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Azithromycin-Ratiopharm 500 Mg Filmtabletten

Document: 24.05.2012   Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


Fachinformation





1. Bezeichnung des Arzneimittels



Azithromycin-ratiopharm®250 mg Filmtabletten

Azithromycin-ratiopharm®500 mg Filmtabletten





2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung



Azithromycin-ratiopharm®250 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Azithromycin-Monohydrat, entsprechend 250 mg Azithromycin.



Azithromycin-ratiopharm®500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Azithromycin-Monohydrat, entsprechend 500 mg Azithromycin.



Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.





3. Darreichungsform



Filmtablette



Azithromycin-ratiopharm®250 mg Filmtabletten

Weiße oder gebrochen weiße, ovale und bikonvexe Filmtablette.



Azithromycin-ratiopharm®500 mg Filmtabletten

Weiße oder gebrochen weiße, ovale und bikonvexe Filmtablette mit beidseitiger Bruchkerbe.



Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.





4. Klinische Angaben



4.1 Anwendungsgebiete



Azithromycin ist angezeigt zur Behandlung der folgenden, durch Azithromycin-empfindliche Bakterien verursachten Infektionen bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen beta-Laktam-Antibiotika oder wenn beta-Laktam-Antibiotika aus anderen Gründen nicht geeignet sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):



- Akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnostiziert)

- Akute bakterielle Otitis media (adäquat diagnostiziert)

- Streptokokken-Pharyngitis, -Tonsillitis: Nur in Fällen, in denen einen Erstlinientherapie mit einem beta-Laktam-Antibiotikum nicht möglich ist oder wenn die Empfindlichkeit von Streptococcus pyogenes gegen Azithromycin nachgewiesen wurde.

- Akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis (adäquat diagnostiziert)

- Leichte bis mäßig schwere ambulant erworbene Pneumonie

- Leichte bis mäßig schwere Haut- und Weichteilinfektionen als Alternative, wenn beta-Laktam-Antibiotika nicht geeignet sind

- unkomplizierte, durch Chlamydia trachomatis verursachte Urethritis und Zervizitis



Bei der Anwendung von Antibiotika sind die Resistenzsituation und die offiziellen/örtlichen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakteriell wirksamer Substanzen zu beachten.



4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung



Art der Anwendung

Azithromycin-ratiopharm®Filmtablettensind 1-mal täglich einzunehmen. Die Filmtabletten können unabhängig von oder zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Dauer der Behandlung für die einzelnen Infektionen ist nachfolgend beschrieben:


Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht über 45 kg

Die Gesamtdosis beträgt 1500 mg Azithromycin, verteilt über 3 Tage (500 mg 1-mal täglich). Alternativ kann die Gesamtdosis über 5 Tage (500 mg als Einzeldosis am 1.Tag, gefolgt von 1-mal täglich 250 mg) eingenommen werden.


Bei unkomplizierter, durch Chlamydia trachomatisverursachter Urethritis und Zervizitis beträgt die Dosis 1000 mg als Einmaldosis.


Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht unter 45 kg

Die Tablettensind zur Behandlung dieser Patienten nicht angezeigt. Für diese Patienten stehen andere Darreichungsformen mit Azithromycin, z. B. Suspensionen zur Verfügung.


Ältere Patienten

Dosisanpassungen sind bei älteren Patienten nicht erforderlich.


Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 10-80 ml/min) nicht notwendig. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (GFR < 10 ml/min) ist Vorsicht geboten, da die systemische Exposition dadurch erhöht sein kann (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).


Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leicht (Child-Pough Klasse A) bis mäßig (Child-Pugh Klasse B) eingeschränkter Leberfunktion nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.4).



4.3 Gegenanzeigen



Die Anwendung dieses Arzneimittels ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azithromycin, Erythromycin, jeglichen Makrolid- bzw. Ketolid-Antibiotika oder einen der sonstigen, in Abschnitt 6.1 aufgelisteten Bestandteile (Liste der sonstigen Bestandteile) kontraindiziert.



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung



Allergische Reaktionen

Wie bei Erythromycin und anderen Makroliden wurden in seltenen Fällen allergische Reaktionen, einschließlich Angioödem und Anaphylaxie (selten tödlich) berichtet.

Unter Azithromycintherapie traten in manchen Fällen die Symptome erneut auf und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsdauer.



Eingeschränkte Leberfunktion

Da Azithromycin in der Leber verstoffwechselt wird, sollte die Anwendung von Azithromycin bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht durchgeführt werden. Fälle von fulminanter Hepatitis, die möglicherweise zu lebensbedrohlichem Leberversagen führen kann, wurden unter Azithromycin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Patienten hatten vermutlich eine vorbestehende Lebererkrankung oder hatten andere hepatotoxische Arzneimittel eingenommen. In Fällen, in denen Anzeichen und Symptome einer Leberfunktionsstörung, wie ein plötzliches Schwächegefühl in Verbindung mit Gelbsucht, dunkel gefärbtem Urin, vermehrter Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie, auftreten, sollten umgehend Leberfunktionstests/-untersuchungen durchgeführt werden. Die Gabe von Azithromyicin sollte beendet werden, wenn eine Störung der Leberfunktion auftritt.



Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (GFR < 10 ml/min) wurde eine 33-prozentige Erhöhung der systemischen Exposition von Azithromycin beobachtet (siehe Abschnitt 5.2).



QT-Verlängerung

Unter Behandlung mit anderen Makroliden kam es zu einer Verlängerung der Repolarisierung des Herzens und des QT-Intervalls, was ein Risiko für die Entstehung von Herzrhythmusstörungen und Torsade de pointes darstellt. Da ein ähnlicher Effekt unter der Behandlung mit Azithromycin bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Verlängerung der Repolarisierung des Herzens (siehe Abschnitt 4.8) nicht vollständig ausgeschlossen werden kann, ist Vorsicht bei der Behandlung folgender Patienten erforderlich:





Sinusitis

Azithromycin ist häufig nicht Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.



Akute Otitis media

Azithromycin ist häufig nicht Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten Otitis media.



Pneumonie

Aufgrund zunehmender Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide, ist Azithromycin nicht Mittel der ersten Wahl bei ambulant erworbener Pneumonie. Bei nosokomialer Pneumonie sollte Azithromycin in Kombination mit weiteren geeigneten Antibiotika angewendet werden.



Haut- und Weichteilinfektionen

Der Hauptverursacher von Weichteilinfektionen, Staphylococcus aureus, ist häufig resistent gegen Azithromycin. Daher sollte vor Behandlung von Weichteilinfektionen mit Azithromycin ein Empfindlichkeitstest durchgeführt werden.



Kreuzresistenz

Aufgrund von Kreuzresistenz zwischen Makroliden, sollte in Gegenden mit hoher Resistenzrate gegen Erythromycin die Entwicklung von Resistenzen gegen Azithromycin und andere Antibiotika besonders beachtet werden (siehe Abschnitt 5.1).



Myasthenia gravis

Eine Verschlechterung der Symptome bzw. das Neuauftreten von Myasthenia gravis wurde bei Patienten unter Azithromycin-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).



Superinfektionen

Auf mögliche Anzeichen einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern wie z. B. Pilzen, ist zu achten. Bei einer Superinfektion ist unter Umständen eine Unterbrechung der Behandlung mit Azithromycin und die Einleitung adäquater Maßnahmen notwendig.



Pseudomembranöse Kolitis

Durch Clostridium difficileausgelöste Durchfälle (CDAD), die Schweregrade von mildem Durchfall bis zu tödlicher Kolitis umfassen, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, berichtet. Durch die Behandlung mit Antibiotika wird die normale Darmflora verändert, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führt.



C. difficile produziert die Toxine A und B, welche zur Entstehung von CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile können verstärkt Erkrankungen und Todesfälle verursachen, da diese Infektionen sehr refraktär gegenüber einer Behandlung mit Antibiotika sein können und eventuell Kolektomien erforderlich machen. CDAD muss bei allen Patienten, die nach einer Behandlung mit Antibiotika unter Durchfällen leiden, in Betracht gezogen werden. Da CDAD Berichten zufolge über zwei Monate nach einer Behandlung mit Antibiotika auftreten kann, ist eine sorgfältige medizinische Anamnese notwendig.



