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• 30.07.2013   Fachinformation (deutsch)
• 24.07.2012   Fachinformation (deutsch)

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Jubilant Pharmaceuticals nv

Azithromycin Jubilant 250 mg Filmtabletten

Azithromycin Jubilant 500 mg Filmtabletten

SPCD - S. 1/16

Juni 2012

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Azithromycin Jubilant 250 mg Filmtabletten Azithromycin Jubilant 500 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Azithromycin Jubilant 250 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Azithromycindihydrat, das 250 mg Azithromycin entspricht.

Sonstiger Bestandteil: Laktosemonohydrat. Jede Tablette enthält 5,40 mg Laktosemonohydrat.

Azithromycin Jubilant 500 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Azithromycindihydrat, das 500 mg Azithromycin entspricht.

Sonstiger Bestandteil: Laktosemonohydrat. Jede Tablette enthält 10,80 mg Laktosemonohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM Filmtablette.

Azithromycin Jubilant 250 mg Filmtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, kapselförmige Filmtabletten (Länge: circa 13,7 mm, Breite: circa 6,8 mm, Dicke: circa 5,9 mm) mit eingestanztem „AZ“ und „250“ auf einer Seite und keiner Beschriftung auf der anderen Seite.

Azithromycin Jubilant 500 mg Filmtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, kapselförmige Filmtabletten (Länge: circa 17,7 mm, Breite: circa 9,2 mm, Dicke: circa 7,1 mm) mit eingestanztem „AZ“ und „500“ links und rechts der Bruchrille auf einer Seite und keiner Beschriftung auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung folgender bakterieller Infektionen, die durch Azithromycin empfindliche Mikroorganismen ausgelöst wurden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):

-    Infektionen der unteren Atemwege: akuter Schub bei chronischer Bronchitis (mit gesicherter Diagnose) und leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie

-    Infektionen der oberen Atemwege: Sinusitis, Pharyngitis/Tonsillitis

-    akute Otitis media

-    leichte bis mittelschwere Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes wie Follikulitis, Zellulitis, Erysipel

-    unkomplizierte, durch Chlamydia trachomatis verursachte Urethritis und Zervizitis.

Offizielle Leitlinien zum angemessenen Einsatz von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Doserung

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 45 kg sowie Erwachsene und ältere Personen:

Die Gesamtdosis Azithromycin beträgt 1500 mg, die über drei Tage verteilt wird (500 mg einmal täglich). Alternativ kann die Gesamtdosis über fünf Tage verteilt werden (500 mg als Einzeldosis am ersten Tag, gefolgt von 250 mg einmal täglich).

Bei unkomplizierter, durch Chlamydia trachomatis ausgelöster Urethritis und Zervizitis beträgt die Dosis 1000 mg in Form einer einzigen oralen Dosis.

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 45 kg:

Die Tabletten sind für diese Patienten nicht geeignet. Es können anderer Darreichungsformen von Azithromycin genutzt werden, beispielsweise die Lösung.

Ältere Patienten:

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 10-80 ml/Min.) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel muss als einmal tägliche Dosis genommen werden. Die Tabletten sind als Ganzes mit oder ohne Nahrungsmittel einzunehmen. Die Dauer der Behandlung bei verschiedenen Infektionserkrankungen wird weiter oben beschrieben.

4.3    Gegenanzeigen

Azithromycin ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin, andere Makrolid- oder Ketolidantibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten Hilfsstoffe (Liste der sonstigen Bestandteile).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Basierend auf einer hinreichenden Diagnose ist bei der Auswahl von Azithromycin zur Behandlung eines bestimmten Patienten die Angemessenheit des Einsatzes eines Makrolidantibiotikums zu berücksichtigen, um die bakterielle Ätiologie der Infektion für die zugelassenen Indikationen und die Prävalenz von Resistenzen gegen Azithromycin oder anderen Makroliden festzustellen.

In Bereichen mit einer hohen Inzidenz von Erythromycin-A-Resistenz ist es besonders wichtig, das Entwicklungsmuster der Anfälligkeit gegen Azithromycin und anderen Antibiotika zu beachten.

Wie für andere Makroliden wurde auch für Azithromycin in einigen europäischen Ländern eine hohe Resistenzrate von Streptococcus pneumoniae gemeldet (siehe Abschnitt 5.1). Dies sollte berücksichtigt werden, wenn durch Streptococcus pneumoniae verursachte Infektionen behandelt werden sollen.

Bei bakterieller Pharyngitis ist die Anwendung von Azithromycin nur in solchen Fällen empfehlenswert, in denen eine First-Line-Therapie mit Beta-Laktamen nicht möglich ist.

Allergische Reaktionen:

Wie bei Erythromycin und anderen Makroliden wurde in seltenen Fällen über schwere allergische Reaktionen, einschließlich Angioödem und Anaphylaxie (selten fatal), berichtet. Einige dieser Reaktionen auf Azithromycin haben zu rezidivierenden Symptomen geführt, die einer längeren Beobachtung und Behandlung bedurften.

Nierenversagen:

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 10-80 ml/Min.) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR < 10 ml/Min.) wurde eine 33-prozentige Zunahme der systemischen Exposition von Azithromycin beobachtet (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

Leberversagen:

Da die Leber der primäre Eliminationsweg für Azithromycin ist, muss eine Anwendung von Azithromycin bei Patienten mit signifikanten Lebererkrankungen mit Vorsicht erfolgen. Es wurden unter Azithromycin Fälle von fulminanter Hepatitis mit potenziell lebensbedrohlichem Leberversagen gemeldet (siehe Abschnitt 4.8).

Einige Patienten haben bereits bestehende Lebererkrankungen oder können andere hepatotoxische Arzneimittel erhalten haben.

Es sollten Leberfunktionstest/-untersuchungen durchgeführt werden, wenn Zeichen und Symptome einer Leberdysfunktion auftreten wie eine schnell fortschreitende, mit Gelbsucht verbundene Asthenie, dunkler Urin, Blutungsneigung oder Leberenzephalopathie.

Wenn eine schwere Leberfunktionsstörung auftritt, sollte die Behandlung mit Azithromycin beendet werden.

Ergotalkaloide und Azithromycin:

Bei Patienten, die mit Ergotderivaten behandelt werden, kann die gleichzeitige Verabreichung bestimmter Makrolidantibiotika einen Ergotismus hervorrufen. Es liegen keine Daten über eine mögliche Wechselwirkung zwischen Ergot und Azithromycin vor. Aber aufgrund der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus dürfen Azithromycin und Ergotderivate nicht kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Verlängerung des QT-Intervalls:

Bei anderen Makroliden wurde eine Verlängerung der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls beobachtet, die das Risiko von Herzrhythmusstörungen und Torsades de pointes bergen. Eine ähnliche Wirkung von Azithromycin kann bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine verlängerte kardiale Repolarisation nicht vollständig ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). Deswegen ist Vorsicht geboten bei der Behandlung von Patienten:

-    mit angeborener oder bekannter Verlängerung des QT-Intervalls.

-    die gegenwärtig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Cisaprid und Terfenadin.

-    mit Elektrolytstörungen, insbesondere in Fällen von Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.

-    mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzrhythmusstörung oder schwerer Herzinsuffizienz.

Pneumokokken-Infektionen:

Wie für andere Makroliden wurde auch für Azithromycin in einigen europäischen Ländern eine hohe Resistenzrate von Streptococcus pneumoniae (> 30 %) gemeldet (siehe Abschnitt 5.1). Dies sollte berücksichtigt werden, wenn durch Streptococcus pneumoniae verursachte Infektionen behandelt werden sollen.

Aufgrund von Kreuzresistenzen zwischen Makroliden ist es in Bereichen mit einer hohen Inzidenz von Erythromycin-A-Resistenz besonders wichtig, das Entwicklungsmuster der Anfälligkeit gegen Azithromycin- und andere Antibiotika zu beachten (siehe Abschnitt 5.1).

Superinfektionen

Patienten sollten auf mögliche Symptome von Superinfektionen mit unempfindlichen Erregern wie Pilzen überwacht werden. Im Falle einer Superinfektion kann es erforderlich sein, die AzithromycinTherapie abzubrechen und geeignete Maßnahmen einzuleiten.

Neurologische oder psychische Erkrankungen:

Azithromycin sollte bei Patienten mit neurologischen oder psychischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Pseudomembranöse Kolitis:

Es gibt Berichte über das Auftreten einer pseudomembranösen Kolitis bei Anwendung von Makrolidantibiotika. Diese Diagnose sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die nach Beginn der Azithromycin-Therapie eine Diarrhöe entwickeln. Wenn eine durch Azithromycin hervorgerufene pseudomembranöse Kolitis vorliegt, sind Antiperistaltika kontraindiziert.

Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhöe:

Es gibt Berichte über Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhöe (CDAD) unter fast allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin. Der Schweregrad reicht von leichter Diarrhöe bis zu fataler Kolitis. Eine Behandlung mit Antibiotika verändert die normale Dickdarmflora und führt zu einer Überwucherung

mit C. difficile.

C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung einer CDAD beitragen. Hypertoxinproduzierende Stämme des C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen refraktär gegen eine antimikrobielle Behandlung sein können und eventuell einer Kolektomie bedürfen. CDAD muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, die sich mit Diarrhöe nach einer Antibiotika-Anwendung vorstellen. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da CDAD auch über zwei Monate nach der Antibiotika-Verabreichung auftreten kann.

Langzeitverwendung:

Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit und Wirksamkeit bei Langzeitverwendung von Azithromycin für die oben genannten Indikationen vor. Im Falle schneller Rezidivinfektionen sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Erwägung gezogen werden.

Azithromycin ist nicht für die Behandlung infizierter Brandwunden indiziert.

Im Falle sexuell übertragener Krankheiten ist eine gleichzeitige Infektion mit T. pallidum auszuschließen.

Es gibt Berichte über eine Verschlimmerung der Symptome von Myasthenia gravis und neu auftretendem Myasthenie-Syndrom bei Patienten unter Azithromycin (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel ist nicht zur Behandlung schwerer Infektionen geeignet, wenn möglichst schnell eine hohe Konzentration des Antibiotikums im Blut erforderlich ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit zur Prävention oder Behandlung von MAC bei Kindern ist nicht untersucht worden.

Patienten mit seltener, erblicher Galaktoseunverträglichkeit, einem Lapp-Laktase-Mangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht nehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antazida:

In einer pharmakokinetischen Studie über die Auswirkungen bei gleichzeitiger Gabe eines Antazidums und Azithromycin wurden keine Effekte auf die Bioverfügbarkeit insgesamt beachtet, aber die Spitzenkonzentration im Serum war um etwa 25 % reduziert. Wenn Patienten Azithromycin und ein Antazidum parallel nehmen müssen, sollten die Arzneimittel nicht zum gleichen Zeitpunkt eingenommen werden.

Cetirizin:

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Einnahme von Azithromycin und Cetirizin 20 mg bei Steady-state über fünf Tage zu keiner pharmakokinetischen Wechselwirkung und keinen signifikanten Änderungen des QT-Intervalls.

Didanosin (Dideoxyinosin):

Die gleichzeitige Behandlung mit 1200 mg/Tag Azithromycin und 400 mg/Tag Didanosin hat bei 6 HlV-positiven Patienten die Steady-state-Pharmakokinetik von Didanosin im Vergleich zu Placebo nicht beeinflusst.

Digoxin:

Es ist bekannt, dass einige Makrolidantibiotika bei manchen Patienten den Digoxinmetabolismus im Darm beeinträchtigen. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Azithromycin, einem verwandten Azalidantibiotikum und Digoxin behandelt werden, muss die Möglichkeit erhöhter Digoxinspiegel bedacht werden.

Zidovudin:

Eine einzelne 1000-mg-Dosis und mehrere 1200-mg- oder 600-mg-Dosen Azithromycin zeigten wenig Auswirkung auf die Plasma-Pharmakokinetik oder die Urinexkretion von Zidovudin oder seinem Metaboliten Glucuronid. Aber die Verabreichung von Azithromycin erhöhte die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metabolit, in den mononuklearen Zellen des peripheren Bluts. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnis ist unklar, kann aber für die Patienten von Vorteil sein.

Azithromycin interagiert nicht signifikant mit dem hepatischen Cytochrom-P450-System. Man geht davon aus, dass keine pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen stattfinden, wie es mit Erythromycin und anderen Makroliden der Fall ist. Eine hepatische Cytochrom-P450-Induktion oder -Inaktivierung über den Cytochrom-Metabolitenkomplex findet mit Azithromycin nicht statt.

Ergotamin:

Aufgrund der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus wird eine gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Ergotderivaten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Es wurden pharmakokinetische Studien mit Azithromycin und den folgenden Arzneimitteln durchgeführt, die bekanntermaßen einen signifikanten Cytochrom-P450-vermittelten Metabolismus durchlaufen:

Atorvastatin:

Eine gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (10 mg täglich) und Azithromycin (500 mg täglich) hat die Plasmakonzentration von Atorvastatin nicht verändert (basierend auf einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitionsassay).

Carbamazepin:

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin keine signifikante Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin oder seinen aktiven Metaboliten beobachtet.

Cimetidin:

In einer pharmakokinetischen Studie über die Effekte einer 2 Stunden vor der Azithromycin-Dosis verabreichten Einzeldosis Cimetidin auf die Pharmakokinetik von Azithromycin wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von Azithromycin festgestellt.

Orale Antikoagulanzien vom Coumarin-Typ:

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie veränderte Azithromycin die gerinnungshemmende Wirkung einer an gesunde Probanden verabreichten, einzelnen 15-mg-Dosis Warfarin nicht. Nach Markteinführung hat es Berichte über eine verstärkte Antikoagulation bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulanzien vom Coumarin-Typ gegeben. Zwar konnte kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen werden, aber die Häufigkeit der Überwachung der Prothrombinzeit sollte überdacht werden, wenn Azithromycin bei Patienten eingesetzt wird, die orale Antikoagulanzien vom Coumarin-Typ einnehmen.

Cyclosporin:

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 3 Tage lang eine orale Dosis Azithromycin von 500 mg/Tag einnahmen und dann eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Cyclosporin erhielten, waren Cyclosporin C_max und AUC_0-5 signifikant erhöht. Deswegen sollte eine gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel sorgfältig überdacht werden. Wenn die gleichzeitige Verordnung dieser Mittel erforderlich ist, müssen die Cyclosporin-Konzentrationen überwacht und die Dosis ggf. angepasst werden.

Efavirenz:

Die gleichzeitige Gabe einer 600-mg-Einzeldosis Azithromycin und 400 mg Efavirenz täglich über 7 Tage führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Fluconazol:

Die gleichzeitige Gabe einer 1200-mg-Einzeldosis Azithromycin veränderte die Pharmakokinetik einer 800-mg-Einzeldosis Fluconazol nicht. Die Gesamtexposition und die Halbwertszeit von Azithromycin blieben bei gleichzeitiger Einnahme von Fluconazol unverändert, aber es wurde ein klinisch signifikanter Rückgang (18 %) des C_max von Azithromycin beobachtet.

Indinavir:

Die gleichzeitige Gabe einer 1200-mg-Einzeldosis Azithromycin hatte keinen statistisch signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik einer dreimal täglich verabreichten 800-mg-Dosis Indinavir über 5 Tage.

Me thylprednisolon:

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte Azithromycin keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.

Midazolam:

Bei gesunden Probanden verursachte die gleichzeitige Gabe von 500 mg/Tag Azithromycin über 3 Tage keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer 15-mg-Einzeldosis Midazolam.

Nelfinavir:

Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin (1200 mg) und Nelfinavir bei Steady-state (750 mg dreimal täglich) führte zu einer erhöhten Azithromycin-Konzentration. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet und es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Rifabutin:

Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin und Rifabutin hatte keinen Einfluss auf die Serumkonzentration beider Arzneimittel.

Bei Studienteilnehmern, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhielten, wurde Neutropenie beobachtet. Zwar ist die Neutropenie mit der Anwendung von Rifabutin assoziiert, aber ein Kausalzusammenhang der Kombination mit Azithromycin wurde nicht festgestellt (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Sildenafil:

Bei gesunden männlichen Probanden gab es keinen Hinweis auf eine Wirkung von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf AUC und C_max von Sildenafil oder seinen Hauptmetaboliten im Blutkreislauf.

Terfenadin:

Pharmakokinetische Studien haben keine Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen Azithromycin und Terfenadin gebracht. Es wurden seltene Fälle gemeldet, in denen die Möglichkeit einer solchen Wechselwirkung nicht völlig ausgeschlossen werden konnte, aber es gab auch keine spezifischen Hinweise darauf, dass eine solche Wechselwirkung aufgetreten war.

Theophyllin:

Es gibt keine Nachweise für eine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung bei gesunden Probanden, wenn Azithromycin und Theophyllin gleichzeitig verabreicht werden.

Triazolam:

Bei 14 gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Gabe von Azithromycin 500 mg an Tag 1 und 250 mg an Tag 2 plus 0,125 mg Triazolam an Tag 2 keine signifikante Wirkung auf irgendeine der pharmakokinetischen Variablen von Triazolam im Vergleich zu Triazolam plus Placebo.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol:

Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol DS (160 mg/800 mg) über 7 Tage zusammen mit Azithromycin 1200 mg an Tag 7 hatte keinen signifikanten Effekt auf die

Spitzenkonzentration, Gesamtexposition oder Urinexkretion von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol Die Serum-Konzentrationen von Azithromycin waren ähnlich wie die in anderen Studien.

CYP3A4-Substrate:

Obwohl Azithromycin das Enzym CYP3A4 nicht zu hemmen scheint, ist Vorsicht geboten, wenn dieses Arzneimittel mit Quinidin, Cyclosporin, Cisaprid, Astemizol, Terfenadin, Ergotalkaloiden, Pimozid oder anderen Arzneimitteln kombiniert wird, die einen engen therapeutischen Index haben und vorrangig über CYP3A4 metabolisiert werden.

Cisaprid:

Cisaprid wird in der Leber von dem Enzym CYP3A4 metabolisiert. Weil Makrolide dieses Enzym hemmen, kann eine gleichzeitige Verabreichung von Cisaprid die Zunahme eines verlängerten QT-Intervalls, ventrikuläre Arrhythmien und Torsade de pointes verursachen.

Astemizol und Alfentanil:

Es liegen keine Studien über Interaktionen mit Astemizol und Alfentanil vor. Bei der gleichzeitigen Verabreichung dieser Arzneimittel und Azithromycin ist Vorsicht geboten, da bei gleichzeitiger Anwendung mit dem Makrolidantibiotikum Erythromycin eine verstärkte Wirkung beschrieben wurde.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine geeigneten und gut kontrollierten Studien über die Anwendung von Azithromycin bei Schwangeren. Die begrenzten Daten über Anwendungen bei Menschen weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für kindliche Missbildungen hin. Azithromycin tritt in begrenzten Mengen in die Plazenta über. Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Azithromycin darf nur während einer Schwangerschaft eingesetzt werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Stillzeit

Die begrenzten Daten deuten darauf hin, dass Azithromycin in begrenzten Mengen in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Azithromycin Jubilant sollte nicht zur Behandlung stillender Mütter eingesetzt werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt die potenziellen Risiken für den Säugling.

Fertilität

Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf Auswirkungen einer Azithromycin-Therapie auf die männliche und weibliche Fertilität. Hierzu liegen keine Studien an Menschen vor.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Azithromycin einen Einfluss auf die Fähigkeit des Patienten hat, ein Fahrzeug zu führen oder eine Maschine zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die durch klinische Studie und der Überwachung nach Markteinführung bekannt sind. Sie sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit sortiert. Die unerwünschten Wirkungen, die durch die Überwachung nach Markteinführung bekannt wurden, sind kursiv gedruckt. Die Gruppierung der Häufigkeit entspricht folgender Konvention: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Unerwünschte Wirkungen, die eventuell oder wahrscheinlich mit Azithromycin Zusammenhängen, basierend auf Erfahrungen in klinischen Studien und der Überwachung nach Markteinführung:

Sehr häufig > 1/10	Häufig > 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100	Selten > 1/10.000 bis < 1/1.000	Sehr selten < 1/10,000	Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Infektionen und			parasitäre Erkrankungen
		Candidiasis Orale Candidiasis Vaginalinfektion			Pseudomembranöse Kolitis (siehe 4.4)
Erkrankungen des I			lutes und des Lymphsystems
		Leukopenie Neutropenie			Thrombozytopenie, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
		Angioödem Überempfind lichkeit			Anaphylaktischer Schock (siehe Abschnitt 4.4.)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörung				en
	Appetit losigkeit (Anorexie)
Psychiatrische Erkrankungen
		Nervosität	Erregung		Aggression Angst
Erkrankungen des Nervensystems
	Schwindel gefühle Kopf schmerzen Parästhesie Dysgeusie	Hypoästhesie Somnolenz Insomnia			Synkope, Konvulsion, Psychomotorische Hyperaktivität, Anosmie, Ageusie, Parosmie, Exazerbation oder Aggravation einer Myasthenia gravis (siehe 4.4)
Augenerkrankungen

	Seh störungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
	Taubheit	Schwerhörigkeit Tinnitus	Schwindel
Herzerkrankungen
		Palpitation			Torsades de pointes (siehe Abschnitt 4.4) Arrhythmie, einschließlich Kammerflimmern.
Gefäßerkrankungen
					Hypotonie
Erkrankungen t			es Gastrointestinaltrakts
Diarrhöe, Bauch schmerzen Übelkeit Flatulenz	Erbrechen Dyspepsie	Gastritis Obstipation			Pankreatitis Zungenverfärbung
Leber- und Gallenerkrankungen
		Hepatitis	Abnorme Leberfunktion		Leberversagen (siehe 4.4), das in seltenen Fällen zum Tode geführt hat Fulminante Hepatitis Lebernekrose Cholestaseikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
	Ausschlag Pruritus	Stevens-Johnson Syndrom Photosensitive Reaktion Urtikaria	Allergische Reaktionen, einschließlich angioneurotisches Ödem		Toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
	Arthralgie
Erkrankungen d			er Nieren und Harnwege
					Akutes Nierenversagen, Interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
	Müdigkeit	Schmerzen im Brustkorb Ödem Unwohlsein

		Asthenie
Untersuchungen
	Verringerte Lymphozytenzählung, erhöhte Eosinophil-enzählung, Bicarbonat im Blut verringert	Aspartatamino- transferase erhöht, Alaninamino-transferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Harnstoff im Blut erhöht, BlutKreatinin erhöht, Kalium im Blut abnorm			Im Elektrokardiogram m verlängertes QT-Intervall (siehe Abschnitt 4.4)

4.9 Überdosierung

Die unerwünschten Ereignisse nach Überdosierungen waren ähnlich wie die bei normaler Dosierung. Im Falle einer Überdosis sind generelle symptomlindernde und unterstützende Maßnahmen zu ergreifen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Makrolide ATC-Code: J01FA10

Azithromycin ist ein Makrolidantibiotikum, das zur Azalid-Gruppe gehört. Das Molekül entsteht, wenn dem Lactonring des Erythromycin A ein Stickstoffatom hinzugefügt wird.

Wirkmechanismus:

Der Wirkmechanismus von Azithromycin basiert auf einer Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit der Ribosomen, wodurch die Translokation von Peptiden verhindert wird.

PK/PD-Verhältnis:

Für Azithromycin ist AUC/MIC der wichtigste PK/PD-Parameter, der am besten mit der Wirksamkeit von Azithromycin korreliert.

Resistenzmechanismus:

Generell basiert die Resistenz verschiedener Bakterien gegen Makroliden auf drei Mechanismen: Veränderung der Zielstruktur, Modifikation des Antibiotikums oder veränderter Transport des Antibiotikums (Efflux). Der Efflux bei Streptokokken wird durch mef-Gene übertragen und führt zu einer auf Makrolide beschränkten Resistenz (M-Phänotyp). Die Veränderung der Zielstruktur wird auch erm-kodierte Methylasen gesteuert.

Eine vollständige Resistenz besteht zwischen Erythromycin, Azithromycin, anderen Makroliden und Lincosamiden bei Streptococcus pneumoniae, beta-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A, Enterococcus spp. und Staphylococcus aureus, einschließlich des Methicillin resistenten

Staphylococcus aureus (MRSA).

Auf Penicillin ansprechende Streptococcus pneumoniae sprechen mit höherer Wahrscheinlichkeit auch auf Azithromycin an als Penicillin resistente Stämme des Streptococcus pneumoniae. Methicillin resistente Staphylococcus aureus (MRSA) reagieren mit geringerer Wahrscheinlichkeit empfindlich auf Azithromycin als auf Methicillin ansprechende Staphylococcus aureus (MSSA).

Die Induktion einer signifikanten Resistenz sowohl in vitro als auch in vivo entspricht < 1 Dilutionserhöhung der MIC für Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae und Enterobacterciae nach neun subletalen Passagen des Wirkstoffs und 3 Dilutionserhöhungen bei Staphylococcus aureus. Die Entwicklung einer In-vitro-Resistenz durch Mutation ist selten.

Grenzwerte

Grenzwerte der Azithromycin-Empfindlichkeit für typische bakterielle Pathogene:

EUCAST:

-    Staphylococcus spp.: empfindlich < 1 mg/l, resistent > 2 mg/l

-    Haemophilus spp.: empfindlich < 0,12 mg/l; resistent > 4 mg/l

-    Streptococcus pneumoniae und Streptococcus A, B, C, G: empfindlich < 0,25 mg/l; resistent > 0,5 mg/l

-    Moraxella catarrhalis: empfindlich < 0,5 mg/l; resistent > 0,5 mg/l

-    Neisseria gonorrhoeae: empfindlich < 0,25 mg/l; resistent > 0,5 mg/l

Die Prävalenz der Resistenz bestimmter Pathogene kann sowohl geografisch als auch über die Zeit variieren. Vor-Ort-Informationen über Resistenzen sind insbesondere zur Behandlung schwerer Infektionen wünschenswert. Die folgenden Informationen sind nur ein Anhaltspunkt für die Wahrscheinlichkeit, mit der ein Organismus empfindlich gegenüber Azithromycin ist.

Tabelle: Antibakterielles Spektrum von Azithromycin

Üblicherweise empfindlich Organismen

Gramnegative Aerobier

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae

Andere Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella spp. Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae°

Organismen, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem sein kann

Grampositive Aerobier

Staphylococcus aureus (Methicillin empfindlich)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Erythromycin vermittelt) Andere

Ureaplasma urealyticum_

Von Natur aus resistente Organismen

Grampositive Aerobier

Staphylococci MRSA, MRSE_

Gramnegative Aerobier

Escherichia coli Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa_

Anaerobier

Bacteroides-fragilis-Gruppe_

° Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung standen keine aktuellen Daten zur Verfügung. In Primärquellen, Standardwerken und Behandlungsleitlinien wird eine Empfindlichkeit angenommen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Nach oraler Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit von Azithromycin etwa 37 %. Die Spitzenkonzentration im Plasma wird nach 2 bis 3 Stunden erreicht. Die mittlere beobachtete maximale Konzentration (C_max) nach einer 500-mg-Einzeldosis beträgt etwa 0,4 pg/ml.

Verteilung:

Nach oraler Verabreichung verteilt sich Azithromycin im ganzen Körper.

Pharmakokinetische Studien zeigten erheblich höhere Azithromycin-Konzentrationen im Gewebe (bis zum 50-Fachen der beobachteten maximalen Konzentration im Plasma) als im Plasma. Dies deutet darauf hin, dass die Substanz im Gewebe stark gebunden wird (Steady-state-Verteilungsvolumen beträgt etwa 31 l/kg).

Bei der empfohlenen Dosis kommt es zu keiner Ansammlung im Serum oder Plasma. In den Geweben, in denen die Konzentrationen erheblich höher sind als im Serum oder Plasma, kommt es Anreicherungen. Nach einer Einzeldosis von 500 mg liegen die Konzentrationen in den Zielgeweben wie Lunge, Tonsillen und Prostata höher als die MIC₉₀ wahrscheinlicher Pathogene.

In experimentellen In-vitro-und In-vivo-Studien reicherte sich Azithromycin in Phagozyten an. Die Freigabe wird durch eine aktive Phagozytose stimuliert. In Tiermodellen scheint dieser Prozess zur Ansammlung von Azithromycin im Gewebe beizutragen. Die Bindung von Azithromycin an Plasmaproteine schwankt und liegt je nach Serumkonzentration zwischen 52 % bei 0,05 pg/ml und 18 % bei 0,5 pg/ml.

Metabolismus und Exkretion

Die finale Halbwertszeit der Plasmaelimination entspricht der Halbwertszeit der Gewebeelimination von 2 bis 4 Tagen.

Etwa 12 % einer intravenös verabreichten Dosis werden über einen Zeitraum von 3 Tagen unverändert

mit dem Urin ausgeschieden; der größte Anteil in den ersten 24 Stunden. Zwei Tage nach einer fünftägigen Behandlung wurden in der menschlichen Galle Konzentrationen von bis zu 237 pg/ml Azithromycin nachgewiesen. Zehn Metaboliten wurden identifiziert (gebildet durch N- und ODemethylierung, durch Hydroxylierung der Desosamin- und Aglykonringe sowie durch Abspaltung des Cladinosekonjugats). Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Metaboliten bei der mikrobiologischen Wirkung von Azithromycin keine Rolle spielen.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen:

Niereninsuffizienz:

Nach einer oralen Einzeldosis Azithromycin von 1 g bei Studienteilnehmern mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate von 10-80 ml/Min.) stiegen der mittlere C_max und AUC_0-i₂₀ um 5,1 % bzw. 4,2 % im Vergleich zu normaler Nierenfunktion (GFR > 80 ml/Min.). Bei Teilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung stiegen der mittlere C_maxund AUC_0-i₂₀ um 61 % bzw. 35 % im Vergleich zu normaler Nierenfunktion.

Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung gibt es keine Hinweise auf ausgeprägte Änderungen in der Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin im Vergleich zu normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint sich die Ausscheidung von Azithromycin im Urin zu erhöhen, was eventuell die verringerte Ausscheidung über die Leber ausgleicht.

Ältere Patienten:

Die Pharmakokinetik von Azithromycin bei älteren Männern war ähnlich wie bei jungen Erwachsenen. Bei älteren Frauen wurden höhere Spitzenkonzentrationen (Erhöhung um 30 bis 50 %) beobachtete, aber keine signifikante Anreicherung festgestellt.

Bei älteren Probanden (> 65 Jahre) wurden in allen Fällen nach einer 5-Tages-Therapie höhere (29 %) AUC-Werte beobachtet als bei jüngeren Probanden (< 45 Jahre). Aber diese Unterschiede gelten nicht als klinisch relevant, deswegen wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche:

Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern im Alter von 4 Monaten bis 15 Jahren untersucht, die Kapseln, Granulat oder eine Lösung einnahmen. Bei 10 mg/kg an Tag 1 gefolgt von 5 mg/kg an den Tagen 2 bis 5 lag der erreichte Cmax etwas unter dem von Erwachsenen. Nach einer dreitägigen Therapie lag er bei Kindern im Alter von 0,6 bis 5 Jahren bei 224 pg/l und bei den 6- bis 15-Jährigen bei 383 pg/l. Die Halbwertszeit von 36 Stunden bei den älteren Kindern lag innerhalb der für Erwachsene erwarteten Spanne.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen, in denen das 40-Fache der klinischen therapeutischen Dosierungen angewandt wurde, führte Azithromycin zu reversibler Phospholipidose, was aber in der Regel keine toxikologischen Auswirkungen hatte. Die Relevanz dieser Ergebnisse für die Anwendung von Azithromycin am Menschen innerhalb der empfohlenen Dosierungen ist nicht bekannt.

Elektrophysiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass Azithromycin das QT-Intervall verlängert.

Kanzerogenes Potenzial:

Es wurden keine Langzeitversuche an Tieren durchgeführt, um das kanzerogene Potenzial zu

untersuchen.

Mutagenes Potenzial:

Bei In-vivo- und In-vitro-Versuchsmodellen haben sich keine Hinweise für ein Potenzial genetischer und chromosomaler Mutationen ergeben.

Reproduktionstoxizität:

In Reproduktionstoxizitätsstudien an Ratten wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei leicht toxischen Dosen für die Mutter waren Verzögerungen der fetalen Ossifikation zu beobachten. In Peri-und Postnatalversuchen an Ratten wurde eine leichte Retardation der physischen und Reflexentwicklung beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Calciumhydrogenphosphat Hypromellose Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat (Ph. Eur.) vorverkleisterte Stärke (aus Mais)

Natriumdodecylsulfat

Tablettenüberzug:

Hypromellose

Laktose-Monohydrat

Titandioxid

Triacetin

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Weiß, opak, PVC/PVdC-Alu-Blister.

Azithromycin Jubilant 250 mg Filmtabletten Blister: 3, 4 oder 6 Tabletten

Azithromycin Jubilant 500 mg Filmtabletten

Blister: 2, 3, 6 oder 30 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Jubilant Pharmaceuticals nv Axxes Business Park Guldensporenpark 22 - Block C 9820 Merelbeke Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

250 mg: 80467.00.00 500 mg: 80468.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

STAND DER INFORMATION