Document: 03.08.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 03.08.2010   Fachinformation (deutsch)
• 13.09.2016   Fachinformation (deutsch)

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - SPC

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Baclofen SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 0,05 mg Baclofen.

1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 3,5 mg Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung.

Klare, farblose Injektionslösung mit pH 5.0-7.0 und einer Osmolarität von 260-320 mOsmol/l.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zum Testen des Ansprechens auf eine intrathekale Baclofen-Anwendung bei schwerer chronischer Spastizität in Zusammenhang mit Multipler Sklerose, nach Verletzungen des Rückenmarks oder zerebraler Genese, die mit einer Standardtherapie nicht erfolgreich behandelt werden kann.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Test-, Implantations- und Dosisanpassungsphasen der intrathekalen Behandlung müssen stationär unter engmaschiger Überwachung durch entsprechend qualifizierte Ärzte in Zentren mit spezieller Erfahrung durchgeführt werden. Wegen möglicher lebensbedrohlicher Zwischenfälle oder schwerer Nebenwirkungen sollte die entsprechende intensivmedizinische Ausstattung unmittelbar verfügbar sein.

Um das optimale Dosierungsschema von Baclofen SUN festzulegen, erhält jeder Patient vor der Dauerbehandlung während der anfänglichen Testphase über einen intrathekalen Katheter oder eine Lumbalpunktion eine Bolusinjektion von Baclofen SUN 0,05 mg/1ml. Hierauf folgt eine sehr vorsichtige, individuelle Dosisanpassung. Die großen Unterschiede zwischen den Patienten in der therapeutisch wirksamen Dosierung machen dieses Vorgehen erforderlich. Eine Langzeitbehandlung wird durch eine implantierbare Pumpe zur kontinuierlichen Abgabe von Baclofen-Lösung in die Zerebrospinal-Flüssigkeit durch den Einsatz von Baclofen SUN 10 mg/20 ml oder Baclofen SUN 10 mg/5 ml erreicht.

Die Wirksamkeit von Baclofen SUN wurde in klinischen Studien, die unter Verwendung des SyncroMed-Infusionssystems durchgeführt wurden, nachgewiesen. Dabei handelt es sich um ein Verabreichungssystem mit nachfüllbarem Reservoir, das subkutan, in der Regel in die Bauchdecke, implantiert wird. Das Gerät ist mit einem intrathekalen Katheter verbunden, der ebenfalls subkutan in den Subarachnoidalraum verläuft. Gesicherte Erfahrungen mit anderen implantierbaren Pumpensystem liegen bisher nicht vor.

Vor der Anwendung von Baclofen SUN bei Patienten mit posttraumatischer Spastizität

sollte der Subarachnoidalraum mittels Myelographie untersucht werden. Falls radiologische Anzeichen einer Arachnoiditis gefunden werden, sollte von einer Behandlung mit Baclofen SUN abgesehen werden.

Vor der Anwendung von Baclofen SUN muss die Lösung auf Klarheit und Farblosigkeit überprüft werden. Nur klare, praktisch partikelfreie Lösung darf verwendet werden. Falls Ausflockungen oder Verfärbungen auftreten, darf die Lösung nicht verwendet werden; sie ist zu verwerfen.

Die in der Ampulle enthaltene Lösung ist stabil, isotonisch, pyrogen- undantioxidansfrei, und hat einen pH von 5-7.

Jede Ampulle ist nur zum einmaligen Gebrauch vorgesehen.

Baclofen SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung:

Testphase (unter stationären Bedingungen)

Vor Beginn der Dauerinfusion mit Baclofen SUN muss die Reaktion des Patienten auf Baclofen in einer Testphase geprüft werden. Dazu wird Baclofen SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung verwendet. Die Testdosis wird in der Regel über einen intrathekalen Katheter oder mittels Lumbalpunktur unverdünnt verabreicht. Die übliche Testdosis beträgt 25 Mikrogramm bis 50 Mikrogramm Baclofen entsprechend ½ -1 Ampulle Baclofen SUN 0,05 mg/1 ml. Bei Kindern wird eine Testdosis von 25 Mikrogramm empfohlen. Die Dosis sollte unter Vermischung mit dem Liquor (Barbotage) innerhalb von 1 Minute (oder länger) verabreicht werden. In Abständen von jeweils 24 Stunden kann die Dosierung dann in Schritten von jeweils 25 Mikrogramm bis zu einer maximalen Testdosis von 100 Mikrogrammm wie folgt gesteigert werden:

Tabelle 1

Baclofen SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung
Testdosis [µg Baclofen]	ml Lösung entsprechend Anzahl Ampulle(n)
25 µg	0,5 ml = ½ Ampulle
50 µg	1,0 ml = 1 Ampulle
75 µg	1,5 ml = 1½ Ampullen
100 µg	2,.0 ml = 2 Ampullen

Nach jeder Bolusinjektion muss der Patient 4-8 Stunden überwacht werden.

Die Wirkung einer intrathekalen Einzeldosis setzt in der Regel ½-1 Stunde nach der Applikation ein. Der maximale spasmolytische Effekt tritt ungefähr 4 Stunden nach der Verabreichung ein und hält 4-8 Stunden an. Die Zeitspanne bis zum Wirkungseintritt, der maximalen Wirkung und die Wirkdauer sind von Patient zu Patient verschieden und abhängig von der Dosis, der Schwere der Symptome und der Art und der Geschwindigkeit der Verabreichung. Es muss eine klinisch relevante Reduktion des Muskeltonus oder der Frequenz oder des Schweregrades von Spasmen nachweisbar sein, um die Reaktion auf das Ansprechen der Behandlung zu bewerten. Wenn eine Testdosis von 2 Ampullen Baclofen SUN 0,05 mg/1 ml (entsprechend 100 Mikrogramm Baclofen) nicht ausreicht, sollte die Dosierung nicht weiter erhöht werden, und die Behandlung nicht als kontinuierliche intrathekale Infusion fortgesetzt werden.

Die Verträglichkeit der Testdosis kann individuell schwanken. Da bereits bei einer Test-Einzeldosis von 25 Mikrogramm Baclofen bei einem Patienten Überdosierungserscheinungen (Koma) aufgetreten sind, sollte die Einleitung der Behandlung nur unter stationären Bedingungen bei unmittelbarer Verfügbarkeit intensivmedizinischer Maßnahmen erfolgen.

Spezielle Patientengruppen

Bei Patienten mit verlangsamter Liquorzirkulation z.B. entzündlich oder traumatisch bedingte Passagebehinderung, kann die verlangsamte Ausbreitung von Baclofen SUN die antispastische Wirksamkeit verringern und unerwünschte Wirkungen verstärken (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss unter Umständen die Dosierung entsprechend der klinischen Situation bzw. dem Grade der verminderten renalen Clearance verringert werden.

Kinder

Die Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren ist begrenzt.

Baclofen SUN wird zur Anwendung bei Kindern unter 4 Jahren aufgrund mangelnder Daten zur Sicherheit nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Im Rahmen klinischer Studien wurden einige Patienten über 65 Jahre mit Baclofen SUN behandelt, ohne daß spezielle Probleme beobachtet wurden. Die Erfahrung mit Baclofen Tabletten zeigt jedoch, daß in dieser Patientengruppe unerwünschte Wirkungen häufiger auftreten können. Ältere Patienten sollte daher hinsichtlich des Auftretens unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht werden.

Unterbrechen der Behandlung

Die Behandlungsdauer ist nicht begrenzt.

Außer in Notfällen infolge von Überdosierung oder nach dem Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen sollte die Behandlung immer mit schrittweiser Dosisreduktion beendet werden. Baclofen SUN darf nicht abrupt abgesetzt werden. Bei einer abrupten Unterbrechung der intrathekalen Anwendung von Baclofen können unabhängig von der Ursache des Abbrechens Komplikationen wie hohes Fieber, Veränderungen des Geisteszustandes, vermehrte Spastizität als Rebound-Effekt und Muskelstarre auftreten; diese können in seltenen Fällen bis zu Krampfanfällen /Status epilepticus, Rhabdomyolyse, Multiorganversagen und Tod führen (siehe Abschnitt 4.4).

Ein abruptes Absetzen von Baclofen SUN, besonders bei Dosen, die über dem normalen Bereich liegen, kann zu einer intolerablen Verstärkung der Spastik führen. Abruptes Absetzen von Baclofen Tabletten führte auch zu Verwirrung, Sinnestäuschungen, Verstimmungszuständen mit Halluzinationen, Krampfanfällen/Status epilepticus, und manchmal verstärkter Spastik, vor allem nach Langzeittherapie.

Absetzerscheinungen

Bei einer abrupten Unterbrechung der intrathekalen Anwendung von Baclofen können unabhängig von der Ursache Komplikationen wie hohes Fieber, Veränderungen des Geisteszustandes, vermehrte Spastik als Rebound-Effekt und Muskelstarre auftreten; diese können in seltenen Fällen zu Krampfanfällen/Status epilepticus, Rhabdomyolyse, Multiorganversagen und Tod führen (siehe Abschnitt 4.4).

Absetzerscheinung können möglicherweise mit den Symptomen einer Überdosierung verwechselt werden. Sie erfordern ebenso eine stationäre Behandlung des Patienten.

Therapie beim Auftreten von Absetzerscheinungen

Eine schnelle, korrekte Diagnose und die Behandlung in einer notfallmedizinischen oder intensivmedizinischen Einrichtung sind wichtig, um die möglicherweise lebensbedrohlichen zentralnervösen und systemischen Auswirkungen des Entzugs von intrathekalem Baclofen zu verhindern (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Baclofen SUN darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile

• Therapie-resistenter Epilepsie.

Baclofen SUN sollte nur in den Subarachnoidalraum verabreicht werden. Baclofen SUN darf nicht intravenös, intramuskulär, subkutan oder eipdural verabreicht werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Baclofen SUN darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:

- verlangsamter Liquorzirkulation aufgrund einer Passagebehinderung,

- Epilepsie oder anderen zerebralen Anfallsleiden,

- bulbärparalytischen Symptomen oder partiellen Lähmungen der Atemmuskulatur,

- akuten oder chronischen Verwirrtheitszuständen,

- psychotischen Zuständen, Schizophrenie oder Parkinsonkrankheit,

- einer Dysreflexie des autonomen Nervensystems in der Vorgeschichte,

- zerebrovaskulärer oder respiratorischer Insuffizienz,

- vorbestehender Sphinkterhypertrophie der Blase,

- eingeschränkter Nierenfunktion,

- peptischen Ulzera,

- schweren Leberfunktionsstörungen.

Bei Patienten, deren Spastik durch eine Kopfverletzung bedingt ist, sollte die Langzeitbehandlung mit Baclofen SUN erst dann begonnen werden, wenn die Symptome stabil und sicher beurteilbar sind.

Die Test-, Implantations- und Dosisanpassungsphasen der intrathekalen Behandlung müssen stationär unter enger medizinischer Überwachung durch entsprechend fachlich qualifizierte Ärzte in Zentren mit spezieller Erfahrung durchgeführt werden, um eine kontinuierliche Überwachung der Patienten sicherzustellen.

Aufgrund möglicher lebensbedrohlicher Zwischenfälle oder schwerwiegender Nebenwirkungen sollte die entsprechende intensivmedizinische Ausstattung unmittelbar verfügbar sein. Vor Beginn der Behandlung sollten entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Bei einer abrupten Unterbrechung der intrathekalen Anwendung von Baclofen, können unabhängig von der Ursache des Absetzens Komplikationen wie hohes Fieber, Veränderungen des Geisteszustandes, erhöhte Spastizität als Rebound-Effekt, und Muskelstarre auftreten; diese können in seltenen Fällen zu Krampfanfällen / Status epilepticus, Rhabdomyolyse, multiplem Organversagen oder Tod führen.

Vor dem Beginn der Behandlung mit Baclofen SUN sollte eine unbefriedigende Behandlung mit anderen Antispastika schrittweise abgesetzt werden.

Medizinisches Umfeld

Die erstmalige intrathekale Applikation, die Implantation des Infusionssystems und die erste Infusion und Dosiseinstellung von Baclofen SUN sind mit Risiken wie ZNS-Dämpfung, Herz-Kreislauf-Kollaps und respiratorischer Insuffizienz verbunden. Diese Schritte müssen daher stationär bei Verfügbarkeit intensivmedizinscher Maßnahmen und unter Beachtung der Hinweise zur Dosierung durchgeführt werden. Die notwendige Ausrüstung und das Personal zur sofortigen Durchführung von Reanimationsmaßnahmen in Fall von lebensbedrohlichen Symptomen einer schweren Überdosierung muss zur Verfügung stehen. Der behandelnde Arzt muss über spezielle Erfahrungen im Umgang mit der intrathekalen Applikation und den entsprechenden Infusionssystemen verfügen.

Überwachung der Patienten

Der Patient muss engmaschig überwacht werden bis sein Zustand stabil ist. Der behandelnde Arzt, der Patient und das Krankenhauspersonal sowie andere an der Betreuung des Patienten beteiligte Personen müssen über die Risiken dieser Behandlungsmethode ausreichend informiert sein. Besonders die Symptome einer Überdosierung oder eines abrupten Absetzens, die in diesen Fällen zu ergreifenden Maßnahmen und die Pflege der Pumpe und der Implantationsstelle müssen bekannt sein.

Testphase

Nach Applikation der initialen Testdosen sollten respiratorische und kardiovaskuläre Funktionen sorgfältig überwacht werden. Dies gilt besonders für Patienten mit Herz- oder Lungenerkrankungen und mit einer Schwäche der Atemmuskulatur. Bei Patienten, die gleichzeitig Benzodiazepine oder Opiate erhalten, ist auf einer erhöhtes Risiko der Atemdepression zu achten.

Die Patienten sollten vor der Testphase mit Baclofen SUN 0,05 mg/1 ml infektionsfrei sein, da systemische Infektionen die Beurteilung der Reaktion des Patienten auf die intrathekale Bolusinjektion beeinflussen können.

Zusätzliche Hinweise zur Dosisanpassung

Gelegentlich ist eine gewisse Spastizität erforderlich, um die Körperhaltung und das Gleichgewicht oder sonstige Funktionen aufrechtzuerhalten. Um übermässige Schwäche zu vermeiden und so den Patienten vor Stürzen zu bewahren, sollte Baclofen SUN in diesen Fällen mit Vorsicht angewendet werden. Ein gewisser Muskeltonus und gelegentliche Spasmen können notwendig sein, um die notwendigen Kreislauffunktionen aufrecht zu erhalten und tiefe Venenthrombosen zu verhindern.

Absetzerscheinungen

Das abrupte Absetzen von Baclofen SUN kann sich unabhängig von der Ursache selbst in erhöhter Spastizität als Rebound-Effekt, Pruritus, Paraesthesie (Kribbeln oder Brennen) und Hypotension zeigen. Dies kann zu Komplikationen wie einer übersteigerten Aktivität mit schnellen und unkontrollierten Spasmen, zu einer erhöhten Körpertemperatur führen und zu Symptomen, die denen einen malignen neuroleptischen Syndroms ähneln wie Veränderungen des Geisteszustandes und Muskelstarre. In seltenen Fällen entwickelten sich diese Symptome weiter zu Krampfanfällen / Status epilepticus, Muskelzerfall (Rhabdomyolse), Gerinnungsstörungen (Koagulopathie), Multiorganversagen und Tod.

Alle Patienten, die eine intrathekale Baclofen-Behandlung erhalten, haben ein gewisses Risiko der abrupten Unterbrechung der Anwendung. Aus diesem Grund müssen Patienten und deren Pflegepersonal über die Notwendigkeit informiert sein, die festgesetzten Termine zum Nachfüllen der Pumpe einzuhalten und über die Anzeichen und Symptome eines Baclofen-Entzugs, besonders die in der Frühphase auftretenden, unterrichtet werden.

Zu den Frühsymptomen eines Baclofen-Entzugs gehören ein Wiederauftreten der ursprünglich vorhandenen Spastik, Juckreiz, niedriger Blutdruck und Parästhesien. Einige klinische Symptome eines fortgeschrittenen Entzugssyndroms ähneln denen einer autonomen Dysreflexie, einer Infektion oder Sepsis, einer malignen Hyperthermie, einem malignen neuroleptischen Syndrom oder anderen Zuständen, die mit einem hypermetabolen Zustand oder einer exzessiven Rhabdomyolyse einhergehen.

Andere Symptome eines abrupten Absetzens können sein: Halluzinationen, psychotische, manische oder paranoide Zustände, schwere Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit. Eine autonome Krise mit Herzversagen wurde in einem Fall an einem Patienten mit einem Stiff-Man-ähnlichen-Syndrom festgestellt.

In den meisten Fällen setzen die Entzugssymptome innerhalb von Stunden oder wenigen Tagen nach dem abrupten Absetzen der intrathekalen Anwendung ein. Ein häufiger Grund für die abrupte Unterbrechung der intrathekalen Anwendung sind Funktionsstörungen des Katheters (besonders Störungen am Anschluss). In einigen Fällen können auch menschliche Fehler beteiligt gewesen sein.

Therapie von Absetzerscheinungen/Entzugssymptomen

Eine schnelle und korrekte Bestätigung der Diagnose und die Behandlung in einer notfallmedizinischen oder intensivmedizinischen Einrichtung sind wichtig, um die möglicherwiese lebensbedrohlichen zentralnervösen und systemischen Auswirkungen des Entzugs von intrathekalem Baclofen zu verhindern. Als Behandlung wird die Wiederaufnahme der intrathekalen Baclofen-Zufuhr in der gleichen oder annähernd gleichen Dosierung wie vor der Unterbrechung der intrathekalen Baclofen-Zufuhr empfohlen. Falls die intrathekale Baclofen-Zufuhr aber nur mit Verzögerung wiederaufgenommen werden kann, kann die Behandlung mit GABA-Agonisten wie oralem oder enteralem Baclofen oder oralen, enteralen oder intravenösen Benzodiazepinen die möglicherweise tödlichen Folgeerscheinungen verhindern. Es gibt jedoch keine Gewähr, dass die Gabe von oralem oder enteralem Baclofen ausreicht, um das Fortschreiten der Symptome eines Entzugs von intrathekalem Baclofen zu verhindern.

Baclofen SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) in einer Maximaldosis von 2 ml (entsprechend 100 Mikrogramm Baclofen), siehe Abschnitt 4.2.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Die bisherige Erfahrung mit der Anwendung von Baclofen SUN zusammen mit anderen Arzneimitteln reicht nicht aus, um Wechselwirkungen in Einzelfällen vorherzusagen.

Baclofen SUN sollte nicht zusammen mit anderen antispastischen Arzneimitteln angewendet werden, um mögliche Nebenwirkungen zu vermeiden.

Die gleichzeitige Anwendung von Baclofen SUN und anderen Arzneimitteln, die einen dämpfenden Einfluss auf Funktionen des zentralen Nervensystems haben, kann die Wirkung von Baclofen SUN verstärken. Besonders der gleichzeitige Genuss von Alkohol sollte vermieden werden, da die Wechselwirkungen mit Alkohol unvorhersehbar sind.

Bei der gleichzeitigen Einnahme mit Baclofen-Tabletten können bestimmte Arzneimittel zur Behandlung der Depression (trizyklische Antidepressiva) die Wirkung verstärken und in der Folge zu erheblicher Muskelerschlaffung führen. Daher kann eine Interaktion auch bei der gleichzeitigen Anwendung von Baclofen SUN und trizyklischen Antidepressiva nicht ausgeschlossen werden.

Die Kombination von Baclofen Tabletten und blutdrucksenkenden Arzneimitteln kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen. Daher sollte bei einer gleichzeitigen Anwendung von Baclofen SUN und blutdrucksenkenden Arzneimitteln der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden. Gegebenenfalls muss die Dosierung des blutdrucksenkenden Mittels reduziert werden.

Bei der Kombination von Baclofen SUN mit Morphin ist es in einem Fall zu einem Blutdruckabfall gekommen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass in einem solchen Fall auch Atemstörungen oder zentralnervöse Störungen auftreten. Daher sollte bei der gleichzeitigen Anwendung mit Opiaten oder Benzodiazepinen ein erhöhtes Risiko für die genannten Störungen beachtet werden.

Zur gleichzeitigen Anwendung von Baclofen SUN und anderen intrathekal verabreichten Arzneimitteln liegen bislang keine Informationen vor.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von Baclofen SUN während der Schwangerschaft vor. Baclofen passiert die Plazenta und hat Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Baclofen SUN sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, falls nicht die Vorteile der Behandlung für die Mutter das mögliche Risiko für das Kind überwiegen.

Stillzeit

Baclofen tritt in die Muttermilch über. Über die Konzentration in der Muttermilch kann keine Aussage gemacht werden. Baclofen SUN sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden, falls nicht die Vorteile der Behandlung für die Mutter das mögliche Risiko für das Kind überwiegen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschine können während der Behandlung mit Baclofen SUN deutlich eingeschränkt sein. Alkohol kann die Einschränkung weiter verstärken.

Bei Patienten, die mit intrathekalem Baclofen behandelt werden, sollte die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen regelmäßig durch den behandelnden Arzt beurteilt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen (Tabelle 1) sind nach ihrer Häufigkeit – die häufigsten zuerst- aufgeführt, wobei die folgenden Definitionen zugrunde gelegt wurden:

Sehr häufig (>10 %)

Häufig (> 1 % - < 10 %)

Gelegentlich (> 0,1 % - < 1 %)

Selten (> 0,01 % - < 0,1 %)

Sehr selten (<0,01 % )

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Tabelle 1

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig:	Appetitverlust.
Gelegentlich:	Dehydrierung
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:	Depression, Verwirrtheit, Desorientierung, Agitation, Angst.
Gelegentlich:	Suizidgedanken, Paranoia, Halluzinationen, Dysphorie.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:		Schläfrigkeit.
Häufig:		Atemdepression, Krampfanfälle, Lethargie, Dysarthrie, Kopfschmerzen, Paraesthesie, Schlaflosigkeit, Sedierung, Schwindel. Krampfanfälle und Kopfschmerzen treten bei Patienten mit zerebraler Spastik häufiger auf.
Gelegentlich		Ataxie, Hypothermie, Dysphagie, Gedächtnisverlust, Nystagmus.
Augenerkrankungen
Häufig:		Akkomodationsstörungen mit verschwommener Sicht und Doppeltsehen.
Herzerkrankungen
Gelegentlich:		Bradykardie.
Gefäßerkrankungen
Häufig:		Orthostatische Hypotonie
Gelegentlich:		Tiefe Venenthrombose, Hypertonie, Gesichtsrötung, Blässe.
Erkrankungen der Atemwege, des Thorax oder Mediastinums
Häufig:		Aspirationspneumonie, Dyspnoe, Bradypnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Häufig:		Erbrechen, Verstopfung, Durchfall, Übelkeit, Mundtrockenheit, übermässige Speichelproduktion. Übelkeit und Erbrechen treten bei Patienten mit zerebraler Spastik häufiger auf.
Gelegentlich:		Ileus, vermindertes Geschmacksempfinden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:		Urtikaria, Pruritus.
Gelegentlich:		Alopezie, Hyperhidrose.
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
Sehr häufig:		Hypotonie.
Häufig:		Hypertonie, Muskelschwäche.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig:		Harnverhalt, Inkontinenz. Harnverhalt tritt bei Patienten mit zerebraler Spastik häufiger auf.
Erkranungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüsen
Häufig:		Sexuelle Dysfunktion.
Allgemeine Erkranungen und Beschwerden am Applikationsort
Häufig:		Periphere Ödeme, Gesichtsödeme, Schmerzen, Fieber, Schüttelfrost.

Überdosierung

Bei ungefähr 5% der weiblichen Patienten mit Multipler Sklerose die bis zu einem Jahr mit Baclofen Tabletten behandelt wurden, wurden palpatorisch Ovarialzysten festgestellt.

In den meisten Fällen bildeten sich diese Zysten trotz Fortsetzens der Therapie spontan zurück. Es ist bekannt, dass ein Teil der gesunden weiblichen Bevölkerung Ovarialzysten spontan entwickelt.

Ein gesicherter Kausalzusammenhang zwischen den beobachteten Nebenwirkungen und der Anwendung von Baclofen SUN ist nicht immer gegeben da einige der beobachteten Nebenwirkungen auch Symptome der behandelten Grunderkrankung sein können. Besonders häufig auftretenden Nebenwirkungen wie Schwindel, Benommenheit, Somnolenz, Kopfschmerzen, Übelkeit, Blutdruckabfall und Muskelschwäche sind in der Regel durch das Arzneimittel bedingt.

Nebenwirkungen durch das Infusionssystem

Zu diesen können Dislokation/Abknicken/Ruptur (Reißen) des Katheters, Infektion der Implantationsstelle, Meningitis, Septikämie, Pumpentaschenserome und –hämatome mit der möglichen Gefahr einer Entzündung, Versagen der Pumpenfunktion und Liquorleckagen sowie nach längerer Zeit Hautperforationen und Über- oder Unterdosierung durch falsche Handhabung gehören.

4.9 Überdosierung

Bei den ersten Anzeichen für eine Überdosierung mit Baclofen SUN sollte der Patient, sofern er ambulant behandelt wird, stationär aufgenommen werden.

Auf Symptome einer Überdosierung ist während der gesamten Dauer der Behandlung geachtet werden, besonders aber in der Test- und Dosisanpassungsphase und bei der Wiederaufnahme der Baclofen SUN-Zufuhr nach einer Behandlungspause.

Zu einer Überdosierung kann es zum Beispiel als Folge einer versehentlichen Zufuhr des Katheterinhaltes während einer Überprüfung der Durchgängigkeit oder der Position des Katheters kommen. Andere mögliche Ursachen sind Fehler bei der Programmierung, extrem rasche Dosiserhöhungen, die gleichzeitige orale Anwendung von Baclofen oder eine Funktionsstörung der Pumpe.

In einem Fall zeigte ein erwachsener Patient Anzeichen einer schweren Überdosierung (Koma) nach Injektion einer Einzeldosis von 25 Mikrogramm Baclofen (Baclofen SUN). Andererseits wurden in Einzelfällen Tagesdosen von 4.000 Mikrogramm therapeutisch benötigt und vertragen (deutsche Studien). Die niedrigste in deutschen Studien berichtete letale Dosis beträgt 4.000 Mikrogramm und die höchste dokumentierte Dosis, die ohne Folgeschäden überlebt wurde, 20.000 Mikrogramm Baclofen (Baclofen SUN).

Symptome einer Intoxikation

Aufsteigende Muskelhypotonie, Schwindel, Sedierung, Krampfanfälle, Bewusstseinsverlust, Hypersalivation, Übelkeit und Erbrechen.

Atemdepression, Apnoe und Koma können bei einer akuten massiven Überdosierung auftreten.

Therapie bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot zur Behandlung der Überdosierung mit Baclofen SUN ist nicht bekannt. Im Allgemeinen sollten die folgenden Maßnahmen durchgeführt werden:

• Möglichst rasche Entfernung der restlichen Baclofen-Lösung aus der Pumpe.

• Patienten mit Atemdepression sollten intubiert werden, bis das Baclofen eliminiert ist.

Es gibt Beobachtungen, dass intravenös verabreichtes Physostigmin den Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, besonders Schläfrigkeit und Atemdepression, entgegenwirken kann.

Die Anwendung einer intravenösen Gesamtdosis von 1 bis 2 mg Physostigmin über einen Zeitraum von 5 bis 10 Minuten kann bei erwachsenen Patienten versucht werden. Während dieser Zeit sind die Patienten engmaschig zu überwachen, besonders hinsichtlich der Auslösung von Krampfanfällen, Bradykardie und kardialen Reizleitungsstörungen. Erweist sich die Therapie als wirksam, können zur Aufrechterhaltung der Atmung und des Wachzustandes wiederholt Dosen von 1 mg Physostigmin in Abständen von 30 bis 60 Minuten gegeben werden.

Bei Kindern kann eine Dosis von 0,02 mg Physostigmin pro kg Körpergewicht intravenös mit einer Geschwindigkeit von maximal 0,5 mg/Minute gegeben werden. Die Dosis kann in Abständen von 5 bis 10 Minuten wiederholt werden, bis der therapeutische Effekt erreicht ist. Eine Maximaldosis von 2 mg sollte nicht überschritten werden.

Physostigmin allein ist unter Umständen nicht ausreichend um hohe Überdosierungen zu behandeln und der Patient muss in diesen Fällen künstlich beatmet werden.

Falls eine Lumbalpunktion nicht kontraindiziert ist, können 30 bis 40 ml des Liquor in der Anfangsphase der Intoxikation entnommen werden, um die Baclofen-Konzentration im Liquor zu verringern.

Unterstützung der Herz-Kreislauf-Funktionen. Bei Auftreten von Krämpfen sollte vorsichtig Diazepam i.v. gegeben werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Muskelrelaxantien, andere zentral wirkende Mittel, ATC-Code: M03BX01

Baclofen ist ein p-Chlorphenylderivat der Gamma-Aminobuttersäure (GABA), die im zentralen Nervensystem ubiquitär vorkommt und der wichtigste Transmitter im ZNS ist. Der genaue Wirkmechanismus von Baclofen ist noch nicht vollständig erfasst. Es stimuliert GABA_B-Rezeptoren, die prä- und postsynaptisch lokalisiert sind. Seine Wirkung beruht auf einer vorwiegend im Rückenmark ansetzenden Verstärkung der präsynaptischen Hemmung, die zu einer Dämpfung der Erregungsübertragung führt. Dadurch kommt es zu einer Abnahme des spastischen Muskeltonus und der pathologischen Muskelreflexe bei der Spastik. Als zentral wirkende muskelrelaxierende Substanz beeinflusst Baclofen die neuromuskuläre Erregung nicht.

Baclofen kann bei Mensch und Tier eine allgemeine Dämpfung des zentralen Nervensystems bewirken, und dies kann zu Sedierung und Somnolenz sowie zu respiratorischer und kardiovaskulärer Depression führen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die systemische Verfügbarkeit von Baclofen (Baclofen SUN) nach intrathekaler Anwendung ist deutlicher geringer als nach oraler Applikation (Baclofen Tabletten)

Bei Betrachtung der pharmakokinetischen Daten von Baclofen SUN sollten die Auswirkungen einer langsamen Liquorzirkulation in Betracht gezogen werden.

Resorption

Die Infusion direkt in den spinalen Subarachnoidalraum umgeht Resorptionsprozesse und ermöglicht den Zugang zu den Rezeptorstellen im Hinterhorn des Rückenmarks.

Die direkte Zufuhr von Baclofen in den Liquorraum ermöglicht eine wirksame Behandlung der Spastizität mit Dosierungen, die mindestens 100mal niedriger sind als bei oraler Therapie (Baclofen Tabletten),

Verteilung

Nach einer einzelnen intrathekalen Bolusinjektion/Kurzzeitinfusion liegt das aus den Liquorkonzentrationen errechnete Verteilungsvolumen zwischen 22 und 157 ml. Der Mittelwert von ca. 75 ml entspricht annähernd dem menschlichen spinalen Liquorvolumen und weist darauf hin, dass das Baclofen sich wesentlich in diesem verteilt. Mit der kontinuierlichen intrathekalen Infusion von Tagesdosen zwischen 50 und 1200 Mikrogramm werden steady-state-Konzentrationen von Baclofen im Liquor des Lumbalbereiches von 130 bis 1240 Nanogramm/ml innerhalb von 1 bis 2 Tagen erreicht. Im steady-state ergab sich während der kontinuierlichen Infusion von Tagesdosen zwischen 95 und 190 Mikrogramm ein durchschnittlicher Baclofen-Konzentrationsgradient von lumbal nach cisternal von 4:1 (Bereich 8.7:1 bis 1.8:1). Dieser ist von der Körperlage des Patienten unabhängig. Alle drei Stärken der Baclofen-Lösung (Dichte: 1.003 + 0.001 g/cm³bei 23°C) und der menschliche Liquor (Dichte: 1.006-1.008 g/cm³) sind praktisch isobar. Unter der intrathekalen Infusion klinisch üblicher Baclofen-Dosierungen liegen die Baclofen Plasmakonzentrationen unter 5 Nanogramm/ml (<10 Nanogramm/ml bei Kindern) und damit unterhalb der analytischen Quantifizierungsmöglichkeiten. Daraus ergibt sich, daß Baclofen die Bluthirnschranke nur langsam passiert und systemisch nur in sehr kleinen Mengen verfügbar ist.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Liquor nach Verabreichung einer einzelnen intrathekalen Bolusinjektion/Kurzzeitinfusion von 50 bis 135 Mikrogramm Baclofen beträgt 1 bis 5 Stunden. Sowohl nach einer einzelnen Bolusinjektion als auch nach einer kontinuierlichen Infusion in den spinalen Subarachnoidalraum mittels einer implantierten Pumpe betrug die mittlere Liquor-Clearance ungefähr 30 ml/Stunde (entsprechend der physiologischen Umsatzrate des Liquor). Damit wird die über 24 Stunden hinweg infudierte Baclofen-Dosis praktisch innerhalb des gleichen Zeitraums vollständig aus dem Liquor eliminiert. Baclofen wird bei systemischer Verfügbarkeit überwiegend unverändert renal eliminiert. Ein in geringem Umfang durch oxidative Desaminierung in der Leber gebildeter Metabolit (Beta-(p-Chlorophenly)-gamma-hydroxybuttersäure) ist inaktiv. Untersuchungen sprechen gegen eine Metabolisierung von Baclofen im Liquor. Andere Eliminationsrouten haben nach dem heutigen Kenntnisstand keine Bedeutung.

Aus tierexperimentellen Untersuchungen geht hervor, dass der Wirkstoff nach Gabe hoher Dosen im Liquor kumuliert. Inwieweit diese Ergebnisse für den Menschen von Bedeutung sind und mit welchen Folgen zu rechnen ist, wurde nicht untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Histologische Untersuchungen nach kontinuerlicher intrathekaler Baclofen-Infusion bei Ratten (2-4 Wochen) und Hunden (2-4 Monate) ergaben keine Anzeichen einer lokalen Reizung oder Entzündung durch Baclofen. Reaktionen werden auf den Reit durch den Infusionkatheter zurückgeführt.

Baclofen war in in-vivound in-vitroStudien nicht mutagen.

Eine 2-Jahres-Untersuchung an Ratten mit oraler Verabreichung zeigte, dass Baclofen

nicht karzinogen ist. Eine dosisabhängige Erhöhung der Inzidenz von Ovarialzysten sowie eine weniger ausgeprägte Erhöhung der Inzidenz von vergrößerten und/oder hämorrhagischen Nebennieren wurde bei weiblichen Ratten, die 2 Jahre mit Baclofen behandelt wurden, beobachtet. Diese Befunde lassen auf endokrine Wirkungen von Baclofen schliessen, wobei eine Wirkung auf hypothalamische Hormone zugrunde liegen könnte. Diese Effekte treten bei Versuchstieren (und vermutlich auch beim Menschen) möglicherweise erst im Zusammenhang mit altersbedingten hormonellen Veränderungen auf.

Nach einer Dosis, die ungefähr das 13-fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis betrug, zeigte sich bei Rattenfeten eine erhöhte Inzidenz von Omphalocelen. Bei Mäusen und Kaninchen war diese Missbildung nicht zu beobachten.

Baclofen hat keinen Einfluss auf die Fertilität weiblicher Ratten. Mögliche Auswirkungen auf die männliche Fortpflanzungsfähigkeit wurden nicht untersucht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Baclofen SUN Injektionslösung darf nicht mit anderen Infusions- oder Injektionslösungen gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Dauer der Haltbarkeit im unversehrten Behältnis:

2 Jahre.

Das Arzneimittel sollte unmittelbar nach Öffnen verwendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Klare, farblose Ampullen aus Glasart Typ I (Ph.Eur.) mit 1 ml Injektionslösung.

Packungen mit 1 und 5 Ampullen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht benötigte Restmengen müssen vernichtet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

SUN Pharmaceuticals Germany GmbH

Kandelstraße 7

79199 Kirchzarten

Deutschland

8. Zulassungsnummer

70824.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

16.07.2010

10. Stand der Information

Juli 2010.

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig