Document: 28.07.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 28.07.2010   Fachinformation (deutsch)
• 25.11.2016   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

FC 1. Bezeichnung der Arzneimittel

Azithromycin HEXAL 250 mg Filmtabletten

Azithromycin HEXAL 500 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Azithromycin HEXAL 250 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 262,05 mg Azithromycin-Dihydrat, entsprechend 250 mg Azithromycin

Azithromycin HEXAL 500 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 524,10 mg Azithromycin-Dihydrat, entsprechend 250 mg Azithromycin

Azithromycin HEXAL 250 mg Filmtabletten:

Enthält Lactose: 7,2 mg pro Filmtablette

Azithromycin HEXAL 500 mg Filmtabletten:

Enthält Lactose: 14,4 mg pro Filmtablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Azithromycin HEXAL 250 mg Filmtabletten:
Weiß, oblong, mit Bruchkerbe beidseits und der Prägung: "A 250".

Azithromycin HEXAL 500 mg Filmtabletten:
Weiß, oblong mit Bruchkerbe auf einer Seite und der Prägung: "A 500".

Die Filmtabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

Zur Behandlung folgender Infektionen, die durch Azithromycin-empfindliche Erreger hervorgerufen sind:

- Infektionen der oberen Atemwege, inklusive Sinusitis, Pharyngitis, Tonsillitis (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1)

- Infektionen der unteren Atemwege, inklusive Bronchitis und leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie

- Otitis media

- Haut- und Weichteilinfektionen

- Unkomplizierte Genitalinfektionen durch Chlamydia trachomatisoder Neisseria gonorrhoeae(nicht multiresistente Stämme)

Die offiziellen Richtlinien zur sachgerechten Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

Azithromycin unterscheidet sich durch seine hohe Gewebeaffinität von anderen Antibiotika. Die Gewebekonzentrationen übersteigen die Serumspiegel bis zum 50fachen und die Halbwertszeiten im Gewebe rangieren zwischen 2 und 4 Tagen. Aus diesen Gründen besteht ein Unterschied im Dosierungsschema von Azithromycin gegenüber anderen antimikrobiellen Substanzen.

Dosierung

Erwachsene, ältere Patienten und Jugendliche über 45 kg Körpergewicht

• Infektionen der oberen und unteren Atemwege

• Otitis media

• Haut- und Weichteilinfektionen

Die Gesamtdosis beträgt 1500 mg Azithromycin, die entweder nach dem 3-Tage-Therapieschema oder dem 5-Tage-Therapieschema eingenommen werden kann.

3-Tage-Therapieschema:

Es werden 3 Tage lang einmal täglich 500 mg Azithromycin eingenommen.

5-Tage-Therapieschema:

Alternativ kann eine 5-Tage-Therapie durchgeführt werden, wobei am 1. Tag 500 mg Azithromycin auf einmal und an den folgenden vier Tagen jeweils 250 mg Azithromycin täglich eingenommen werden.

Bei der Behandlung von Pneumonien ist die Wirksamkeit von Azithromycin bei Anwendung des 5-Tage-Therapieschemas ausreichend belegt. In den meisten Fällen erscheint auch die Anwendung des 3-Tage-Therapieschemas ausreichend.

Abweichend von oben genannten Dosierungen wird bei unkomplizierten Genitalinfektionen durch Chlamydia trachomatis oder Neisseria gonorrhoeaeeine einmalige Dosis von 1000 mg Azithromycin eingenommen.

Bei niereninsuffizientenPatientenmit einer glomerulären Filtrationsrate von 10 bis

80 ml/min)ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mäßigerLeberfunktionsstörungist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht bis 45 kg stehen andere Darreichungsformen mit Azithromycin (z. B. Suspensionen) zur Verfügung.

Art der Anwendung

Azithromycin HEXAL Filmtabletten werden unzerkaut mit Flüssigkeit als tägliche Einzeldosis geschluckt.

Die Filmtabletten können zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Bei den meisten Infektionen wird Azithromycin HEXAL entweder nach dem 3-Tage-Therapieschema oder dem 5-Tage-Therapieschema eingenommen (siehe Abschnitt „Dosierung“).

Azithromycin HEXAL darf nicht an Patienten mit nachgewiesener Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azithromycin, gegen andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels verabreicht werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit schweren Lebererkrankungen soll Azithromycin nicht gegeben werden, da Azithromycin hauptsächlich hepato-biliär eliminiert wird. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von fulminanter Hepatitis berichtet, die unter Umständen zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen können (siehe Abschnitt 4.8). Beim Auftreten von Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion (z. B. rasch fortschreitende Asthenie zusammen mit einer Gelbsucht, dunkler Urin, Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie) sollten Leberfunktionstests/Leberuntersuchungen durchgeführt werden.

Bei niereninsuffizienten Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate <10 ml/minsollte man vorsichtig beim Einsatz von Azithromycin sein, da eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33 % beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.2).

QT-Verlängerung

Unter einer Behandlung mit anderen Makroliden wurden Verlängerungen der kardialen Repolarisierung und des QT-Intervalls beobachtet, mit der Gefahr, dass sich Arrhytmien und Torsade de pointes entwickeln. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiale Wirkungen kann ein vergleichbarer Effekt von Azithromycin nicht vollständig ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Daher sollte Azithromycin nicht angewendet werden

• bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung.

• bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialer Arrhythmie oder schwerer Herzinsuffizienz.

• bei Patienten mit Elektrolytstörungen, und zwar insbesondere nicht bei Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.

• gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Cisaprid und Terfenadin (siehe Abschnitt 4.5).

Myasthenia gravis

Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines Myasthenia-Syndroms berichtet.

Allergische Reaktionen

In seltenen Fällen wurde darüber berichtet, dass Azithromycin schwerewiegende allergische Reaktionen (selten tödlich verlaufend) wie ein Angioödem oder eine Anaphylaxie verursacht hat. Einige dieser Reaktionen gingen mit rezidivierenden Symptomen einher und machten eine längerfristige Beobachtung und Behandlung erforderlich

Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD)

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann. C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monaten nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.

Superinfektionen

Es ist auf mögliche Symptome einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern wie Pilze zu achten. Eine Superinfektion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Azithromycin und die Einleitung adäquater Maßnahmen erforderlich machen.

Wegen einer bestehenden Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten Gram-positiven Stämmen und den meisten Stämmen Methicillin-resistenter Staphylokokken sollte Azithromycin HEXAL in diesen Fällen nicht angewendet werden. Es sollte die regionale Resistenzsituation gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika beachtet werden.

Azithromycin ist nicht zur Behandlung von schweren Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.

Pharyngitis/Tonsillitis

Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Pharyngitis und Tonsillitis, die durch Streptococcus pyogenesverursacht sind. Bei diesen Erkrankungen sowie zur Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin das Mittel der Wahl.

Sinusitis

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.

Akute otitis media

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten otitis media.

Infizierte Brandwunden

Azithromycin ist nicht angezeigt für die Behandlung von infizierten Brandwunden.

Sexuell übertragene Krankheiten

Bei sexuell übertragenen Krankheiten ist eine Koinfektion mit Treponema pallidumauszuschließen.

Neurologische und psychiatrische Erkrankungen

Azithromycin sollte bei Patienten mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Ergot-Alkaloide und Azithromycin

Es wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Ergot-Alkaloiden und Makrolid-Antibiotika die Entwicklung eines Ergotismus beschleunigt. Die Wechselwirkungen zwischen Ergot-Alkaloiden und Azithromycin wurden nicht untersucht. Allerdings ist es möglich, dass es zu einem Ergotismus kommt, sodass Azithromycin und Ergot-Alkaloid-Derivate nicht gleichzeitig verabreicht werden sollten (siehe Abschnitt 4.5).