Orale Antikoagulantien

Bei Patienten unter oralen Antikoagulantien sollte die Prothrombinzeit überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).



Ergotamin (Mutterkornalkaloide)

Bei Patienten, die Mutterkornalkaloide erhielten, wurde durch die gleichzeitige Anwendung mit manchen Makrolidantibiotika Ergotismus ausgelöst. Es liegen keine Daten bezüglich der Wahrscheinlichkeit einer Interaktion zwischen Ergotamin und Azithromycin vor. Dennoch sollte von einer gleichzeitigen Verabreichung von Mutterkornalkaloiden und Azithromycin, aufgrund der theoretischen Möglichkeit des Entstehens von Ergotismus, abgesehen werden.



Darreichungsform

Azithromycin-ratiopharm®Filmtabletten sind nicht für die Behandlung schwerer Infektionen geeignet, bei denen schnell eine hohe Konzentration des Antibiotikums im Blut erreicht werden muss.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen



Antazida

In einer Studie zum Einfluss von gleichzeitig angewendeten Antazida auf die Pharmakokinetik von Azithromycin wurde, trotz einer Senkung der Spitzenkonzentration von Azithromycin im Plasma um 25 % insgesamt keine Veränderung der Bioverfügbarkeit beobachtet. Patienten, die Azithromycin und Antazida erhalten, sollten Azithromycin mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach den Antazida einnehmen.



Cetirizin

Die gleichzeitige Verabreichung einer 5-tägigen Azithromycin-Therapie mit 20 mg Cetirizin im Steady-state führte bei gesunden Probanden zu keinerlei pharmakokinetischen Interaktionen, wie auch zu keinen signifikanten Veränderungen im QT-Intervall.



Didanosin (Didesoxyinosin)

Die gleichzeitige Verabreichung von täglich 1200 mg Azithromycin und täglich 400 mg Didanosin bei 6 HIV-positiven Probanden schien im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Steady-state Pharmakokinetik von Didanosin zu haben.



Digoxin

Bestimmte Makrolid-Antibiotika können die mikrobielle Metabolisierung von Digoxin im Darm bei manchen Patienten beeinflussen. Deshalb ist bei Patienten, die gleichzeitig mit Azithromycin und Digoxin behandelt werden, die Möglichkeit erhöhter Digoxinkonzentrationen zu berücksichtigen.



Zidovudin

Die einmalige Gabe von 1000 mg Azithromycin und die mehrfache Gabe von 600 mg oder 1200 mg Azithromycin hatte nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik im Plasma und die renale Ausscheidung von Zidovudin bzw. seines Glucuronid-Metaboliten. Azithromycin erhöhte jedoch die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in peripheren mononuklearen Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unklar, könnte jedoch für den Patienten von Nutzen sein.



CYP3A4-Substrate

Azithromycin zeigt keine signifikanten Interaktionen mit dem Cytochrom P450-System der Leber. Es ist nicht anzunehmen, dass Azithromycin dieselben pharmakokinetischen Wechselwirkungen eingeht wie Erythromycin und andere Makrolidantibiotika. Eine Induktion bzw. Inaktivierung des Cytochrom P450 der Leber durch einen Cytochrom-Metaboliten-Komplex tritt unter Azithromycin nicht auf.



Auch wenn Azithromycin CYP3A4 scheinbar nicht hemmt, ist bei der Kombination mit Chinidin, Ciclosporin, Cisaprid, Astemizol, Terfenadin, Ergotalkaloiden, Pimozid und anderen Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite und CYP3A4-Metabolisierung Vorsicht angebracht.



Mutterkornalkaloide

Aufgrund der theoretischen Möglichkeit der Entwicklung eines Ergotismus wird die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin mit Derivaten der Mutterkornalkaloide nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).



Cytochrom P450

Pharmakokinetische Studien zwischen Azithromycin und den folgenden Arzneimitteln, die bekanntermaßen einem maßgeblich durch Cytochrom P450 vermittelten Stoffwechsel unterliegen, wurden durchgeführt.



Atorvastatin

Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg/Tag) und Azithromycin (500 mg/Tag) veränderte die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin nicht (basierend auf einer Untersuchung der HMG-CoA-Reduktase-Hemmung).



Carbamazepin

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden konnte keine signifikante Auswirkung auf die Plasmaspiegel von Carbamazepin oder seinen aktiven Metaboliten bei Patienten, die gleichzeitig Azithromycin erhielten, beobachtet werden.



Cimetidin

In einer pharmakokinetischen Studie, die die Auswirkungen einer 2 Stunden vor einer Azithromycingabe verabreichten Einzelgabe von Cimetidin auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersuchte, wurden keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Azithromycin beobachtet.



Orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden beeinflusste Azithromycin den antikoagulativen Effekt einer 15-mg-Einzelgabe von Warfarin nicht. In der Postmarketingphase gab es Berichte über eine erhöhte Antikoagulation infolge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulanzien vom Cumarintyp. Obwohl kein ursächlicher Zusammenhang festgestellt werden konnte, sollte bei der Verabreichung von Azithromycin bei Patienten, die orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp anwenden, eine gesteigerte Überwachung der Prothrombinzeit in Betracht gezogen werden.



Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden, die über drei Tage orale Gaben von 500 mg Azithromycin pro Tag und anschließend eine orale Einzelgabe von 10 mg Ciclosporin/kg erhielten, waren Cmaxund AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Folglich sollte die Entscheidung, diese Arzneimittel gleichzeitig anzuwenden, mit Vorsicht getroffen werden. Ist eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel notwendig, so sollten die Ciclosporinspiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.



Cisaprid

Cisaprid wird über CYP3A4 metabolisiert. Da andere Makrolide dieses Enzym hemmen, kann die gleichzeitige Anwendung von Cisaprid eine Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikuläre Arrhythmien und Torsade de pointes verursachen.



Efavirenz

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzelgabe von 600 mg Azithromycin mit 400 mg Efavirenz täglich über 7 Tage führte zu keinerlei klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.



Fluconazol

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzelgabe von 1200 mg Azithromycin führte zu keinerlei Veränderungen der Pharmakokinetik einer Einzelgabe von 800 mg Fluconazol. Die Gesamtverteilung und die Halbwertszeit von Azithromycin wurden durch die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol nicht verändert, allerdings wurde eine klinisch nicht signifikante Verringerung der Cmax(18 %) von Azithromycin beobachtet.



Indinavir

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzelgabe von 1200 mg Azithromycin hatte keinerlei Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir, welches in Dosen zu 800 mg dreimal täglich über 5 Tage angewendet wurde.



Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden hatte Azithromycin keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.



Midazolam

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von täglich 500 mg Azithromycin über drei Tage zu keinerlei signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einmalgabe von 15 mg Midazolam.



Nelfinavir

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin (1200 mg) und Nelfinavir im Steady-State (750 mg dreimal täglich) führte zu erhöhten Azithromycinkonzentrationen. Klinisch bedeutsame Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet, deshalb sind keine Dosisanpassungen notwendig.



Rifabutin

Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin und Rifabutin beeinflusste die Serumspiegel beider Substanzen nicht.



Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Azithromycin und Rifabutin wurden Fälle von Neutropenie beobachtet. Obwohl die Neutropenie mit der Anwendung von Rifabutin in Verbindung gebracht wird, ist ein ursächlicher Zusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht feststellbar (siehe Abschnitt 4.8).



Sildenafil

Es gab keinerlei Anzeichen für Auswirkungen von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf die AUC und Cmaxvon Sildenafil oder seinen zirkulierenden Hauptmetaboliten bei normal gesunden männlichen Probanden.



Terfenadin

Pharmakokinetische Studien ergaben keinen Hinweis auf eine Wechselwirkung zwischen Azithromycin und Terfenadin. Es wurden seltene Fälle berichtet, bei denen eine solche Interaktion nicht gänzlich ausgeschlossen werden konnte; dennoch gab es keinen speziellen Hinweis darauf, dass es zu einer solchen Interaktion gekommen war.



Theophyllin

Es gibt keinen Hinweis auf eine klinisch relevante pharmakokinetische Interaktion durch die gleichzeitige Gabe von Azithromycin und Theophyllin bei gesunden Probanden.



Triazolam

Die gleichzeitige Gabe von 500 mg Azithromycin am Tag 1 und 250 mg Azithromycin am Tag 2 mit 0,125 mg Triazolam am Tag 2 hatte, verglichen zu Triazolam plus Placebo, bei 14 gesunden Probanden keine bedeutsamen Auswirkungen auf eine der pharmakokinetischen Variablen von Triazolam.



Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Dosisverhältnis 160 mg/800 mg) über 7 Tage mit 1200 mg Azithromycin am Tag 7 hatte keine signifikanten Auswirkungen auf Plasmaspitzenkonzentrationen, Gesamtverteilung oder renale Ausscheidung von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Plasmaspiegel von Azithromycin waren ähnlich jenen, die in anderen Studien beobachtet wurden.



4.6 Fertilität,Schwangerschaft und Stillzeit



Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Azithromycin bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität erwies sich Azithromycin als plazentagängig, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Sicherheit von Azithromycin wurde im Hinblick auf die Anwendung der aktiven Substanz während der Schwangerschaft nicht bestätigt. Daher sollte Azithromycin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.



Azithromycin geht in die Muttermilch über. Da nicht bekannt ist, ob Azithromycin auf den gestillten Säugling Nebenwirkungen hat, sollte während der Behandlung abgestillt werden. Bei dem gestillten Säugling kann es unter anderem zu Diarrhoe, Pilzinfektionen der Schleimhaut sowie zur Sensibilisierung kommen. Es wird empfohlen, die Milch während und bis 2 Tage nach Beendigung der Behandlung zu verwerfen. Danach kann wieder gestillt werden.



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen



Es gibt keine Anzeichen, die darauf hindeuten, dass Azithromycin Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit des Patienten zum Bedienen von Maschinen hat.



4.8 Nebenwirkungen



Die untenstehende Tabelle listet nach Systemorganklassen und Häufigkeit Nebenwirkungen auf, die aus klinischen Studien und Postmarketing-Beobachtungen stammen. Aus Postmarketing-Erfahrungen resultierende Nebenwirkungen sind in Kursivschrift angeführt. Die Häufigkeitsangaben basieren auf folgender Grundlage: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis < 1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad angegeben.



Nebenwirkungen, die möglicherweise bzw. wahrscheinlich mit der Anwendung von Azithromycin in Zusammenhang stehen, basierend auf Erfahrungen aus klinischen Untersuchungen sowie Postmarketing-Beobachtungen:


System-Organ-Klasse

sehr häufig

häufig

gelegentlich

selten

nicht bekannt

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Candidiasis, orale Candidiasis, Vaginitis

Pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukopenie, Neutropenie

Thrombozytopenie, hämolytische Anämie

Erkran-kungen des Immunsystems

Angioödem, allergische Reaktionen

Anaphylaktische Reaktion (siehe Abschnitt 4.4)

Stoff-wechsel- und Ernährungsstörungen

Appetit vermindert


Psychia-trische Erkran-kungen

Nervosität

Agitiertheit, Delirium, Depersonalisation, Aggression, Angst

Erkran-kungen des Nerven-systems

Schwindel, Kopfschmerz, Paraesthesie, Geschmacksstörung

Hypoaesthesie, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit

Synkope, Krämpfe

psychomotorische Hyperaktivität, Anosmie, Ageusie, Parosmie, Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)

Augen-erkran-kungen

Sehstörungen


Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Taubheit

Hörstörungen, Tinnitus

Vertigo

Herzer-krankungen

Palpitationen

Torsade de pointes und Arrhythmie (siehe Abschnitt 4.4) einschließlich ventrikuläre Tachycardie, QT-Verlängerung im EKG (siehe Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen



Blutdruck vermindert

Erkran-kungen des Gastro-intestinal-trakts

Diarrhoe, abdominale Beschwerden, Übelkeit, Flatulenz

Erbrechen, Dyspepsie

Gastritis, Verstopfung

Pankreatitis, Verfärbung der Zunge

Leber- und Gallenerkrankungen

Hepatitis, Aspartat-aminotransferase erhöht, Alaninamino-transferase erhöht

Leberfunktion anomal

Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)**, fulminante Hepatitis, Lebernekrose, cholestatischer Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Ausschlag, Juckreiz

Stevens-Johnson-Syndrom, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Urtikaria

Toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Arthralgie


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Blutharnstoff erhöht, Kreatinin im Blut erhöht

akutes Nierenversagen, interstitielle Nephritis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Erschöpfung

Brustschmerzen, Oedeme, Unwohlsein, Asthenie

Untersuchungen

Lymphozytenzahl verringert, Eosinophilenzahl erhöht, Bicarbonat im Blut vermindert

Bilirubin im Blut erhöht, Kalium im Blut anomal

** in seltenen Fällen mit tödlichem Verlauf



4.9 Überdosierung



Die Symptome, die bei einer höheren als der empfohlenen Dosierung auftreten, sind vergleichbar mit den bekannten Nebenwirkungen unter normaler Dosierung. Im Fall einer Überdosierung sind bei Bedarf die allgemeinen symptomatischen und unterstützenden Maßnahmen angezeigt.





5. Pharmakologische Eigenschaften



5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Makrolide.



ATC-Code: J01FA10



Azithromycin ist das erste Makrolid-Antibiotikum, das zur Gruppe der Azalide gehört. Das Molekül wird durch Einfügung eines Stickstoffatoms in den Lactonring von Erythromycin A gebildet. Die chemische Bezeichnung von Azithromycin lautet 9-Deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-Homoerythromycin A. Das Molekulargewicht beträgt 749,0.



Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Azithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese von Bakterien durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms und Hemmung der Translokation von Peptiden. Die Wirkung ist hauptsächlich bakteriostatisch.



Verhältnis Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen vom Verhältnis zwischen AUC (area under the curve) und MHK des Erregers ab.



Resistenzmechanismen

Resistenz gegenüber Azithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:





Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azithromycin mit Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.



Grenzwerte

Die Testung von Azithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:



EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Grenzwerte:



Erreger

Sensibel

Resistent

Staphylococcus spp.

< 1 mg/l

> 2 mg/l

Streptococcus spp.
(Gruppen A, B, C, G)

< 0,25 mg/l

> 0,5 mg/l

Streptococcus pneumoniae

< 0,25 mg/l

> 0,5 mg/l

Haemophilus influenzae

< 0,12 mg/l

> 4 mg/l

Moraxella catarrhalis

< 0, 5 mg/l

> 0,5 mg/l

Neisseria gonorrhoeae

< 0,25 mg/l

> 0,5 mg/l



Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Diese Information beinhaltet lediglich eine ungefähre Richtlinie hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, dass ein Organismus für Azithromycin empfindlich ist.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Mycobacterium avium °

Streptococcus pyogenes 1

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae $

Moraxella catarrhalis °

Neisseria gonorrhoeae

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis °

Chlamydophila pneumoniae °

Legionella pneumophila °

Mycoplasma pneumoniae°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

1 In einigen Studien beträgt die Resistenzrate 10 %.



Weitere Informationen

(Kreuz-)Resistenz



Eine vollständige Kreuzresistenz besteht zwischen Erythromycin, Azithromycin, anderen Makroliden und Lincosamiden bei Streptococcus pneumoniae, beta-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A, Enterococcus spp. und Staphylococcus aureus, einschließlich Methicillin-resistentem S. aureus(MRSA).



Die Induktion einer signifikanten Resistenz ist sowohl in In-vitro- als auch inIn-vivo-Modellen nach 9 subletalen Passagen des Wirkstoffes gekennzeichnet durch einen Anstieg der MHK für S. pyogenes, H. influenzaeund Enterobacteriaceae um 1 Verdünnungsstufe und für S. aureusum 3 Verdünnungsstufen; in vitro kommt es selten zu einer Resistenzentwicklung durch Mutation.



5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften



Resorption

Nach oraler Anwendung beträgt die Bioverfügbarkeit von Azithromycin etwa 37 %. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden nach 2-3 Stunden erreicht.



Verteilung

Oral angewendetes Azithromycin wird im ganzen Körper verteilt. In Studien zur Pharmakokinetik fanden sich im Gewebe erheblich höhere Konzentrationen von Azithromycin als im Plasma (das bis zu 50fache der maximalen Plasmakonzentration). Dies weist auf eine hohe Gewebeaffinität von Azithromycin hin (das Verteilungsvolumen im Steady-state beträgt etwa 31 l/kg). Die 2-3 Stunden nach Einmalgabe von 500 mg Azithromycin beobachtete maximale Konzentration (Cmax) lag im Mittel bei etwa 0,4 µg/ml. Unter der empfohlenen Dosierung kommt es nicht zu einer Akkumulation im Serum/Plasma. Im Gewebe, wo die Konzentrationen wesentlich höher sind als im Serum/Plasma, kommt es zu einer Akkumulation. Drei Tage nach Gabe von 500 mg Azithromycin als Einzeldosis oder auf mehrere Dosen verteilt finden sich in Lunge, Prostata, Tonsillen und Serum-Konzentrationen von 1,3-4,8 µg/g, 0,6-2,3 µg/g, 2,0-2,8 µg/g bzw. 0-0,3 µg/ml. Die in peripheren Leukozyten gemessenen mittleren Spitzenkonzentrationen sind höher als die MHK90der häufigsten Erreger.



In experimentellen In-vitro- und In-vivo-Studien akkumuliert Azithromycin in den Phagozyten; die Freisetzung wird durch aktive Phagozytose gesteigert. In Tiermodellen schien dieser Prozess zur Akkumulation von Azithromycin im Gewebe beizutragen. Die Bindung von Azithromycin an Plasmaproteine variiert und liegt in Abhängigkeit von der Serumkonzentration zwischen 52 % bei 0,05 µg/ml und 18 % bei 0,5 µg/ml.



Metabolismus und Ausscheidung

Die terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma entspricht der Eliminationshalbwertszeit aus den Geweben von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Probanden (> 65 Jahre) wurden im Vergleich zu jüngeren Probanden (< 45 Jahre) nach einer 5-Tage-Therapie immer höhere (29 %) AUC-Werte gemessen. Diese Unterschiede sind jedoch klinisch nicht relevant; eine Dosisanpassung wird daher nicht empfohlen. Etwa 12 % einer intravenös gegebenen Dosis werden innerhalb von 3 Tagen unverändert mit dem Urin ausgeschieden, der Hauptanteil in den ersten 24 Stunden. Beim Menschen wurde Azithromycin 2 Tage nach einer 5-Tage-Therapie in der Galle in Konzentrationen von bis zu 237µg/ml zusammen mit 10 Metaboliten (die durch N- und O-Demethylierung, Hydroxylierung des Desosamin- und Aglykonringes sowie durch Spaltung des Cladinosekonjugats gebildet werden) nachgewiesen. Ein Vergleich der HPLC und mikrobiologischen Bestimmungsmethoden deutet an, dass die Metaboliten von Azithromycin mikrobiologisch unwirksam sind.



Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 10-80 ml/min) kam es nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin im Vergleich zu Nierengesunden (glomeruläre Filtrationsrate > 80 ml/min) zu einem Anstieg der mittleren Cmaxund einer Vergrößerung der mittleren AUC0-120um 5,1 % bzw. 4,2 %. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion kam es im Vergleich zu Nierengesunden zu einem Anstieg der mittleren Cmaxum 61 % und einer Vergrößerung der mittleren AUC0-120um 35 %.



Leberinsuffizienz

Es gibt keinen Hinweis auf eine ausgeprägte Veränderung der Pharmakokinetik von Azithromycin im Serum bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die renale Clearance zu steigen, möglicherweise als Kompensation für die verminderte hepatische Clearance.



Ältere Patienten

Bei älteren Männern war die Pharmakokinetik von Azithromycin vergleichbar mit der bei jüngeren Erwachsenen; bei älteren Frauen wurden höhere Spitzenkonzentrationen (Anstieg um 30-50 %) beobachtet, ohne dass es zu einer bedeutenden Akkumulation kam.



Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern im Alter zwischen 4 Monaten und 15 Jahren untersucht, die Azithromycin in Form von Kapseln, Granulat oder Suspension erhielten. Bei einer Dosierung von 10 mg/kg KG an Tag 1, gefolgt von 5 mg/kg KG an den Tagen 2-5 ist die Cmaxmit 224 µg/l bei Kindern im Alter von 0,6-5 Jahren und nach 3 Tagen Behandlung mit 383 µg/l bei Kindern im Alter von 6-15 Jahren etwas niedriger als bei Erwachsenen. Die bei älteren Kindern beobachtete t½von 36 Stunden lag innerhalb des für Erwachsene erwarteten Bereichs.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit



In Tierstudien führte Azithromycin nach Expositionen, die 40fach über der humantherapeutischen Exposition lagen, zu reversiblen Phospholipidosen; grundsätzlich gab es jedoch keine mit Azithromycin verbundenen toxikologischen Effekte. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen bei Anwendung der empfohlenen Azithromycin-Dosis ist nicht bekannt.



Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Azithromycin das QT-Intervall verlängert.



Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials durchgeführt, da der Wirkstoff nur für die Kurzzeitbehandlung indiziert ist, wobei es keine Anzeichen von Kanzerogenität gab.



In-vivo- und In-vitro-Testmodelle zeigten keinen Hinweis auf mögliche Gen- oder Chromosomenmutationen.



In Studien zur Embryotoxizität an Mäusen und Ratten wurden bei oraler Gabe von Azithromycin keine teratogenen Effekte beobachtet. Unter der Gabe von Azithromycin in Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/Tag kam es bei Ratten zu leichten Verzögerungen der Ossifikation bei den Feten und der Gewichtszunahme des Muttertiers. In peri- und postnatalen Studien wurden bei Ratten ab einer Dosis von 50 mg/kg KG/Tag leichte Entwicklungsverzögerungen beobachtet.



Neugeborene Ratten und Hunde zeigten keine größere Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin als erwachsene Tiere der gleichen Art.





6. Pharmazeutische Angaben



6.1 Liste der sonstigen Bestandteile



Tablettenkern:

Calciumhydrogenphosphat

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Natriumdodecylsulfat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Natriumstearylfumarat



Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol 6000

Talkum

Titandioxid (E171)



6.2 Inkompatibilitäten



Nicht zutreffend



6.3 Dauer der Haltbarkeit



3 Jahre



6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung



Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.



6.5 Art und Inhalt des Behältnisses



PVC/Aluminium-Blister und PVC/PVDC/Aluminium-Blister.



Azithromycin-ratiopharm®250 mg Filmtabletten

Packung mit 6 Filmtabletten



Azithromycin-ratiopharm®500 mg Filmtabletten

Packung mit 3 Filmtabletten



6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung



Keine besonderen Anforderungen.





7. INHABER DER ZULASSUNG



ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm





8. Zulassungsnummer(n)



Azithromycin-ratiopharm®250 mg Filmtabletten

63086.00.00



Azithromycin-ratiopharm®500 mg Filmtabletten

63087.00.00





9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG



Datum der Erteilung der Zulassung: 7. Dezember 2005

Datum der Verlängerung der Zulassung: 19. Januar 2011





10. Stand der Information



April 2012




11. Verkaufsabgrenzung



Verschreibungspflichtig

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