechselwirkung vorlagen. Wie andere Makrolidesollte auch Azithromycin in Kombination mit Terfenadin mit Vorsicht angewendet werden.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol:

Die gleichzeitige Anwendungvon Trimethoprim/Sulfamethoxazol (160 mg/800 mg) über 7 Tage mit Azithromycin (1200 mg an Tag 7) hatte keinen nennenswerten Einfluss auf die maximalen Konzentrationen, die Gesamtexposition oder die Ausscheidungvon Trimethoprim oder Sulfamethoxazol im Urin. Die Azithromycin-Serumkonzentrationen waren mit den in anderen Studienbeobachteten vergleichbar.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin über die Plazenta den Fötus erreicht, es wurden jedoch keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Schwangeren darf Azithromycin nur bei eindeutiger Indikationsstellung gegeben werden, da eine abschließende Beurteilung der Sicherheit dieser Therapie zurzeit noch nicht möglich ist.

Stillzeit:

Azithromycin geht in die Muttermilch über. Da nicht bekannt ist, ob Azithromycin auf den gestillten Säugling unerwünschte Wirkungen haben kann, sollte das Stillen während der Behandlungmit Azithromycin HECunterbrochen werden. Beim gestillten Säugling sind unter anderem Durchfall, Pilzinfektionen der Schleimhäute sowie Sensibilisierung möglich. Es wird empfohlen, die Milch während der Behandlungund bis zu 2 Tage nach Therapieende zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Azithromycin HEC hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings ist bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen die Möglichkeit unerwünschter Wirkungenwie Schwindelund Krampfanfällezu beachten.

Nebenwirkungen

	Sehr häufig 1/10	Häufig 1/100, < 1/10	Gelegent-lich 1/1.000, < 1/100	Selten 1/10.000, < 1/1.000	Sehr selten < 1/10.000	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Candidose
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Leukopenie, Neutropenie (vorübergehende geringfügige Abnahmen der Neutrophilenzahl wurden in klinischen Studien gelegentlich beobachtet, ein Kausalzusammenhang mit der Azithromycin-Therapie wurde nicht bestätigt)			Thrombozytopenie, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems			Allergische Reaktionen einschließlich Ödem (selten tödlich verlaufend), Überempfindlichkeitsreaktion (siehe Abschnitt 4.4)			Anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen			Nervosität	Agitation, Depersonalisation, Delir (bei älteren Patienten)		Aggression, Angst
Erkrankungen des Nervensystems		Benommenheit/ Vertigo, Kopfschmerzen, Parästhesien, Störungen des Geruchs- und/oder Geschmackssinns	Somnolenz, Schlaflosigkeit, Hypästhesie			Synkopen, Krampfanfälle, Hyperaktivität, Geruchs-/Geschmacksverlust, Parosmie, Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)
Augen-erkrankungen		Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Taubheit	Beeinträchtigung des Hörvermögens, Tinnitus	In klinischen Studien wurde nach längerfristiger Therapie mit Makrolidantibiotika in hohen Dosen über Gehörschäden berichtet (in den meisten dieser Fälle, bei denen Nachkontrollen durchgeführt wurden, erwiesen sich die Schäden als reversibel)
Herz-erkrankungen			Palpitationen			Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4), Arrhythmien (einschließlich ventrikulärer Tachykardien, siehe Abschnitt 4.4)
Gefäß-erkrankungen						Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö (die selten zu Dehydratation führt), abdominelle Beschwerden (Schmerzen/Krämpfe), Übelkeit, Blähungen	Erbrechen, Dyspepsie	Gastritis, Obstipation, weiche Stühle (als Folge einer gelegentlichen Dehydratation), Verdauungsstörungen	Verfärbung der Zähne		Pseudo-membranöse Kolitis, Verfärbung der Zunge, Pankreatitis
Leber- und Gallen-erkrankungen			Hepatitis	Abweichungen der Leberwerte, Leberfunktionsstörung		Tödlich verlaufende Hepatitis, cholestatischer Ikterus, Lebernekrose und Leberversagen (selten mit tödlichem Verlauf)
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes		Haut-ausschlag, Pruritus	Stevens-Johnson-Syndrom, Photo-sensitivität, Urtikaria	Allergische Reaktionen	Lebens-bedrohliche Überemp-findlichkeitsreaktion (z. B. anaphylaktischer Schock)	Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, makulo-papulöser Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen		Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege						Interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen
Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse						Vaginitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Müdigkeit	Asthenie, Brustschmerz, Unwohlsein			Schmerzen
Untersuchungen		Lymphozytenzahl und Bicarbonat im Blut erniedrigt, Eosinophilenzahl erhöht	AST, ALT, Bilirubin, Harnstoff und Kreatinin erhöht, veränderte Kaliumwerte			Potenzielles Risiko für eine QT-Verlängerung, insbesondere bei Patienten mit entsprechender Neigung (siehe Abschnitt 4.4)

4.9 Überdosierung

Symptome:

Die unerwünschten Wirkungenbei Dosen oberhalb der empfohlenen waren mit denjenigen nach Gabe normaler Dosen vergleichbar. Zu den typischen Symptomen einer Überdosierungmit Makrolidantibiotikagehören reversibler Gehörverlust, starke Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö.

Behandlung:

Bei einer Überdosierungsind gegebenenfalls die Gabe von Aktivkohle und eine allgemeine symptomatische Behandlungsowie Maßnahmenzur Unterstützung der Vitalfunktionen angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Allgemeine Eigenschaften

ATC-Klassifikation:

Pharmakotherapeutische Gruppe: Makrolide, Lincosamide und Streptogramine; Makrolide, ATC-Code: J01FA10

Wirkmechanismus:

Azithromycin ist ein zu den Azaliden gehörendes Makrolidantibiotikum. Gebildet wird das Molekül durch Anlagerung eines Stickstoffatoms an den Lactonring von Erythromycin A.

Der Wirkmechanismus basiert auf der Suppression der bakteriellen Proteinsynthese durch Bindung von Azithromycin an die ribosomale 50S-Untereinheit und Hemmung der Peptidtranslokation.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge:

Bei Azithromycin ist der AUC/MHK-Quotient der wichtigste PK/PD-Parameter, der mit der Wirksamkeit von Azithromycin am besten korreliert.

Resistenzmechanismen:

An der Resistenzentwicklunggrampositiver Erreger gegenüber den Makroliden ist in der Regeleine Veränderung der Bindungsstelle des Antibiotikums beteiligt. Die MLS_B-Resistenz (siehe unten), die bei Staphylokokken konstitutiv sein kann oder bei Staphylokokken und Streptokokken durch Exposition gegenüber bestimmten Makroliden induziert werden kann, wird vermittelt durch verschiedene erworbene Gene (erm-Familie), die für Methylasen kodieren, welche am Peptidyltransferase-Zentrum der 23S-ribosomalen RNA angreifen.

Die Methylierung behindert die Bindung von Antibiotika an Ribosomen und führt zur Kreuzresistenz gegenüber Makroliden (allen Makroliden, wenn die Methylierung konstitutiv ist), Lincosamiden und Streptograminen der Gruppe B, jedoch nicht gegenüber Streptograminen der Gruppe A. Zu den weniger häufigen Resistenzmechanismen gehören Abbau des Antibiotikums durch inaktivierende Enzyme wie Esterasen sowie aktive Ausschleusung des Antibiotikums aus den Bakterien durch Effluxpumpen.

Gramnegative Erreger könnenaufgrund des Unvermögens des Makrolids,die äußere Zellmembran der Bakterien effektiv zu penetrieren, gegenüber Makroliden von Natur aus resistent sein. Makrolidemit besserem Penetrationsvermögen könnengegen einige gramnegative Erreger wirksam sein.

Gramnegative Erreger könnenaußerdem ribosomale Methylase oder Makrolid-inaktivierende Enzyme bilden.

Grenzwerte

Grenzwerte von Azithromycin für typische bakterielle Erreger:

EUCAST (klinische Grenzwerte V 1.1, 2010-04-27):

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	Azithromycin wurde in der Behandlung von Infektionen durch Salmonella typhi (MHK ≤ 16 mg/l für Wildtypisolate) und Shigella spp. eingesetzt
Staphylococcus spp.¹	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus spp.^1, 2	≤ 0,12 mg/l	> 4 mg/l
Streptococcus pneumoniae und Streptokokken der Gruppen A, B, C und G¹	≤ 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Weitere Streptokokken	IE	IE
Moraxella catarrhalis¹	≤ 0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Speziesunabhängige Grenzwerte	IE	IE

¹Erythromycin kann zur Bestimmungder Empfindlichkeitgegenüber Azithromycin, Clarithromycin und Roxithromycin verwendet werden.

²Zwischen Makrolid-MHK und klinischem Ergebnis besteht für H. influenzaeeine lediglich schwache Korrelation. Daher wurden die Grenzwerte für Makrolideund damit verwandte Antibiotika zur Kategorisierung des Wildtyps von H. influenzaeals intermediär festgelegt.

IE: Zur Eignung des Arzneimittelszur Behandlungder betreffenden Spezies liegt inadäquates Erkenntnismaterial (insufficient evidence) vor.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner mikrobieller Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit des Antibiotikums zumindest bei manchen Arten von Infektionen in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.

Tabelle zur Empfindlichkeit

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Mycobacterium avium°

Streptococcus pyogenes¹

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae^$

Moraxella catarrhalis°

Neisseria gonorrhoeae

Andere Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydia trachomatis°

Legionella spp. °

Mycoplasma pneumoniae°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)⁺

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus agalactiae

Von Natur aus resistente Mikroorganismen

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Escherichia coli.

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

¹ Resistenzrate in einigen Studien 10 %.

^$ Spezies, deren natürliche Empfindlichkeit im intermediären Bereichliegt (bei Fehlen erworbener Resistenzmechanismen).

⁺ In mindestens einer Region der EU liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe beträgt die Bioverfügbarkeit etwa 37 %. Plasmaspitzenspiegel werden 2 bis 3 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erreicht.

Verteilung

Azithromycin wird nach oraler Applikation breit im gesamten Körper verteilt. In pharmakokinetischen Studienwurde nachgewiesen, dass die Azithromycin-Konzentrationen in den Geweben deutlich (bis zu 50-fach) höher sind als im Plasma; dies weist auf eine hohe Gewebeaffinität der Substanz hin. In Zielgeweben wie Lunge, Tonsillen und Prostata werden nach einer einzigen 500-mg-Dosis Konzentrationen über der MHK₉₀der zu erwartenden Erreger erzielt.

In tierexperimentellen Studien wurden hohe Azithromycin-Konzentrationen in Phagozyten beobachtet. Es wurde außerdem nachgewiesen, dass während aktiver Phagozytose höhere Azithromycin-Konzentrationen freigesetzt werden als aus inaktiven Phagozyten. In den tierexperimentellen Untersuchungen waren die an den Infektionsherden gemessenen Azithromycin-Konzentrationen dementsprechendhoch.

Die Serumproteinbindung ist konzentrationsabhängig mit Werten von 12 % bei 0,5 µg/ml bis zu 52 % bei 0,05 µg/ml. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VV_ss) wurde mit 31,1 l/kg errechnet.

Elimination

Die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit entspricht weitgehend der Eliminationshalbwertszeit aus den Geweben von 2 bis 4 Tagen.

Etwa 12 % einer intravenösverabreichten Azithromycin-Dosis werden innerhalb der folgenden drei Tage unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Besonders hohe Konzentrationen von unverändertem Azithromycinwurdenin der menschlichen Galle gefunden. In der Galle wurden auch zehn Metaboliten nachgewiesen, die durch N- und O-Demethylierung, Hydroxylierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe und Spaltung des Cladinose-Konjugats gebildet werden. Ein Vergleich der Ergebnisse flüssigchromatographischer und mikrobiologischer Analysen hat gezeigt, dass die Metaboliten von Azithromycinmikrobiologisch nicht wirksam sind.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen:

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nach einmaliger oraler Gabe von Azithromycin 1 g stiegen die mittlere C_maxund AUC_0-120bei Patienten mitleicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion(glomeruläre Filtrationsrate10 – 80 ml/min) im Vergleich zu Nierengesunden (GFR > 80 ml/min) um 5,1 % bzw. 4,2 % an. Bei Patienten mitstark eingeschränkter Nierenfunktionwaren die mittlere C_maxund AUC_0-120gegenüber Nierengesunden um 61 % bzw. 35 % erhöht.

Leberinsuffizienz

Es gibt keine Anhaltspunkte für eine ausgeprägt veränderte Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die Azithromycin-Clearance im Harn erhöht, dies eventuell um die verminderte Ausscheidung über die Leber zu kompensieren.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Azithromycinbei älteren Männern war mit derjenigen junger Erwachsener vergleichbar; obwohl bei älteren Frauen höhere Spitzenspiegel (Anstieg um 30 – 50 %) beobachtet wurden, blieb eine nennenswerte Kumulation aus.

Bei älteren Probanden (> 65 Jahre) wurdennach 5-tägigerBehandlung durchweg höhere (29 %) AUC-Werte als bei jüngeren Probanden (< 40 Jahre) beobachtet. Allerdings werden diese Unterschiede als klinisch nicht relevant angesehen; daher wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 4 Monaten und 15 Jahren bei Einnahme von Kapseln, Granulat oder Suspension untersucht. Bei einer Dosierung von 10 mg/kg an Tag 1, gefolgt von 5 mg/kg an Tag 2 – 5, war die nach 3-tägiger Behandlungerreichte C_maxmit 224 μg/l bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern im Alter zwischen 0,6 und 5 Jahrenbzw. 383 μg/l bei Kindern und Jugendlichenim Alter zwischen 6 und 15 Jahren geringfügig niedriger als bei Erwachsenen. Die bei älteren Kindern und Jugendlichenermittelte t_1/2von 36 h war innerhalb des bei Erwachsenen erwarteten Bereichs.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Untersuchungen, in denen die Dosierungen dem 40-Fachen der therapeutischen Dosierung entsprachen, verursachte Azithromycin eine reversible Phospholipidose, jedoch wurdenin der Regelkeine echten toxikologischen Folgen beobachtet.

Elektrophysiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass Azithromycindas QT-Intervall verlängert.

Kanzerogenes Potenzial:

TierexperimentelleLangzeitstudien zur Untersuchungdes kanzerogenen Potenzials wurdennicht durchgeführt, da das Arzneimittelnur zur kurzzeitigen Anwendung angezeigt ist. In anderen Studienwurdenkeine Anhaltspunktefür eine kanzerogene Aktivitätbeobachtet.

Mutagenes Potenzial:

In-vivo- und In-vitro-Testmodelle ergaben keine Hinweise auf ein Potenzial für Gen- und Chromosomenmutationen.

Reproduktionstoxizität:

In Untersuchungen zu embryotoxischen Wirkungenvon Azithromycinbei Mäusen und Ratten wurdenkeine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Azithromycin-Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der fetalen Ossifikation und der mütterlichen Körpergewichtszunahme. In Peri- und Postnatalstudien wurdenbei Ratten ab 50 mg Azithromycin/kg KG/Tag leichte Retardierungen beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumdodecylsulfat

Vorverkleisterte Stärke (aus Kartoffeln)

Tablettenüberzug:

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blister mit 3 Filmtabletten. 1 Blister in einem Umkarton verpackt.

Packungsgrößen:

3Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HEC Pharm GmbH
Gabriele-Tergit-Promenade 17
10963 Berlin

Tel.: 030-3300 7721

E-Mail: info@hecpharm.biz

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

84126.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10.04.2012

10. STAND DER INFORMATION

12.2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

Dezember 2012 Version 04 Mod. 1.3.1.2, Seite 21