Langzeitanwendung

Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeitanwendung von Azithromycin bei den oben genannten Anwendungsgebieten vor. Bei schnell rezidivierenden Infektionen sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.

Azithromycin HEXAL enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Azithromycin HEXAL nicht einnehmen

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antazida bzw. Magensäuresekretionshemmer

Mineralische Antazida sollten nicht zusammen mit Azithromycin gegeben werden, da in einer Studie die Serumspitzenkonzentrationen von Azithromycin

um bis zu 25 % erniedrigt waren. Sie sollten daher nur in einem zeitlichen Abstand von 2 bis 3 Stunden eingenommen werden. Das Ausmaß der Resorption (Parameter: AUC) war jedoch nicht erniedrigt.

Cimetidin hatte keinen Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Azithromycin. Es kann daher gleichzeitig mit Azithromycin eingenommen werden.

Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Mutterkornalkaloide

Obwohl bisher keine entsprechenden Beobachtungen gemacht wurden, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin mit Dihydroergotamin oder nichthydrierten Mutterkornalkaloiden eine gefäßverengende Wirkung mit Durchblutungsstörungen besonders an Fingern und Zehen nicht ausgeschlossen werden. Sicherheitshalber sollte deshalb auf eine gleichzeitige Gabe verzichtet werden.

Virustatika

Zu Wechselwirkungen mit antiviral wirksamen Arzneimitteln liegen keine ausreichenden Daten vor, um Dosisanpassungen empfehlen zu können. Folgende Substanzen wurden untersucht:

Zidovudin

1000 mg als Einzeldosis und 600 mg bzw. 1200 mg Azithromycin als Mehrfachdosis hatten nur geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik im Plasma und Ausscheidung von Zidovudin bzw. seines Glucuronid-Metaboliten im Urin. Durch die Verabreichung von Azithromycin erhöhten sich aber die Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch wirksamen Metaboliten, in peripheren mononuklearen Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar, könnte aber für den Patienten von Nutzen sein.

Didanosin

1200 mg/die Azithromycin über 14 Tage führte bei 6 Probanden zu einer Erhöhung der C_maxvon gleichzeitig verabreichtem Didanosin (200 mg, 2-mal täglich) um 44 % und der AUC um 14 %.

Rifabutin

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin veränderte die mittleren Serumkonzentrationen beider Substanzen nicht deutlich. Eine Neutropenie wurde bei Personen beobachtet, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.7‘‘).

Digoxin

Von Makrolid-Antibiotika sind Wechselwirkungen mit Digoxin bekannt. Zu Azithromycin liegen diesbezüglich keine ausreichenden Erkenntnisse vor. Zu beachten ist, dass es bei Digoxin zu einem verzögerten Abbau im Darm mit erhöhten Digoxin-Spiegeln kommen kann.

Cisaprid

Die gleichzeitige Anwendung von Cisaprid könnte eine Verstärkung der QT-Verlängerung, Kammerarrhythmien sowie Torsade de pointes induzieren. Eine gleichzeitige Anwendung sollte daher nicht erfolgen.

Cytochrom-P450-System

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einen Cytochrom-Metabolit-Komplex. Folgende Arzneimittel, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, haben in klinischen Studien keine signifikanten Wechselwirkungen mit Azithromycin gezeigt: Atorvastatin, Carbamazepin, Efavirenz, Fluconazol, Indinavir, Methylprednisolon, Midazolam, Sildenafil, Triazolam, Trimethoprim/Sulfamethoxazol. Es ist jedoch Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Substanzen mit Azithromycin.

Theophyllin

Weder pharmakokinetische noch klinische Untersuchungen mit Azithromycin ergaben einen Hinweis auf Interaktionen mit Theophyllin. Da zwischen Theophyllin und einigen Makroliden Wechselwirkungen beschrieben wurden, sollte man auch bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und Theophyllin- Derivaten auf typische Erscheinungen erhöhter Theophyllin-Spiegel achten.

Antikoagulanzien

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden ergab sich kein Hinweis auf eine Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis von Warfarin durch Azithromycin. Es liegen jedoch Berichte über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin und oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte über die Häufigkeit

der Prothrombinzeit-Kontrollen nachgedacht werden.

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die C_maxund AUC_0–5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist vor der gleichzeitigen Verabreichung dieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitige Verabreichung

dieser Medikamente notwendig wird, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Terfenadin

In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte.Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und Terfenadin ist Vorsicht geboten.

Andere Antibiotika

Auf eine mögliche Parallelresistenz zwischen Azithromycin und Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe von mehreren Präparaten aus dieser Substanzgruppe ist deshalb nicht empfehlenswert.

Substanzen, die das QT-Intervall verlängern

Azithromycin sollte nicht gemeinsam mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, die das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).

Nelfinavir

Bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin (1200 mg) und Nelfinavir (3 x täglich 750 mg) im Steady-State kam es zu erhöhten Konzentrationen von Azithromycin. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet, eine Dosisanpassung ist nicht nötig.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin HEXALbei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin über die Plazenta den Fötus erreicht, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Schwangeren dürfen Azithromycin HEXALnur bei vitaler Indikation gegeben werden, da eine abschließende Beurteilung der Sicherheit dieser Therapie zur Zeit noch nicht möglich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Azithromycin geht in die Muttermilch übergeht. Da nicht untersucht ist, ob Azithromycin schädliche Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat, soll Azithromycin HEXAL in der Stillzeit nicht angewendet werden. Unter anderem kann es beim gestillten Säugling zu einer Sensibilisierung sowie zu einer Irritation der Darmflora und einer Sprosspilzbesiedlung kommen. Es wird empfohlen, während der Behandlung und zwei Tage nach Abschluss der Behandlung die Milch abzupumpen und zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach bisherigen Erfahrungen hat Azithromycin im Allgemeinen keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen wie Schwindel (siehe Abschnitt 4.8) kann jedoch ggf. das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

Candidose,orale Candidose,Vaginitis

Nicht bekannt: pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich

Neutropenie, Leukopenie

Nicht bekannt:Thrombozytopenie, hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

allergische Reaktionen wie Angioödeme, Überempfindlichkeitsreaktionen

Selten: allergische Allgemeinreaktionen

Sehr selten: lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsredaktion (z. B. anaphylaktischer Schock)

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Nervosität

Selten: Agitation, Depersonalisation, bei älteren Patienten kann es zu einem Delir kommen.

Nicht bekannt: Aggression, Angst

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Benommenheit, Kopfschmerzen, Parästhesie, Störungen des Geruchs- und Geschmackssinns

Gelegentlich: Somnolenz, Schlaflosigkeit, Hypästhesie,

Nicht bekannt:

Synkopen, Krampfanfälle, Hyperaktivität, Geruchs-/Geschmacksverlust, Parosmie, Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Taubheit

Gelegentlich: Beeinträchtigungen des Hörvermögens, Tinnitus.

Selten: Schwindel

Es wurde beschrieben, dass Makrolid-Antibiotika Schädigungen des Gehörs verursachen. Bei einigen mit Azithromycin behandelten Patienten wurde über Hörverlust und Schwindel berichtet. Viele dieser Fälle betreffen experimentelle Studien, in denen Azithromycin in hohen Dosen über längere Zeiträume angewendet wurde. Den verfügbaren Nachsorgeberichten zufolge war die Mehrzahl dieser Probleme jedoch reversibel.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen

Nicht bekannt:

, Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4), Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.4), einschließlich ventrikulärer Tachykardien, Ödeme (im Zusammenhang mit einer Erkrankung des Brustraums)

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt:Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Diarrhoe (die selten zu Dehydratation führt), abdominellen Beschwerden (Schmerzen, Krämpfe), Übelkeit Blähungen

Häufig:Erbrechen, Dyspepsie

Gelegentlich:Gastritis, Obstipation, weiche Stühle, Verdauungsstörungen

Selten: Verfärbung der Zähne

Nicht bekannt: Verfärbung der Zunge, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Hepatitis

Selten:

Abweichungen der Leberwerte,

Leberfunktionsstörungen

Nicht bekannt: fulminante Hepatitis, cholestatischer Ikterus, Lebernekrose und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4), die in seltenen Fällen zum Tode führten

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:allergische Reaktionen wie Pruritus und Hautausschlag

Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom, Photosensitivität, Urtikaria

Nicht bekannt:toxische epidermale Nekrolyse, schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme, makulopapulöser Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt: Interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:Müdigkeit

Gelegentlich:Brustschmerz, Ödeme (in seltenen Fällen tödlich), Unwohlsein, Asthenie

Nicht bekannt:Schmerzen

Untersuchungen

Häufig: Lymphozytenzahl und Bicarbonat im Blut erniedrigt; Eosinophilenzahl erhöht

Gelegentlich: Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, Bilirubin im Blut, Blutharnstoff und Kreatinin erhöht; veränderte Kaliumwerte

Nicht bekannt: Es besteht ein potenzielles Risiko für eine QT-Verlängerung von dem insbesondere Patienten betroffen sind, die eine Neigung zu diesen Störungen haben (siehe Abschnitt 4.4)

4.9 Überdosierung

Die in Dosen oberhalb der empfohlenen Dosen beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen nach normalen Dosen.

Symptome

Hörverlust, starke Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sind, falls erforderlich, die Verabreichung von Aktivkohle, eine allgemeine symptomatische Behandlung und eine Unterstützung der Vitalfunktion indiziert.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Azithromycin ist ein halbsynthetisches Azalid-Derivat mit einem 15-gliedrigen Laktonring. Azalide zählen zur Gruppe der Makrolid-Antibiotika.

ATC-Code

J01FA10

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Azithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

• Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog. MLSB-Phänotyp).

• Durch Effluxpumpen kann Azithromycin aktiv aus der Zelle transportiert werden.

• Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azithromycin mit Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Azithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	0,12 mg/l	> 4 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Empfindlichkeit

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Azithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2009):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Mycobacterium avium °

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae $

Moraxella catarrhalis °

Neisseria gonorrhoeae

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis °

Chlamydophila pneumoniae °

Legionella pneumophila °

Mycoplasma pneumoniae

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

Nach oraler Gabe werden die Plasmaspitzenspiegel nach 2 bis 3 Stunden erreicht, die terminale Halbwertszeit entspricht weitgehend der Eliminationshalbwertzeit aus den Geweben von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) wurden nach 5-tägiger Therapie geringfügig höhere AUC-Werte gefunden als bei Personen unter 40 Jahren. Die klinische Bedeutung scheint so gering, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

In tierexperimentellen Studien wurden hohe Azithromycin-Konzentrationen in Phagozyten beobachtet, wobei in experimentellen Untersuchungen während aktiver Phagozytose höhere Konzentrationen freigesetzt wurden als bei nicht stimulierten Phagozyten. Dies führte im Tiermodell zu hoher Azithromycin-Konzentration am Ort der Infektion.

Studiendaten lassen eine nicht lineare Pharmakokinetik von Azithromycin im therapeutischen Bereich vermuten.

Azithromycin erreicht im Gewebe bis zu 50fach höhere Spiegel als im Plasma, ein deutlicher Hinweis auf eine hohe Gewebeaffinität. In Zielgeweben wie Lungen, Tonsillen und Prostata werden nach einer einzigen 500-mg-Dosis Konzentrationen über der MHK₉₀der zu erwartenden Erreger erzielt.

Die Serumproteinbindung von Azithromycin ist konzentrationsabhängig mit Werten von 12 % bei 0,5µg/ml und 52 % bei 0,05 µg Azithromycin/ml Serum. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VV_SS) wurde mit 31,1 l/kg errechnet.

Ungefähr 12 % einer i.v. verabreichten Dosis werden innerhalb von 3 Tagen unverändert ausgeschieden, der größte Teil während der ersten 24 Stunden. Sehr hohe

Konzentrationen an unverändertem Azithromycin wurden in der Galle gefunden. Ebenso wurden 10 Metaboliten nachgewiesen, die durch N- und O-Demethylierung, Hydroxilierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe und Spaltung des Cladinose-Konjugats erhalten werden. Entsprechende Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Metaboliten für die antimikrobielle Aktivität von Azithromycin bedeutungslos sind.

Bei niereninsuffizienten Patienten mit geringgradiger einer glomerulären Filtrationsrate von 10 bis mäßiger Niereninsuffizienz (Glomeruläre Filtrationsrate 10 – 80 ml// min)war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin unverändert. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Glomeruläreeiner glomerulären Filtrationsrate <10 ml/min)ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patienten in AUC_0-120(8,8 Mikrogramm x h/ml vs. 11,7 Mikrogramm x h/ml), C_max(1,0 Mikrogramm/ml vs. 1,6 Mikrogramm/ml) und CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg).

Es gibt keine Anhaltspunkte für eine veränderte Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit leichter (Class A) bis mäßiger (Class B) Leberfunktionsstörung verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die Azithromycin-Clearance im Harn leicht erhöht, dies eventuell um die verminderte Ausscheidung über die Leber zu kompensieren.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Azithromycin ist gering. Die LD₅₀liegt nach oraler Gabe bei Maus und Ratte bei über 2 g freier Base/kg, bei parenteraler Gabe (i.p.) bei männlichen Mäusen über 400 mg/kg und bei Ratten über 500 mg/kg Körpergewicht.

Chronische Toxizität

In Tierversuchen mit Dosierungen bis zum 40fachen der klinischen therapeutischen Dosierungen verursachte Azithromycin eine dosisabhängige reversible Phospholipidose.

Bei Ratten blieb die Phospholipidose ohne Folgeerscheinungen für die Organe.

Bei Hunden, einer empfindlichen Spezies, war die Organtoxizität auf die Nieren (Glomerulonephrose), die Leber (fokale Nekrosen der Hepatozyten und Gallengänge) und die Gallenblase (Hyperblasie und fokale Nekrosen) beschränkt. Das sind die Organe, in denen nach kontinuierlicher Gabe von Azithromycin (100 mg/kg KG/Tag) die höchsten Azithromycin-Konzentrationen erreicht worden sind. Nach diskontinuierlicher Gabe (10 Tage Substanzgabe, dann 10 Tage ohne Azithromycin, dann wieder 10 Tage Substanz usw.) mit der gleichen Dosis wurden keine pathologischen Veränderungen in diesen Geweben gefunden. Nach Behandlung mit Dosen über 20 mg/kg KG/Tag wurden beim Hund folgende reversible Veränderungen von Laborparametern festgestellt: Anstieg der Transaminasen, Abnahme der Parameter des roten Blutbildes (Erythrozytenzahl, Hämatokritwert, Hämoglobinkonzentration), Auftreten atypischer eosinophiler Granulozyten und vakuoliger Lymphozyten, Proteinurie.

Kanzerogenität

Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Eigenschaften vorliegen.

Mutagenität

In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder

kanzerogene Eigenschaften vorliegen.

Reproduktionstoxizität

In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/Tag (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).

In Neonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine höhere Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin als erwachsene Tiere der jeweiligen Gattung.

6. Pharmazeutische Angaben

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Natriumdodecylsulfat

Filmüberzug

Laktose-Monohydrat

Hypromellose

Macrogol 4000

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blisterpackungen aus Aluminium/Polyvinylchlorid

Azithromycin HEXAL 250 mg Filmtabletten

Packungen mit 6 Filmtabletten

Azithromycin HEXAL 500 mg Filmtabletten

Packungen mit 3 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

Azithromycin HEXAL 250 mg

60500.00.00

Azithromycin HEXAL 500 mg

60500.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen

28.07.2005

10. Stand der Information

Juli 2010

Verschreibungspflichtig