Document: 07.10.2009   Fachinformation (deutsch) change

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• 13.04.2007   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation (Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Azithromycin STADA^®200 mg/5 ml

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

5 ml der zubereiteten Suspension enthalten 200 mg Azithromycin als Azithromycin 1H₂O.

1 ml der zubereiteten Suspension enthält 40 mg Azithromycin, als Azithromycin 1H₂O.

Sonstige Bestandteile: 5 ml der zubereiteten Suspension enthalten 3,7 g Sucrose und 30 mg Aspartam.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Pkt. 6.1

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Azithromycin STADA^®200 mg/5 ml ist angezeigt zur Behandlung folgender Infektionen, die durch Azithromycin-empfindliche Erreger hervorgerufen sind (siehe Pkt. 4.4 und 5.1)

Die offiziellen Richtlinien zur sachgerechten Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl für die empirische Therapie von Infektionen in Gebieten, in denen die Prävalenz resistenter Isolate bei 10% oder höher liegt (siehe Pkt. 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene

Bei unkomplizierter, durch Chlamydia trachomatisverursachter Urethritis und Zervizitis beträgt die Dosis 1000 mg als orale Einmaldosis.

Für alle anderen Indikationen beträgt die Gesamtdosis 1500 mg, verabreicht über 3 aufeinander folgende Tage mit 500 mg pro Tag. Alternativ kann die gleiche Gesamtdosis (1500 mg) auch über einen Zeitraum von 5 Tagen gegeben werden, mit 500 mg am 1. Tag und anschließend 250 mg an den Tagen 2 bis 5.

Für die Behandlung dieser Patienten stehen auch andere Darreichungsformen zur Verfügung.

Ältere Patienten

Älteren Patienten kann die gleiche Dosierung wie Erwachsenen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahren)

Die Gesamtdosis bei Kindern mit 1 Jahr und älter beträgt 30 mg/kg, verabreicht entweder über 3 Tage mit 1-mal täglich 10 mg/kg oder über einen Zeitraum von 5 Tagen beginnend mit einer Einzeldosis von 10 mg/kg am ersten Tag, gefolgt von Dosen von 5 mg/kg pro Tag über die folgenden 4 Tage, entsprechend der Tabelle (siehe unten).

Über die Anwendung bei Kindern unter 1 Jahr liegen nur begrenzt Daten vor.

Gewicht (kg)	3-Tages-Therapie	5-Tages-Therapie		Flascheninhalt
	Tage 1-3 10 mg/kg/Tag	Tag 1 10 mg/kg/Tag	Tage 2-5 5 mg/kg/Tag
10 kg	2,5 ml	2,5 ml	1,25 ml	15 ml
12 kg	3 ml	3 ml	1,5 ml	15 ml
14 kg	3,5 ml	3,5 ml	1,75 ml	15 ml
16 kg	4 ml	4 ml	2 ml	15 ml
17-25 kg	5 ml	5 ml	2,5 ml	15 ml
26-35 kg	7,5 ml	7,5 ml	3,75 ml	30 ml
36-45 kg	10 ml	10 ml	5 ml	30 ml
> 45 kg	12,5 ml	12,5 ml	6,25 ml	37,5 ml

Die Dosierung zur Behandlung einer durch Streptococcus pyogeneshervorgerufenen Pharyngitis stellt eine Ausnahme dar: Bei der Behandlung einer Pharyngitis, verursacht durch Streptococcus pyogenes, hat sich Azithromycin bei Kindern mit der Gabe einer Einzeldosis von 10 mg/kg oder 20 mg/kg über 3 Tage mit einer maximalen Tagesdosis von 500 mg als wirksam erwiesen. Bei diesen beiden Dosierungen wurde eine vergleichbare klinische Wirkung beobachtet, auch wenn die Eradikation der Bakterien bei einer Tagesdosis von 20 mg/kg ausgeprägter war.

Penicillin ist jedoch das Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung einer durch Streptococcus pyogeneshervorgerufenen Pharyngitis und der Prophylaxe eines nachfolgenden rheumatischen Fiebers.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 10-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pkt. 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßig starker Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pkt. 4.4).

Art der Anwendung

Vor der Anwendung muss das Pulver mit Wasser zu einer weißen bis cremefarbenen, homogenen Suspension zubereitet werden (siehe Pkt. 6.6). Nach der Zubereitung kann das Arzneimittel mit Hilfe einer PE/PP-Dosierspritze verabreicht werden.

Der bittere Nachgeschmack kann durch das Nachtrinken von Fruchtsaft direkt nach der Einnahme der Suspension vermieden werden. Azithromycin STADA^®200 mg/5 ml sollte in einer Einzeldosis pro Tag gegeben werden. Die Suspension kann zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie bei Erythromycin und anderen Makrolid-Antibiotika werden selten schwere allergische Reaktionen berichtet, einschließlich Angioödeme und Anaphylaxie (selten tödlich verlaufend). Einige dieser Reaktionen führten zu wiederkehrenden Beschwerden und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsdauer.

Wie bei allen Antibiotika wird empfohlen, auf Zeichen einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern, einschließlich Pilzen, zu achten.

Nach Anwendung von Makrolid-Antibiotika wurde über das Krankheitsbild einer pseudomembranösen Kolitis berichtet. Diese Diagnose sollte auch in Betracht gezogen werden, wenn es bei Patienten nach Beginn der Behandlung mit Azithromycin zu Diarrhöen kommt.

Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Langzeitbehandlung in den oben genannten Indikationen vor. Falls es zu einem schnellen Wiederauftreten der Infektionen kommt, sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden, wie dies auch bei anderen Antibiotika der Fall ist.

Aufgrund der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus sollten Azithromycin und Ergotamin-Derivate nicht gleichzeitig gegeben werden (siehe Pkt. 4.5).

Bei der Behandlung mit anderen Makroliden wurde eine Verlängerung der Repolarisation des Herzens und des QT-Intervalls beobachtet, die zu Arrhythmien und Torsade de pointes führen können. Bei Azithromycin ist eine ähnliche Wirkung bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine verlängerte Repolarisation des Herzens nicht völlig auszuschließen. Daher sollte Azithromycin nicht angewendet werden

• bei Patienten mit angeborener oder nachgewiesener erworbener QT-Verlängerung

• mit anderen Wirkstoffen, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, wie z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Cisaprid und Terfenadin

• bei Patienten mit Elektrolytstörungen, insbesondere bei Hypokaliämie und Hypomagnesiämie

• bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzrhythmusstörungen oder schwerer Herzinsuffizienz.

Vor der Verschreibung von Azithromycin sollte Folgendes berücksichtigt werden

Azithromycin STADA^®200 mg/5 ml ist nicht geeignet für die Behandlung schwerer Infektionen, bei denen rasch eine hohe Konzentration des Antibiotikums im Blut benötigt wird.

In Gebieten mit hoher Inzidenz einer Erythromycin A-Resistenz ist es besonders wichtig, die Entwicklung von Empfindlichkeitsspektren gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika zu berücksichtigen.

Wie bei anderen Makroliden wurden für Azithromycin in einigen europäischen Ländern hohe Resistenzraten von Streptococcus pneumoniae (> 30%) berichtet (siehe Pkt. 5.1). Dies sollte bei der Behandlung von Infektionen, die durch Streptococcus pneumoniae hervorgerufen sind, berücksichtigt werden.

Pharyngitis/Tonsillitis

Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung einer Pharyngitis oder Tonsillitis, die durch Streptococcus pyogeneshervorgerufen wird. In dem Falle sowie für die Prophylaxe eines akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin das Mittel der ersten Wahl.

Sinusitis

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung einer Sinusitis.

Akute Otitis media

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung einer akuten Otitis media.

Infizierte Brandwunden

Azithromycin ist nicht angezeigt zur Behandlung infizierter Brandwunden.

Sexuell übertragene Krankheiten

Bei sexuell übertragenen Krankheiten ist eine gleichzeitige Infektion mit T. pallidumauszuschließen.

Bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen sollte die Anwendung von Azithromycin mit Vorsicht erfolgen.

Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 10-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 10 ml/min) wird zur Vorsicht geraten, da die Wirkstoffspiegel im Körper erhöht sein können (siehe Pkt. 5.2).

Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion

Da Azithromycin in der Leber metabolisiert und über die Galle ausgeschieden wird, sollte das Arzneimittel nicht bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen angewendet werden. Es wurden keine Studien hinsichtlich der Behandlung dieser Patienten mit Azithromycin durchgeführt. Wenn eine schwere Einschränkung der Leberfunktion auftritt, sollte die Behandlung mit Azithromycin beendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen Fruktose-Intoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält Aspartam als Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Theophyllin

Pharmakokinetische Studien mit gesunden Probanden ergaben bei gleichzeitiger Anwendung keine Hinweise auf Interaktionen zwischen Azithromycin und Theophyllin. Da zwischen anderen Makroliden und Theophyllin Wechselwirkungen berichtet wurden, sollte auf Zeichen erhöhter Theophyllin-Spiegel geachtet werden.

Orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ

In pharmakokinetischen Studien mit gesunden Probanden hatte Azithromycin keinen Einfluss auf die gerinnungshemmende Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis Warfarin. Es liegen Berichte über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Gabe von Azithromycin mit oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte auf die Häufigkeit der Prothrombinzeit-Kontrollen geachtet werden.

Carbamazepin

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Carbamazepin oder seines aktiven Metaboliten beobachtet.

Ergotamin-Derivate

Bei mit Ergotamin-Derivaten behandelten Patienten kann durch die gleichzeitige Gabe einiger Makrolid-Antibiotika Ergotismus hervorgerufen werden. Es liegen keine Daten über eine mögliche Wechselwirkung zwischen Ergotamin-Derivaten und Azithromycin vor. Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus sollten Azithromycin und Ergotamin-Derivate nicht gleichzeitig verabreicht werden.

Ciclosporin

Aufgrund begrenzter pharmakokinetischer Daten bei gesunden Probanden bezüglich einer Wechselwirkung von Azithromycin und Ciclosporin sollte die gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel mit Vorsicht erfolgen. Falls eine gleichzeitige Gabe notwendig ist, müssen die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Ciclosporin-Dosis ggf. angepasst werden.

Digoxin

Es ist bekannt, dass einige Makrolid-Antibiotika den Metabolismus von Digoxin im Darm beeinträchtigen. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Azithromycin und Digoxin behandelt werden, sollte daher an einen möglichen Anstieg der Digoxin-Spiegel gedacht werden; diese Spiegel müssen überwacht werden.

Antazida

In einer pharmakokinetischen Studie zur Auswirkung einer gleichzeitigen Gabe von Antazida und Azithromycin wurde insgesamt keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit beobachtet, obwohl die maximalen Serumspiegel um 30% erniedrigt waren. Azithromycin muss mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Antazidum eingenommen werden.

Cimetidin

Eine Einzeldosis Cimetidin, die 2 Stunden vor Azithromycin verabreicht wurde, hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Azithromycin.

Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon beobachtet.

Zidovudin

Einzeldosen von 1000 mg Azithromycin und Mehrfachdosen von 600 mg oder 1200 mg Azithromycin hatten keine Auswirkung auf die Plasma-Pharmakokinetik oder renale Ausscheidung von Zidovudin oder seines Glukuronid-Metaboliten. Durch die Verabreichung von Azithromycin erhöhte sich jedoch die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in peripheren mononuklearen Blutzellen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist noch unklar; es könnte jedoch für den Patienten von Nutzen sein.

Terfenadin

Azithromycin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Terfenadin, das alle 12 Stunden in der empfohlenen Dosierung von 60 mg verabreicht wird. Nach Messungen im Steady Statevon Terfenadin führte die zusätzliche Gabe von Azithromycin zu keiner signifikanten Veränderung der Repolarisation des Herzens (QT-Intervall).

Cisaprid

Cisaprid wird in der Leber über das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, könnte die gleichzeitige Gabe von Cisaprid eine Verstärkung der QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien und Torsade de pointes verursachen.

Didanosin

Im Vergleich mit Plazebo schienen Tagesdosen von 1200 mg Azithromycin und Didanosin bei 6 Probanden keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Didanosin zu haben.

Rifabutin

Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin und Rifabutin hatte keine Auswirkung auf die Serumkonzentrationen beider Arzneimittel. Eine Neutropenie wurde bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig mit Azithromycin und Rifabutin behandelt wurden. Obwohl eine Neutropenie mit der Anwendung von Rifabutin in Verbindung gebracht wurde, konnte ein Kausalzusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht nachgewiesen werden.

Astemizol, Triazolam, Midazolam, Alfentanil

Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol, Triazolam, Midazolam oder Alfentanil vor. Eine gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel sollte wegen der bekannten Wirkungsverstärkung dieser Arzneimittel bei gleichzeitiger Anwendung mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin mit Vorsicht erfolgen.

Indinavir

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir, das mit 800 mg 3-mal täglich über 5 Tage verabreicht wurde.

Nelfinavir

Nach gleichzeitiger Gabe von 1200 mg Azithromycin und Nelfinavir im Steady State(3-mal täglich 750 mg) kam es durchschnittlich zu einer 16%-igen Abnahme der Nelfinavir-AUC sowie zu einer Zunahme der Azithromycin-AUC und C_maxum 113% bzw. 136%. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich; die Patienten sollten hinsichtlich bekannter Nebenwirkungen von Azithromycin überwacht werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Azithromycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin über die Plazenta den Fetus erreicht, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Pkt. 5.3). Schwangeren darf Azithromycin nur bei vitaler Indikation gegeben werden, da eine abschließende Beurteilung der Sicherheit dieser Therapie zurzeit noch nicht möglich ist.

Stillzeit

Azithromycin geht in die Muttermilch über. Da nicht untersucht ist, ob Azithromycin schädliche Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat, soll Azithromycin in der Stillzeit nicht angewendet werden. Unter anderem kann es beim gestillten Säugling zu einer Sensibilisierung sowie zu einer Irritation der Darmflora und einer Sprosspilzbesiedlung kommen. Es wird empfohlen, während der Behandlung und 2 Tage nach Abschluss der Behandlung die Milch abzupumpen und zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Azithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen vor. Bei der Ausübung derartiger Tätigkeiten sollte berücksichtigt werden, dass Schwindel und Konvulsionen als Nebenwirkungen auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Herzerkrankungen

Selten: Palpitationen, Arrhythmien (einschließlich ventrikuläre Tachykardie).

Es besteht das potentielle Risiko einer QT-Verlängerung und Torsade de pointes bei prädisponierten Patienten (siehe Pkt. 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie, hämolytische Anämie und vorübergehende Episoden einer leichten Neutropenie wurden in klinischen Studien beobachtet. Ein Kausalzusammenhang mit der Anwendung von Azithromycin konnte nicht nachgewiesen werden.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Konvulsionen, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Geruchs- und/oder Geschmackstörungen.

Selten: Parästhesien, Synkopen, Schlaflosigkeit, Überaktivität.

Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths

Selten: Über Hörstörungen einschließlich Taubheit und/oder Tinnitus wurde nach Langzeitanwendung hoher Dosen während klinischer Studien berichtet. Die Mehrheit der Nebenwirkungen war in den Fällen, in denen Informationen über den Verlauf verfügbar waren, reversibel.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, gastrointestinale Beschwerden (Schmerzen/Krämpfe).

Gelegentlich: Sehr wässriger Stuhl (in Folge einer seltenen Austrocknung des Systems), Blähungen, Verdauungsstörungen.

Selten: Verstopfung, Verfärbung der Zunge, Pankreatitis. Zahnverfärbung und pseudomembranöse Kolitis wurden berichtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Allergische Reaktionen einschließlich Hautausschlag und Pruritus.

Selten: Allergische Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit. Schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Vaginitis.

Selten: Candidiasis.

Gefäßerkrankungen

Selten: Hypotonie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaxie, einschließlich Ödeme (selten tödlich; siehe Pkt. 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Anormale Leberfunktion, einschließlich Hepatitis und cholestatischer Ikterus wurden berichtet, sowie seltene Fälle einer Lebernekrose und Leberversagen, die in seltenen Fällen zum Tod führten.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Aggressive Reaktionen, Ruhelosigkeit, Angst, Nervosität, Depersonalisation. Bei älteren Patienten können Delirien auftreten.

4.9 Überdosierung

Die bei der Anwendung von Dosen oberhalb der empfohlenen Dosierung aufgetretenen Symptome sind vergleichbar mit den bekannten Nebenwirkungen bei normaler Dosierung. Die typischen Symptome einer Überdosierung mit Makrolid-Antibiotika sind: reversibler Hörverlust, starke Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Bei Überdosierung sind eine Magenspülung und allgemein unterstützende Maßnahmen angezeigt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Allgemeine Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; Makrolide; Azithromycin

ATC-Code: J01FA10

Wirkungsweise

Azithromycin ist ein Azalid, eine Untergruppe der Makrolid-Antibiotika. Durch Bindung an die 50s-Ribosomenuntereinheit verhindert Azithromycin die Translokation von Peptid-Ketten von einer Seite des Ribosoms auf die andere. Als Folge davon wird die RNA-abhängige Proteinsynthese in empfindlichen Organismen verhindert.

PK/PD-Beziehung

Bei Azithromycin ist AUC/MIC der wichtigste PK/PD-Parameter, der am Besten mit der Wirksamkeit von Azithromycin korreliert.

Resistenzmechanismus

Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann von Natur aus bestehen oder erworben sein. Bei Bakterien gibt es drei Hauptresistenzmechanismen: Änderungen des Angriffsortes, Änderung beim Antibiotikum-Transport und Modifizierung des Antibiotikums.

Eine vollständige Kreuzresistenz besteht bei Streptococcus pneumoniae, beta-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A, Enterococcus faecalisund Staphylococcus aureus, einschließlich Methicillin-resistentem S. aureus(MRSA) gegenüber Erythromycin, Azithromycin, anderen Makroliden und Lincosamiden.

Grenzwerte (Breakpoints)

Laut CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) wurden folgende Grenzwerte für Azithromycin definiert:

• empfindlich 2 μg/ml; resistent ≥ 8 μg/ml

• Haemophilus spp.: empfindlich 4 μg/ml

• Streptococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes: empfindlich 0,5 μg/ml; resistent ≥ 2 μg/ml.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung von Azithromycin zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Erreger, bei denen Resistenzen ein Problem darstellen können: Die Prävalenz der Resistenz liegt in mindestens einem Land der Europäischen Union bei 10% oder höher.

Tabelle: Empfindlichkeit

Üblicherweise empfindliche Spezies

Gram-negative Aerobier

Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Neisseria gonorrhoeae

Andere

Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila

Mycobacterium avium

Mycoplasma pneumoniae*

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Gram-positive Aerobier

Staphylococcus aureus* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes*

Andere

Ureaplasma urealyticum

Von Natur aus resistente Spezies

Staphylococcus aureus - Methiocillin-resistente und Erythromycin-resistente Stämme Streptococcus pneumoniae - Penicillin-resistente Stämme Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp.

* Die klinische Wirksamkeit wurde für empfindliche Isolate in den zugelassenen klinischen Indikationen nachgewiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe beträgt die Bioverfügbarkeit von Azithromycin etwa 37%. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden 2-3 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erreicht.

Verteilung

Nach oraler Gabe wird Azithromycin im ganzen Körper verteilt.

Studien zur Pharmakokinetik zeigten deutlich höhere Azithromycin-Spiegel in den Geweben als im Plasma (bis zum 50-fachen der im Plasma beobachteten Spitzenkonzentration). Dies deutet auf eine hohe Gewebeaffinität der Substanz hin.

Nach einer Einzeldosis von 500 mg sind die Konzentrationen in infizierten Geweben, wie z.B. Lunge, Mandeln und Prostata, höher als die MHK₉₀Werte der häufigsten Erreger.

Die Proteinbindung von Azithromycin im Serum ist variabel und variiert, in Abhängigkeit von der Serumkonzentration, von 52% bei 0,05 mg/l bis 12% bei 0,5 mg/ml. Das Verteilungsvolumen im Steady Statebeträgt 31,1 l/kg.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma entspricht annähernd der Gewebe-Eliminationshalbwertszeit von 2-4 Tagen.

Etwa 12% einer intravenös verabreichten Dosis von Azithromycin werden über einen Zeitraum von 3 Tagen unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden in der Galle hohe Konzentrationen von unverändertem Azithromycin gefunden. Ebenso wurden dort 10 Metabolite nachgewiesen (die durch N- und O-Desmethylierung, Hydroxylierung der Desosamin- und Aglycon-Ringe und Spaltung des Cladinose-Konjugats gebildet werden). Ein Vergleich von Flüssigkeitschromatographie und mikrobiologischer Bewertungsmethoden zeigt, dass die Metabolite mikrobiologisch inaktiv sind.

In Tiermodellen wurden hohe Konzentrationen von Azithromycin in den Phagozyten gefunden. Es wurde ebenfalls gezeigt, dass während aktiver Phagozytose höhere Konzentrationen von Azithromycin freigesetzt werden als während inaktiver Phagozytose. In Tiermodellen wurde nachgewiesen, dass dieser Prozess zur Akkumulation von Azithromycin in infizierten Geweben beiträgt.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Nach einer oralen Einzeldosis von 1 g Azithromycin stiegen die mittlere C_maxund die AUC_0-120bei Probanden mit gering bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 10-80 ml/min) um 5,1% bzw. 4,2%. Im Vergleich mit normaler Nierenfunktion stiegen bei Probanden mit stark eingeschränkter Nierenfunktion die C_maxund die AUC_0-120um 61% bzw. 35%.

Leberinsuffizienz

Im Vergleich mit normaler Leberfunktion gibt es bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung keine Hinweise auf eine ausgeprägte Veränderung der Pharmakokinetik von Azithromycin im Serum. Bei diesen Patienten scheint die Azithromycin-Ausscheidung mit dem Harn erhöht, um eventuell die verminderte Ausscheidung über die Leber zu kompensieren.

Ältere Patienten

Bei älteren Männern war die Pharmakokinetik von Azithromycin vergleichbar mit der Pharmakokinetik bei jungen Erwachsenen; bei älteren Frauen trat jedoch keine signifikante Akkumulation auf, obwohl höhere Spitzenkonzentrationen beobachtet wurden (Anstieg um 30-50%).

Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik wurde während der Einnahme von Kapseln, Granulat oder Suspension bei Kindern im Alter von 4 Monaten bis 15 Jahren untersucht. Bei 10 mg/kg am 1. Tag, gefolgt von 5 mg/kg vom 2.-5. Tag ist die erreichte C_maxmit 224 μg/l bei Kindern von 0,6-5 Jahren und nach 3 Tagen Behandlung mit 383 μg/l bei 6-15-Jährigen geringfügig niedriger als bei Erwachsenen. Bei älteren Kindern lag die t_1/2mit 36 h innerhalb des für Erwachsene erwarteten Bereichs.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen mit Dosierungen bis zum 40-fachen der klinischen therapeutischen Dosierung verursachte Azithromycin eine reversible Phospholipidose, jedoch im Allgemeinen ohne erkennbare toxikologische Folgen. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Menschen, der Azithromycin in der empfohlenen Dosierung erhält, ist nicht bekannt.

Elektrophysiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass Azithromycin das QT-Intervall verlängert.

Mutagenes Potential

In-vivo- und In-vitro-Testmodelle ergaben keine Hinweise auf ein Potential für Gen- und Chromosomenmutationen.

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Embryotoxizität an Mäusen und Ratten wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Ratten führten Azithromycin-Dosierungen von 100 und 200 mg/kg Körpergewicht/Tag zu leichten Verzögerungen der fetalen Ossifikation und der mütterlichen Körpergewichtszunahme. In Peri- und Postnatalstudien wurden bei Ratten nach der Behandlung mit 50 mg/kg/Tag oder darüber leichte Verzögerungen der physischen Entwicklung und der Reflexentwicklung beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Aspartam, Hyprolose, Natriumphosphat, hochdisperses Siliciumdioxid, Sucrose, Xanthangummi, Creme-Karamell-Aroma, Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Flasche mit Pulver: 36 Monate

Zubereitete Suspension: 5 Tage

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Flasche: Nicht über +30°C lagern.

Zubereitete Suspension:Nicht über +25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flaschen mit einem kindersicheren PP/PE-Verschluss mit Haltering.

PE/PP-Dosierspritze (10 ml), eingeteilt in 0,25 ml-Schritten.

Inhalt der Flasche nach Rekonstitution: 15 ml (600 mg Azithromycin) (N1), 30 ml (1200 mg Azithromycin) (N1) oder 37,5 ml (1500 mg Azithromycin) (N1).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zubereitung der Suspension

Das Trockenpulver durch Aufschütteln lockern. Die nachstehend genannte Menge Wasser zum Pulver hinzufügen.

Für die 15 ml (600 mg)-Flasche: 7,5 ml Wasser hinzufügen.

Für die 30 ml (1200 mg)-Flasche: 15,0 ml Wasser hinzufügen.

Für die 37,5 ml (1500 mg)-Flasche: 18,5 ml Wasser hinzufügen.

Gut schütteln, bis eine weiße bis cremefarbene, homogene Suspension erhalten wird. Für die Gabe ist die Flasche zu öffnen und der Spritzenadapter in den Flaschenhals zu drücken.

7. Inhaber der Zulassung

STADApharm GmbH

Stadastraße 2–18

61118 Bad Vilbel

Telefon: 06101 603-0

Telefax: 06101 603-259

Internet: www.stada.de

8. Zulassungsnummer

67581.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

10.04.2007

10. Stand der Information

Oktober 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig