B EZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Baycip250 (Filmtabletten) Baycip500 (Filmtabletten) Baycip750 (Filmtabletten)

Baycip 250:

1 Filmtablette enthält:

291 mg Ciprofloxacinhydrochlorid 1 H₂O, entsprechend 250 mg Ciprofloxacin.

Baycip 500:

1 Filmtablette enthält:

582 mg Ciprofloxacinhydrochlorid 1 H₂O, entsprechend 500 mg Ciprofloxacin.

Baycip 750:

1 Filmtablette enthält:

873 mg Ciprofloxacinhydrochlorid 1 H₂O, entsprechend 750 mg Ciprofloxacin.

Hilfsstoffe siehe unter 6.1

4.1 Anwendungsgebiete Bei Erwachsenen:

Unkomplizierte und komplizierte Infektionen, die durch Ciprofloxacin-empfindliche Erre­ger hervorgerufen werden:

keimen (z. B. Klebsiela, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas, Legionela, Sta­phylococcus, Escherichia coli) ange‑

zeigt sein.

Gegen Treponema pallidum ist Baycip nicht wirksam.

Bei Kindern und Jugendlichen:

Akute, durch P. aeruginosa verursachte In­fektionsschübe einer cystischen Fibrose bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5–17 Jahren, sofern eine orale Therapie ausrei­chend erscheint oder wirksamere parente­rale Behandlungsmöglichkeiten nicht an­wendbar erscheinen. Bei anderen Indikatio­nen wird Baycip nicht empfohlen.

Bei Milzbrand:

Zur Soforttherapie und zur Behandlung des Milzbrandes nach Inhalation der Erreger Ba­cilus anthracis. Die Wirksamkeit von Baycip bei Milzbrand wurde experimentell be­legt (siehe Abschnitt 5 — Pharmakologische Eigenschaften).

Offizielle Empfehlungen zum angemesse­nen Gebrauch von Antibiotika sollten be­rücksichtigt werden.

4.2 Dosierung,

Art und Dauer der Anwendung

• Dosierung Erwachsene:

Soweit nicht anders verordnet, werden fol­gende Richtdosen empfohlen (Tab.1):

Tab. 1: Empfohlene Einzel-/Tagesdosen bei Erwachsenen

* Bei besonders schweren, lebensbedrohli­chen Infektionen, insbesondere bei Beteili­gung von Pseudomonas, Staphylokokken oder Streptokokken, z. B. durch Strepto­kokken verursachte Pneumonie, rezidivie­rende Infektionsschübe bei Mukoviszido­se-Patienten, Knochen- und Gelenkinfek­tionen, Sepsis, Peritonitis betragen die Richtdosen 2x 750 mg Ciprofloxacin.

Bei Chlamydieninfektionen des Urogenital­traktes ist die Dosis gegebenenfalls auf 2x 750 mg zu steigern.

Bis zu 500 mg oral können auch als tägliche Einzeldosis bei unkomplizierten Harnwegs­infektionen und gastrointestinalen Infektio­nen gegeben werden.

Sollte der Patient nicht in der Lage sein, die Filmtabletten einzunehmen, empfiehlt es sich, die Therapie mit der intravenösen Form von Ciprofloxacin zu beginnen.

Im Anschluss an die intravenöse Anwen­dung ist eine orale Weiterbehandlung mög­lich.

Ältere Patienten:

Patienten im höheren Lebensalter sollten in Abhängigkeit von der Schwere der Erkran­kung und der Kreatinin-Clearance eine möglichst niedrige Dosis erhalten.

Kinder und Jugendliche:

Klinische und pharmakokinetische Daten stützen den Einsatz von Baycip bei Kin­dern und Jugendlichen im Alter von 5–17 Jahren mit durch P. aeruginosa verursach­ten akuten Infektionsschüben einer cysti­schen Fibrose bei einer oralen Dosis von 2x täglich 15(–20) mg/kg (Maximaldosis 1500 mg/Tag) oder 3x täglich 10 mg/kg i.v. (maximal 1200 mg/Tag).

Bei Milzbrand:

Erwachsene:

2-mal täglich 500 mg (2-mal täglich 1 Film­tablette Baycip 500 bzw. 2-mal täglich 2 Filmtabletten Baycip 250)

Kinder:

2-mal täglich 15 mg/kg Körpergewicht.

Die maximale Einzeldosis bei Kindern sollte 500 mg nicht überschreiten.

Die Behandlung sollte unverzüglich nach einer vermuteten oder bestätigten Inhalation von Milzbranderregern begonnen werden.

Therapeutische Wirksamkeit kann nach An­wendung dieser Dosierungen aufgrund der Empfindlichkeit der Erreger in vitro und der jeweils zu erwartenden Plasmaspiegel an­genommen werden (siehe auch Abschnitt 5 — Pharmakologische Eigenschaften).

Eingeschränkte Nieren- bzw. Leberfunktion:

Erwachsene

1. Eingeschränkte Nierenfunktion

zwischen 31 und 60 mL/min bzw. Serumkreatinin:

zwischen 1,4 und 1,9 mg/100 mL Dosierung oral:

max. 1000 mg Ciprofloxacin pro Tag Dosierung intravenös:

max. 800 mg Ciprofloxacin pro Tag

<30 mL/min bzw.

Serumkreatinin:

>2 mg/100 mL

Dosierung oral:

max. 500 mg Ciprofloxacin pro Tag Dosierung intravenös:

max. 400 mg Ciprofloxacin pro Tag

Dosierung wie unter 1., an Dialysetagen im Anschluss an die Dialyse.

4x tägl. im Abstand von 6 Std. 1 Filmtab­lette zu 500 mg (bzw. 2 Filmtabletten zu je 250 mg).

A lternativ kann Baycip-Infusionslösung zum Dialysat (intraperitoneal) zugegeben werden:

4x tägl. im Abstand von 6 Stunden 50 mg Ciprofloxacin pro Liter Dialysat.

In dieser Indikation liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit einer geringen Patientenzahl vor. Damit ausreichend ho­he Konzentrationen an Ciprofloxacin im Peritoneum erreicht werden, ist Baycip in hoher Dosierung anzuwenden. Daher müssen die Patienten sorgfältig hinsicht­lich Nebenwirkungen überwacht werden. Wenn klinisch relevante Nebenwirkungen oder Symptome einer Überdosierung auf­treten, muss die Dosis gesenkt oder Baycip abgesetzt werden.

Dosisanpassung wie unter 1., eventuell Konzentrationsbestimmungen von Cipro­floxacin im Serum.

Kinder und Jugendliche

Zum Einfluss einer eingeschränkten Nieren­und Leberfunktion auf die Dosierung bei Kin­dern und Jugendlichen liegen keine Er­kenntnisse vor.

• Art der Anwendung

Die Filmtabletten sind unzerkaut mit Flüssig­keit einzunehmen. Sie können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Einnahme auf nüchternen Magen be­schleunigt die Aufnahme des Wirkstoffes. In diesem Fall sollten die Filmtabletten nicht zusammen mit Milchproduken oder mit Mi­neralstoffen angereicherten Getränken (z. B. Milch, Joghurt oder mit Calcium angerei­cherter Orangensaft) eingenommen wer­den. Durch eine calciumhaltige Mahlzeit wird dagegen die Aufnahme des Wirkstoffes nur unwesentlich beeinflusst.

• Dauer der Anwendung

Erwachsene:

Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Schwere der Erkrankung sowie nach dem klinischen und bakteriologischen Verlauf. Grundsätzlich sollte die Behandlung we­nigstens 3 Tage über die Entfieberung bzw. das Verschwinden klinischer Symptome hinaus konsequent weiter durchgeführt wer­den.

Durchschnittliche Behandlungsdauer:

der Harnwege und des Bauchraums,

penischen Phase bei Patienten mit ge‑

schwächter körpereigener Abwehr,

Bei Streptokokkeninfektionen sollte die Be­handlung wegen der Gefahr von Spätkom­plikationen mindestens 10 Tage dauern.

Chlamydieninfektionen sollten ebenfalls mindestens 10 Tage behandelt werden.

Kinder und Jugendliche:

Für akute durch P. aeruginosa verursachte Infektionsschübe einer cystischen Fibrose bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5–17 Jahren beträgt die Behandlungsdauer 10–14 Tage.

Bei Milzbrand:

– 60 Tage bei Soforttherapie und zur Be­handlung von Infektionen nach Inhalation von Milzbranderregern.

4.3 Gegenanzeigen

profloxacin, andere Chemotherapeutika

vom Chinolon-Typ oder einen der sonsti‑

gen Bestandteile.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaß­nahmen für die Anwendung

Bei Epileptikern und Patienten mit anderer Vorschädigung des Zentralnervensystems (z. B. erniedrigte Krampfschwelle, Krampfan­fälle in der Vorgeschichte, verringerte Hirn­durchblutung, Veränderungen in der Ge­hirnstruktur oder Schlaganfall) ist Baycip nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwä­gung anzuwenden, da diese Patienten we­gen möglicher zentralnervöser Nebenwir­kungen gefährdet sind.

In Einzelfällen traten teilweise schon nach Erstanwendung psychotische Reaktionen (bis hin zur Selbstgefährdung) auf. In diesen Fällen ist Baycip sofort abzusetzen und der behandelnde Arzt zu verständigen.

Beim Auftreten von schweren und anhalten­den Durchfällen während oder nach der Therapie sollte der Arzt befragt werden, weil sich dahinter eine ernst zu nehmende, mög­licherweise lebensbedrohliche Darmerkran­kung (pseudomembranöse Kolitis) verber­gen kann, die sofort behandelt werden muss. In solchen Fällen ist Baycip abzu­setzen und eine geeignete Therapie einzu­leiten (z. B. Vancomycin oral, 4x 250 mg täglich). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.

In Einzelfällen kann es unter der Behand­lung mit Fluorchinolonen (Arzneimittel der Stoffgruppe, zu der Baycip gehört) zu Sehnenentzündung (Tendinitis) und Rissen von Sehnen (z. B. der Achillessehne) kom­men. Solche Ereignisse wurden überwie­gend bei älteren Patienten beobachtet, die zuvor systemisch mit Kortikosteroiden be­handelt wurden. Bei Verdacht auf eine Seh­nenentzündung müssen die Behandlung mit Baycip sofort beendet, körperliche Belastung vermieden und unter Umständen eine ärztliche Behandlung eingeleitet wer­den.

Obwohl eine Photosensibilisierung unter Ci­profloxacin nur sehr selten auftritt, sollten Patienten, die mit Baycip behandelt wer­den, sich nicht unnötig dem Sonnenlicht aussetzen und Bestrahlungen mit UV-Licht (Höhensonne, Solarium) vermeiden. Die Be­handlung sollte abgebrochen werden, wenn Photosensibilitätsreaktionen (z. B. Sonnen­brand-ähnliche Hautreaktionen) auftreten.

In Einzelfällen traten teilweise schon nach Erstanwendung Überempfindlichkeitsreak­tionen (bis hin zu anaphylaktoiden/anaphy­laktischen Reaktionen) auf. In diesen Fällen ist Baycip sofort abzusetzen und eine ärztliche Behandlung (z. B. Schocktherapie) erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendli­chen

Wie auch von anderen Gyrasehemmern be­kannt, verursacht Ciprofloxacin Schädigun­gen an den gewichttragenden Gelenken ju­veniler Tiere. Die Auswertung der Sicher­heitsdaten von Patienten im Alter unter 18 Jahren mit überwiegend cystischer Fi­brose (Mukoviszidose) zeigten keine Hin­weise auf Gelenk-/Knorpelschädigungen.

Die heutigen Erkenntnisse stützen die An­wendung von Ciprofloxacin für die Therapie bei akuten, durch P. aeruginosa verursach­ten Infektionsschüben einer cystischen Fi­brose bei Kindern und Jugendlichen im Al­ter von 5–17 Jahren; für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit anderen In­fektionen und bei Kindern unter 5 Jahren liegen bisher nur unzureichende Erkenntnis­se vor. Daher soll Ciprofloxacin bei anderen Infektionen und generell bei Kindern unter 5 Jahren nicht angewandt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel­wirkungen

Baycip/Eisen-haltige Präparate/Ant­acida und Präparate mit hoher Puffer­kapazität, die Magnesium, Aluminium oder Calcium enthalten

Die zeitgleiche Anwendung von Baycip mit den oben genannten Präparaten verrin­gert die Resorption von Ciprofloxacin; ent­sprechendes gilt z. B. für Sucralfat, Didano­sin-haltige Virostatika, orale Nährlösungen, mit Mineralstoffen angereicherte Getränke sowie größere Mengen an Milch-Produkten. Deshalb soll Baycip entweder 1–2 Stun­den vor oder mindestens 4 Stunden nach diesen Produkten eingenommen werden. Diese Einschränkung gilt nicht für Antacida vom Typ der H₂-Rezeptorenblocker.

Baycip/Xanthine

Die zeitgleiche Gabe von Baycip und Theophyllin kann zu einem unerwünschten Anstieg der Theophyllin-Konzentration im Serum führen. Auf diese Weise können Theophyllin-verursachte Nebenwirkungen auftreten, die in Einzelfällen lebensbedroh­lich oder tödlich sein können. Falls auf eine zeitgleiche Anwendung beider Präparate nicht verzichtet werden kann, sollte die Se­rumkonzentration von Theophyllin kontrol­liert und seine Dosierung angemessen re­duziert werden. Bei zeitgleicher Gabe von Baycip und Coffein bzw. Pentoxifyllin wur­den erhöhte Serumkonzentrationen dieser Xanthin-Derivate berichtet.

Baycip/nichtsteroidale Antiphlogistika

Aus tierexperimentellen Untersuchungen ist bekannt, dass die Kombination sehr hoher Dosen von Chinolonen (Gyrasehemmern) und einigen nichtsteroidalen Antiphlogistika (nicht aber Acetylsalicylsäure) Krämpfe aus­lösen kann.

B aycip/Ciclosporin

Bei der zeitgleichen Gabe von Baycip und Ciclosporin wurde in Einzelfällen ein vorü­bergehender Anstieg der Serumkreatinin-Konzentration beobachtet. Aus diesem Grund ist bei diesen Patienten eine engma­schige Kontrolle des Serumkreatininwertes erforderlich (2x wöchentlich).

Baycip/Warfarin

Die gleichzeitige Anwendung von Baycip und Warfarin kann die Wirkung von Warfarin verstärken.

Baycip/Glibenclamid

Bei der zeitgleichen Anwendung von Baycip und Glibenclamid kann in Einzelfällen die Wirkung von Glibenclamid verstärkt wer­den (Hypoglykämie).

Baycip/Probenecid

Probenecid beeinflusst die renale Sekretion von Ciprofloxacin. Bei gleichzeitiger Anwen­dung von Baycip und Probenecid steigt die Serumkonzentration von Ciprofloxacin.

Baycip/Metoclopramid

Metoclopramid beschleunigt die Resorption von Ciprofloxacin und führt innerhalb kürze­rer Zeit zur maximalen Plasmakonzentration. Eine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit wurde nicht festgestellt.

Baycip/Mexiletin

Die gleichzeitige Gabe beider Präparate kann zu erhöhten Mexiletin-Konzentrationen führen.

Baycip/Phenytoin

Bei gleichzeitiger Gabe beider Präparate wurde von verminderten bis hin zu erhöhten Phenytoin-Serumkonzentrationen berichtet.

Baycip/Diazepam

Da bei gleichzeitiger Gabe beider Präparate sowohl eine verminderte Diazepam-Clea­rance als auch eine verlängerte Diazepam-Halbwertszeit berichtet wurde, wird eine sorgfältige Überwachung der Diazepam-Therapie empfohlen.

Baycip/Methotrexat

Bei gleichzeitiger Gabe beider Arzneimittel können durch kompetitive Hemmung der tu­bulären Sekretion von Methotrexat dessen Plasmaspiegel erhöht sein. Da dies zu einem gesteigerten Risiko Methotrexat-be­dingter toxischer Reaktionen führen kann, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden.

Baycip/Omeprazol

Die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und Omeprazol kann zu einer geringen Ab‑

nahme der maximalen Plasmawerte (Cmax) und der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ciprofloxacin führen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangeren und Stillenden soll Baycip nicht verordnet werden, da keine Erfahrun­gen über die Sicherheit der Anwendung bei diesen Gruppen vorliegen und aufgrund von Ergebnissen aus Tierversuchen Gelenk­knorpelschädigungen beim noch nicht er­wachsenen Organismus nicht völlig un­wahrscheinlich sind.

Tierversuche haben keine Hinweise auf tera­togene Wirkungen (Missbildungen) erge­ben.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Baycip 250/500/750 kann auch bei be­stimmungsgemäßem Gebrauch das Reak­tionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen­verkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beein­trächtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusam­menwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Gabe von Ciprofloxacin be­richtet. Die Häufigkeiten werden wie folgt an‑

Allgemein

gelegentlich:

Schwächegefühl. Eine langfristige und wie­derholte Anwendung kann zu Superinfektio­nen mit resistenten Bakterien oder Spross­pilzen führen.

selten:

Allergische Reaktionen, Arzneimittelfieber, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktio­nen (z. B. Gesichts-, Gefäß- und Kehlkopf­ödem; Atemnot bis hin zum bedrohlichen Schock), teilweise schon nach der ersten Anwendung, Schmerzen (z. B. Schmerzen in den Extremitäten, im Rücken, in der Brust).

sehr selten:

Serumkrankheits-ähnliche Reaktionen, Ver­schlimmerung der Symptome einer Myas­thenia gravis.

Nervensystem

gelegentlich:

Kopfschmerz, Schwindel, Müdigkeit, Schlaf­losigkeit, Erregtheit, Verwirrtheit.

selten:

Halluzinationen, Schwitzen, periphere Emp­findungsstörungen, Angstzustände, Albträu­me, Depressionen, Zittern, Krampfanfälle, Hypästhesie.

sehr selten:

Gangunsicherheit, Erhöhung des Schädel­innendrucks, psychotische Reaktionen (bis hin zur Selbstgefährdung), teilweise schon nach Erstanwendung, Ataxie, Hyperästhe­sie, gesteigerte Muskelspannung, Muskel­zucken.

Magen-Darm-Trakt häufig:

Übelkeit, Durchfall.

gelegentlich:

Erbrechen, Verdauungsstörungen, Bauch­schmerzen, Blähungen, Appetitlosigkeit.

selten:

Ikterus, pseudomembranöse Colitis.

sehr selten:

Hepatitis, Leberzellnekrose bis hin zum le­bensbedrohlichen Leberausfall, Pankreatitis.

Herz-Kreislauf

selten:

Herzjagen, Migräne, Ohnmacht, Hitzewal­lung, periphere Ödeme, Hypotension.

Blut gelegentlich:

Eosinophilie, Leukozytopenie.

selten:

Anämie, Granulozytopenie, Leukozytose, veränderte Prothrombinwerte, Thrombozyto­penie, Thrombozytose.

sehr selten:

hämolytische Anämie, Panzytopenie (mögli­cherweise lebensbedrohlich), Agranulozyto­se, Knochenmarkdepression (möglicher­weise lebensbedrohlich).

Bewegungsapparat gelegentlich: Gelenkschmerzen.

selten:

Muskelschmerzen, Gelenkschwellung.

sehr selten:

Tendinitis, Tendovaginitis, Sehnenruptur, Myasthenie.

Haut

häufig: Hautausschläge.

gelegentlich:

Juckreiz, maculopapulöses Exanthem, Urti­karia.

selten: Photosensitivität.

sehr selten:

Petechien, Blasenbildungen mit Einblutun­gen (hämorrhagische Bullae) und kleine Knötchen (Papeln) mit Krustenbildung als Ausdruck einer Gefäßbeteiligung (Vaskuli­tis), Knotenrose (Erythema nodosum), fixes Arzneimittelexanthem, scheibenförmige Hautrötungen (Erythema exsudativum multi­forme minor) bis hin zu schweren Verlaufs­formen (Stevens-Johnson-Syndrom), Lyell-Syndrom.

Sinnesorgane

gelegentlich:

Geschmacks- und Geruchsstörungen.

selten:

Tinnitus, vorübergehende Schwerhörigkeit, besonders im Hochtonbereich, Sehstörun­gen (z. B. Doppeltsehen, Farbensehen), Ver­lust des Geschmacksvermögens, der in der Regel nach Absetzen der Therapie reversi­bel ist.

sehr selten:

Verlust des Geruchsvermögens, der in der Regel nach Absetzen der Therapie reversi­bel ist.

Urogenital-Trakt

selten:

interstitielle Nephritis, vorübergehende Ein­schränkung der Nierenfunktion bis hin zum vorübergehenden Nierenversagen.

L aborbefunde

gelegentlich:

besonders bei Patienten mit vorgeschädig­ter Leber Anstieg der Transaminasen und der alkalischen Phosphatase, in seltenen Fällen bis hin zum cholestatischen Ikterus, vorübergehender Anstieg von Harnstoff, Kreatinin oder Bilirubin im Serum.

selten:

Hyperglykämie, Kristallurie oder Hämaturie.

sehr selten:

Anstieg von Amylase und/oder Lipase.

4.9 Überdosierung

Im Falle akuter, extensiver Überdosierung wurden vereinzelt reversible Nierenvergif­tungen beobachtet. Daher wird neben den Routine-Notfallmaßnahmen empfohlen, die Nierenfunktion zu kontrollieren. Zur Verrin­gerung der Resorption von Ciprofloxacin wird die Einnahme von Magnesium- und Calcium-haltigen Antacida empfohlen. Le­diglich geringe Mengen an Ciprofloxacin (<10 %) werden aus dem Körper mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse ent­fernt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN­SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Ciprofloxacin ist ein Antibiotikum aus der Klasse der Fluorchinolone (ATC Code J01 MA02)

Wirkungsweise:

Fluorchinolon mit starker bakterizider Wir­kung nicht nur in der Vermehrungsphase, sondern auch in der Ruhephase der Bakte­rien.

Wirkungsmechanismus:

Während der Vermehrungsphase eines Bakteriums findet ein abschnittsweises Ent­drillen und Verdrillen des Chromosoms statt. An diesem Prozess ist ein Enzym, die DNA-Gyrase, maßgeblich beteiligt. Ciproflo­xacin hemmt diese DNA-Gyrase in der Wei­se, dass es zu einem Zusammenbruch des Bakterienstoffwechsels kommt, da lebens­wichtige Informationen nicht mehr vom Bak­terien-Chromosom abgelesen werden kön­nen.

Wirkungsspektrum:

Ciprofloxacin wirkt bei Konzentrationen, die nach Gabe der empfohlenen Dosen im Se­rum erreicht werden, in vitro gegen eine Viel­zahl von gramnegativen Erregern, ein­schließlich Pseudomonas aeruginosa. Sei­ne Wirkung umfasst auch grampositive Er­reger, wie z. B. Staphylokokken und Strep­tokokken; Anaerobier sind im Allgemeinen weniger empfindlich. Die MHK-Breakpoints für Ciprofloxacin, die sensible Erreger von mäßig empfindlichen und mäßig empfindli­che von resistenten Erregern abgrenzen, liegen entsprechend NCCLS und DIN bei S>1 mg/L bzw. R>4 mg/L.

Für Baycip konnten in-vitro-Aktivität und Wirksamkeit bei der klinischen Anwendung in den beanspruchten Indikationen für fol­gende Erregerarten nachgewiesen werden:

Empfindlich sind in der Regel: Corynebacterium spp., Staphylococcus au­reus (Methicillin-sensibel);

Acinetobacter spp., Aeromonas spp., Bru­cela melitensis, Campylobacter spp., Citro­bacter spp., Edwardsiela tarda, Enterobac­ter cloacae, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (inkl. b-Lactam-resistenter Stämme), Hae­mophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Kleb­siela oxytoca, Klebsiela pneumoniae, Le­gionela spp., Listeria monocytogenes, Mo­raxela catarrhalis (inkl. b-Lactam-resisten­ter Stämme), Morganela morgani, Neisse­ria gonorrhoeae (inkl. b-Lactam-resistenter Stämme), Neisseria meningitidis, Pasteurel­la multocida, Plesiomonas shigeloides, Pro­teus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuarti, Pseudomonas aeruginosa, Salmonela spp., Serratia lique­faciens, Shigela spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica.

Erreger mit intermediärer Empfindlichkeit sind:

Enterococcus faecalis, Staphylococcus epi­dermidis, Streptococcus (b-hämolysierend Gr. A), Streptococcus (b hämolysierend Gr. B), Streptococcus agalactiae, Strepto­coccus pneumoniae, Streptococcus pyoge­nes, Viridans Streptokokken;

Alcaligenes spp., Flavobacterium meningo­septicum, Serratia marcescens;

Gardnerela vaginalis, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.;

Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia spp., Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Meist resistent sind:

Enterococcus faecium, Staphylococcus au­reus (Methicillin-resistent),

Nocardia asteroides Bacteroides

Die Häufigkeit erworbener Resistenzen kann für bestimmte Spezies örtlich und zeit­lich variieren. Vor allem bei der Behandlung schwerer Infektionen ist die Kenntnis der lokalen Resistenzsituation von Bedeutung.

Resistenzentwicklung: In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass sich eine Resistenz gegen Ciprofloxa­cin im Allgemeinen langsam und stufenwei­se entwickelt (,,Multiple-step‘‘-Typ). Eine plasmidgebundene Resistenzentwicklung, wie sie z. B. bei b-Lactam-Antibiotika, Ami­noglykosiden und Tetracyclinen vorkommt, wurde bei Ciprofloxacin nicht nachgewie­sen.

Da sich der Wirkmechanismus der Chinolo­ne von dem anderer Antibiotika-Klassen un­terscheidet, behalten Ciprofloxacin-emp­findliche Erreger, die gegen andere Antibio­tika wie z. B. b-Lactam-Antibiotika, Amino­glykoside, Tetracycline, Makrolid- oder Pep­tid-Antibiotika, Sulfonamide, Trimethoprim­oder Nitrofuran-Derivate Resistenz entwi­ckelt haben, im Allgemeinen ihre Empfind­lichkeit gegenüber Ciprofloxacin. Beta-Lac­tamasen oder Änderungen der penicillinbin­denden Proteine haben keinen Einfluss auf die Aktivität von Ciprofloxacin.

Innerhalb der Gruppe der Chinolone be­steht eine weitgehende Kreuzresistenz. Auf­grund der Primärempfindlichkeit der meis­ten Erreger gegen Ciprofloxacin ist die Kreuzresistenz im Falle von Ciprofloxacin je­doch weniger stark ausgeprägt.

Kombination mit anderen Antibiotika

Die kombinierte Anwendung von Ciproflo­xacin mit einem anderen Antibiotikum ist möglich. In Kombination mit b-Lactam-Anti­biotika und Aminoglykosiden wurden bei entsprechenden In-vitro-Untersuchungen mit meist empfindlichen Erregern in erster Linie additive oder indifferente Effekte gese­hen, relativ selten synergistische Wirkungs­steigerungen und sehr selten antagonisti­sche Wirkungen.

Mögliche Kombinationspartner sind bei: Pseudomonas:

Ceftazidim

Streptokokken: Mezlocillin,

andere wirksame b-Lactam-Antibiotika

Staphylokokken:

b-Lactam-Antibiotika, speziell Isoxazolyl­penicilline,

Vancomycin

Anaerobier:

Metronidazol, Clindamycin.

Ciprofloxacin bei Milzbrand

Zur Abschätzung der therapeutischen Wirk­samkeit beim Menschen wurden stellvertre­tend die bei Menschen gemessenen Se­rumkonzentrationen als so genannter Surro­gatparameter für die Anwendung von Baycip nach Inhalation von Milzbranderregern herangezogen.

Bei Erwachsenen und Kindern wurden nach Verabreichung der empfohlenen Dosen Ci­profloxacin durchschnittliche Plasmaspiegel erreicht, die gleich oder oberhalb der bei Rhesusaffen gemessenen liegen, die Milz­brandsporen inhaliert hatten und danach mit Ciprofloxacin behandelt wurden. Der Unter­schied in der Mortalität der mit Baycip behandelten Tiere zur unbehandelten Kon­trollgruppe war zugunsten der behandelten Tiere statistisch signifikant (p=0,001).

Die Pharmakokinetik von Ciprofloxacin beim Menschen ist umfassend untersucht (siehe auch Abschnitt 5.2).

Bei Erwachsenen wurden im Steady State nach oraler Gabe von 500 mg Ciprofloxacin alle 12 Stunden Serumspitzenspiegel von 2,97 µg/mL und nach intravenöser Applika­tion von 400 mg alle 12 Stunden von 4,56 µg/mL gemessen. In beiden Fällen wurden im Steady State 12 Stunden nach der letzten Applikation die so genannten Trough-Spiegel mit durchschnittlich 0,2µg/ mL bestimmt.

Bei 10 Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren wurden nach zweimaliger Infusion von 10 mg/kg über 30 Minuten im Abstand von 12 Stunden Serumspitzenkonzentrationen von 8,3 µg/mL erreicht, die Trough-Konzen­trationen variierten zwischen 0,09 und 0,26 µg/mL. Im Anschluss nahmen die Kin­der Baycip in einer Dosis von 15 mg/kg ein. Nach der ersten oralen Gabe wurden durchschnittliche Spitzenspiegel von

Tab. 2: Serumkonzentrationen nach oraler Anwendung

Verträglichkeitsdaten nach Langzeitgabe an Kinder, inklusive der Wirkungen auf das Knorpelgewebe sind begrenzt verfügbar (vergleiche auch Abschnitt 4.8 — Nebenwir­kungen).

In einer Plazebo-kontrollierten Studie wur­den Rhesusaffen einer durchschnittlichen zu inhalierenden Dosis von 11 LD₅₀ (etwa 5,5x 10⁵, Bandbreite 5–30 LD₅₀₎ Milzbrand­sporen ausgesetzt. Die minimale Hemm­konzentration (MHK₉₀) für den eingesetzten B. anthracis-Stamm war mit 0,08 µg/mL be­stimmt worden. Nach oraler Gabe von 125 mg Ciprofloxacin im Abstand von 12 Stunden über 30 Tage wurden zum Zeit­punkt T_max (1 Stunde nach der Einnahme) wie auch im Steady State Serumspitzen­spiegel von 0,98 µg/mL bis 1,69 µg/mL er­reicht. Die durchschnittlichen Serumspiegel 12 Stunden nach der Einnahme, die so ge­nannten Trough-Spiegel, liegen zwischen 0,12 und 0,19 µg/mL.

Eine Therapie wurde 24 Stunden nach der Exposition mit Milzbrandsporen eingeleitet. Die Mortalität war bei den Tieren, die über 30 Tage mit Ciprofloxacin oral behandelt worden waren, deutlich geringer (1/9 Tieren) als in der Plazebo-Gruppe (9/10 Tieren). Der Unterschied war hochsignifikant (p=0,001). Das eine mit Ciprofloxacin behandelte Tier verstarb nach Abschluss der 30tägigen Be­handlung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Ciprofloxacin wird nach oraler Gabe vorwie­gend aus dem Duodenum und dem oberen Jejunum resorbiert und erreicht nach 60–90 min Maximalkonzentrationen im Se­rum.

Serumkonzentrationen

Tabelle 2 enthält Serumkonzentrationen in mg/L nach oraler Einnahme von Baycip.

Das Verteilungsvolumen von Ciprofloxacin beträgt im ,,Steady state‘‘ 2–3 L/kg.

Proteinbindung

Da die Proteinbindung von Ciprofloxacin gering ist (20–30 %) und die Substanz im Blutplasma überwiegend in nicht ionisierter Form vorliegt, kann nahezu die gesamte Menge der applizierten Dosis frei in den Extravasalraum diffundieren. Auf diese Wei­se können die Konzentrationen in bestimm­ten Körperflüssigkeiten und Geweben die korrespondierenden Serumspiegel deutlich überschreiten.

Metabolisierung/Elimination

Ciprofloxacin wird im Wesentlichen unver­ändert ausgeschieden, wobei der größere Anteil renal eliminiert wird (Tab. 3). Die rena­le Clearance liegt zwischen 3 und 5 mL/min/ kg, die totale Clearance beträgt 8–10 mL/ min/kg. Ciprofloxacin wird sowohl glomeru­lär filtriert als auch tubulär sezerniert.

Es sind geringe Konzentrationen von vier Metaboliten im Körper gefunden worden, deren Aktivität allerdings deutlich niedriger als die von Ciprofloxacin ist.

Ausscheidung (in % der Baycip-Dosis)
orale Anwendung

Harn Faeces

C iprofloxacin 44,7 25,0

Metaboliten 11,3 7,5

T ab. 3: Ausscheidung von Ciprofloxacin

Über die Galle wird 1% der verabreichten Dosis ausgeschieden. Ciprofloxacin ist in der Galle in hohen Konzentrationen vorhan­den.

Halbwertszeit (im Serum)

Die Halbwertszeit von Ciprofloxacin liegt zwischen 3 und 5 Stunden, sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwen­dung.

Da Ciprofloxacin nicht nur renal, sondern auch zu einem beträchtlichen Teil über den Darm ausgeschieden wird, führt erst eine erheblich eingeschränkte Nierenfunktion zu erhöhten Serumeliminationshalbwertszeiten von bis zu 12 Stunden.

Bioverfügbarkeit

Ciprofloxacin wird nach oraler Gabe schnell und gut resorbiert. Trotz eines first-pass-Ef­fektes ist die orale Bioverfügbarkeit ca. 70–80 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

• Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Ciprofloxacin kann mit _LD50 von 2500–5000 mg/kg je nach Tier­spezies nach oraler Verabreichung als sehr gering eingestuft werden. Nach intravenöser Infusion betrug die _LD50 je nach Tierspezies 125–290 mg/kg.

• Subakute Verträglichkeitsunter­suchungen über 4 Wochen

Orale Gabe:

Von Ratten wurden Dosen bis einschließlich 100 mg/kg schädigungslos vertragen. Bei Hunden wurden pseudoallergische Reak­tionen infolge Histaminfreisetzung beobach­tet.

Parenterale Anwendung:

In der jeweils höchsten Dosisgruppe (Ratten mit 80 mg/kg und Affen mit 30 mg/kg) traten ciprofloxacinhaltige Kristalle im Harnsedi­ment auf. Außerdem fanden sich Alteratio­nen einzelner Nierentubuli mit typischen Fremdkörperreaktionen infolge kristallähnli­cher Ausfällungen.

Die beobachteten Tubulus-Alterationen sind nicht (wie z. B. bei den Aminoglykosiden) als eine primär toxische Wirkung von Ciproflo­xacin zu interpretieren, sondern als sekun­där entzündliche Fremdkörperreaktionen in­folge der Ausfällung eines kristallähnlichen Komplexes im distalen Tubulussystem der Niere (vgl. auch subchronische und chroni­sche Verträglichkeitsuntersuchungen).

• Subchronische Verträglichkeitsunter­suchungen über 3 Monate

Orale Gabe:

Von Ratten wurden alle Dosen bis ein­schließlich 500 mg/kg ohne Schädigung vertragen. Bei Affen traten in der höchsten Dosisgruppe (135 mg/kg) Kristallurie und Alterationen der Nierentubuli auf.

Parenterale Anwendung:

Bei Ratten wurden Alterationen der Nieren­tubuli, wenn zum Teil auch nur sehr schwach ausgeprägt, in allen Dosisgruppen beob­achtet. Bei Affen traten sie nur in der höchs­ten Dosisgruppe auf (18 mg/kg), verbunden mit leicht reduzierten Erythrozytenzahlen und Hämoglobinwerten.

• Chronische Verträglichkeitsunter­suchungen über 6 Monate

Orale Gabe:

Von Ratten bzw. Affen wurden Dosen bis einschließlich 500 mg/kg bzw. 30 mg/kg oh­ne Schädigung vertragen. Bei einigen Affen aus der höchsten Dosisgruppe (90 mg/kg) wurden wiederum Alterationen der distalen Nierentubuli beobachtet.

Parenterale Anwendung:

In der höchsten Dosisgruppe (20 mg/kg) wurden bei Affen leicht erhöhte Harnstoff­und Kreatininkonzentrationen registriert so­wie Alterationen der distalen Nierentubuli.

• Kanzerogenitätsstudien

In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen (21 Monate) und Ratten (24 Monate) mit Do­sen bis zu 1000 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei Mäusen und 125 mg/kg Körperge­wicht pro Tag bei Ratten (Steigerung nach der 22. Woche auf 250 mg/kg KG pro Tag) ergaben sich bei keiner Dosisgruppe Hin­weise auf eine kanzerogene Wirkung.

• Mutagenes Potential

Es wurden 8 in-vitro- und 4 in-vivo-Mutage­nitätsstudien durchgeführt. Danach beste­hen keine Verdachtsmomente für eine mu­tagene Wirkung von Ciprofloxacin. Diese Bewertung steht im Einklang mit den nega­tiven Ergebnissen der Kanzerogenitätsstu­dien an Ratten und Mäusen.

• Reproduktionstoxikologische Unter­suchungen

– Fertilitätsuntersuchungen an Ratten

Die Fertilitätsleistungen, die intrauterine Entwicklung und die postnatale Entwick­lung der Jungtiere sowie die Fertilitäts‑

6

eistung der

Es ergaben sich keine Anhaltspunkte für embryotoxische oder teratogene Wirkun­gen durch Ciprofloxacin.

Es wurden keinerlei Einflüsse auf die peri­und postnatale Entwicklung der Tiere festgestellt. Am Ende der Aufzuchtphase waren an den Gelenken der Jungtiere histologisch keine Schädigungen nach­weisbar.

• Speziele Verträglichkeitsunter­suchungen

Aus vergleichenden tierexperimentellen Un­tersuchungen sowohl mit älteren Gyrase­hemmern (z. B. Nalidixinsäure und Pipemid­säure) als auch mit neueren Gyrasehem­mern (wie z. B. Norfloxacin und Ofloxacin) ist bekannt, dass diese Stoffklasse ein charak­teristisches Schädigungsmuster hat. So können Nierenschädigungen, Knorpelschä­den an den gewichttragenden Gelenken heranwachsender Tiere und Augenschäden auftreten.

Die im Tierexperiment beobachtete Aus­kristallisation trat bevorzugt unter pH­Bedingungen auf, die für den Menschen nicht gelten.

Die langsame Infusion von Ciprofloxacin reduzierte im Vergleich zur schnellen In­jektion die Gefahr einer Ausfällung von Kristallen.

Kristallausfällungen in den Nierentubuli führen nicht sofort und zwangsläufig zu Schädigungen der Nieren.

Schäden traten im Tierexperiment erst bei hohen Dosen mit entsprechend starker Kristallurie auf. So wurden beispielsweise auch hohe Dosen, obwohl sie stets eine Kristallurie zur Folge hatten, schädi­gungslos über 6 Monate vertragen, ohne dass also Fremdkörperreaktionen an ein­zelnen distalen Nierentubuli auftraten.

Schädigungen der Nieren ohne Kristall­ausscheidungen wurden nicht beobach­tet. Die im Tierexperiment beobachteten Nierenschäden sind also nicht (wie z. B. bei den Aminoglykosiden) als eine primär toxische Wirkung von Ciprofloxacin auf das Nierengewebe anzusehen, sondern als typisch sekundär entzündliche Fremdkörperreaktionen infolge der Aus­fällung eines kristallähnlichen Komplexes aus Ciprofloxacin, Magnesium und Pro­tein.

Wie auch von anderen Gyrasehemmern bekannt, verursacht Ciprofloxacin Schä­digungen an den großen, gewichttragen­den Gelenken juveniler Tiere. Das Aus­maß der verursachten Knorpelschäden ist alters-, spezies- und dosisabhängig, und eine Entlastung der Gelenke redu­ziert die Knorpelschäden erheblich. In den mit ausgewachsenen Tieren durch­geführten Studien (Ratte, Hund) fanden sich keine Hinweise auf Knorpelläsionen.

Nach den Untersuchungen kann das Ri­siko einer Katarakt-Induktion bei der Ci­profloxacin-Therapie aus toxikologischer Sicht verneint werden. Dies ist um so ein­deutiger, als bei der parenteralen Verab­reichung die maximale Bioverfügbarkeit vorauszusetzen ist und zugleich eine Ap­plikationsdauer von 6 Monaten unter­sucht wurde.

Ciprofloxacin bindet an melaninhaltige Strukturen einschließlich der Netzhaut. Gezielte Studien einschließlich elektrore­tinographischer Untersuchungen zur Fra­ge einer Beeinflussung des Auges an verschiedenen pigmentierten Tierarten ergaben keinerlei Hinweise auf morpho­logische oder funktionelle Veränderun­gen des Sehorgans.

Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hy­promellose, Macrogol 4000, Magnesium­stearat, Maisstärke, hochdisperses Silicium­dioxid, Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit Entsprechend der im Importland angegebenen Haltbarkeitsdauer

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Faltschachtel mit Blistern aus Polypropylen (farblos) Aluminium

Baycip 250:

14 Filmtabletten 28 Filmtabletten

Baycip 500:

14 Filmtabletten 28 Filmtabletten

Baycip 750:

1

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Keine speziellen Hinweise.

MPA Pharma GmbH

Otto-Hahn-Straße 11

D-22946 Trittau

Tel.: (04154) 806-0

Telefax: (04154) 806-240

Baycip 250: 44626.00.00 Baycip 500: 44626.01.00 Baycip 750: 44626.02.00

09.02.1999 / 13.05.2004 (Baycip 500)

Dezember 2003

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/ APOTHEKENPFLICHT

Verschrei bungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, des­sen Wirkung in der medizinischen Wissen­schaft noch nicht allgemein bekannt ist. Da­her hat der pharmazeutische Unternehmer für dieses Arzneimittel dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte einen Erfahrungsbericht gemäß § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen.