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Belara

Document: 12.04.2011   Fachinformation (deutsch) change

Belara Filmtabletten Zul.-Nr. 36579.00.00

Fachinformation Stand: Juli 2010

Version: 09.00

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Belara

0,03 mg/2 mg, Filmtabletten



2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Eine Filmtablette enthält 0,03 mg Ethinylestradiol und 2 mg Chlormadinonacetat.


Sonstige Bestandteile:

Lactose-Monohydrat 69,5 mg.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



3. DARREICHUNGSFORM


Filmtablette

Runde, hellrosa Filmtablette.



4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Hormonale Kontrazeption


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Dosierung der Filmtabletten


Es muss jeden Tag zur selben Zeit eine Filmtablette (vorzugsweise am Abend) an 21 aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen werden, gefolgt von einer 7-tägigen Pause, in der keine Filmtabletten eingenommen werden; innerhalb dieses Zeitraums sollte eine menstruationsähnliche Entzugsblutung zwei bis vier Tage nach Einnahme der letzten Filmtablette eintreten. Nach der 7-tägigen Pause wird die Einnahme aus der nächsten Packung Belara fortgesetzt, und zwar unabhängig davon, ob die Blutung schon beendet ist oder noch andauert.


Die Filmtabletten sollten aus der Packung gedrückt werden, wobei jeweils die mit dem entsprechenden Wochentag gekennzeichnete Filmtablette eingenommen und unzerkaut, gegebenenfalls zusammen mit etwas Flüssigkeit, geschluckt werden sollte. Die Filmtabletten werden täglich in Pfeilrichtung entnommen.



Einnahmebeginn der Filmtabletten


Keine vorherige Einnahme eines hormonalen Kontrazeptivums (während des letzten Menstruationszyklus)


Die erste Filmtablette sollte am ersten Tag des natürlichen Monatszyklus der Frau, d. h. am ersten Blutungstag, der nächsten Monatsblutung (Menstruation) eingenommen werden. Wenn die erste Filmtablette am ersten Zyklustag eingenommen wird, beginnt der Empfängnisschutz mit dem ersten Einnahmetag und besteht auch während der 7-tägigen Pause.


Die erste Filmtablette kann auch am 2. bis 5. Tag des Menstruationszyklus eingenommen werden, unabhängig davon, ob die Blutung aufgehört hat oder nicht. In diesem Fall müssen während der ersten 7 Einnahmetage zusätzliche mechanische Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergriffen werden.


Wenn die Menstruation mehr als 5 Tage vorher eingesetzt hat, sollte die Frau angewiesen werden, ihre nächste Menstruation abzuwarten, bevor sie mit der Einnahme von Belara beginnt.


Bei Umstellung von einem anderen hormonalen Kontrazeptivum auf Belara


Umstellung voneinem anderen Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption


Nach der üblichen Einnahmepause oder der letzten wirkstofffreien Tablette aus der Packung mit dem vorherigen Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption sollte unmittelbar am darauf folgenden Tag mit der Einnahme von Belara begonnen werden.


Umstellung von einem Gestagenmonopräparat („POP“1)

Die erste Belara Filmtablette sollte am Tag nach Absetzen des Gestagenmonopräparats eingenommen werden. Während der ersten 7 Tage müssen zusätzliche mechanische Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergriffen werden.


Umstellung von einer kontrazeptiven Hormoninjektion oder einem Implantat

Mit der Einnahme von Belara kann am Tag der Entfernung des Implantats oder dem Tag der ursprünglich geplanten Injektion begonnen werden. Während der ersten 7 Tage müssen zusätzliche mechanische Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergriffen werden.


Nach einer Fehlgeburt oder einem Schwangerschaftsabbruch im 1. Trimenon


Nach einer Fehlgeburt oder einem Schwangerschaftsabbruch im 1. Trimenon kann mit der Einnahme von Belara sofort begonnen werden. In diesem Fall sind keine weiteren empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich.


Nach der Entbindung oder einer Fehlgeburt oder einem Abort im 2. Trimenon


Nach der Entbindung können Frauen, die nicht stillen, 21 bis 28 Tage post partum mit der Einnahme beginnen, wobei in diesem Fall keine zusätzlichen mechanischen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich sind.


Wenn die Einnahme mehr als 28 Tage nach der Entbindung beginnt, sind während der ersten 7 Tage zusätzliche mechanische empfängnisverhütende Maßnahmen erforderlich.


Falls die Frau bereits Geschlechtsverkehr hatte, muss eine Schwangerschaft vor dem Einnahmebeginn ausgeschlossen werden oder die Frau muss bis zum Beginn ihrer nächsten Menstruationsblutung mit der Einnahme warten.


Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)


Belara sollte nicht von stillenden Frauen eingenommen werden.


Nach Absetzen von Belara


Nachdem Belara abgesetzt worden ist, kann der laufende Zyklus um ungefähr eine Woche verlängert sein.


Unregelmäßige Tabletteneinnahme


Wenn eine Filmtablette vergessen wurde, die Einnahme jedoch innerhalb von 12 Stundennachgeholt wurde, sind keine weiteren empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich. Die Tabletteneinnahme sollte normal fortgesetzt werden.


Wenn der Zeitraum, in dem die Einnahme einer Filmtablette vergessen wurde, 12 Stunden überschreitet, kann die kontrazeptive Wirkung des Produkts beeinträchtigt sein. Das Vorgehen bei unregelmäßiger Tabletteneinnahme kann sich an folgenden beiden Grundregeln orientieren:

1. Die Tabletteneinnahme darf niemals länger als 7 Tage unterbrochen werden.

2. Die Tabletten müssen mindestens 7 Tage ohne Unterbrechung eingenommen werden, um eine ausreichende Suppression des Hypothalamus-Hypophysen-Ovarien-Systems zu erreichen.


Die letzte vergessene Filmtablette sollte umgehend eingenommen werden, selbst wenn dies bedeutet, dass zwei Tabletten auf einmal eingenommen werden müssen. Die weiteren Filmtabletten sollten nach dem normalen Schema eingenommen werden. Zusätzlich sind weitere mechanische Maßnahmen zur Empfängnisverhütung, z. B. Kondome, für die nächsten 7 Tage anzuwenden. Wenn Tabletten in der 1. Zykluswoche ausgelassen wurden und es in den sieben Tagen vor der versäumten Tabletteneinnahme (einschließlich der Einnahmepause) zum Geschlechtsverkehr gekommen ist, kann eine Schwangerschaft nicht mehr ausgeschlossen werden. Je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher dies am Zeitraum nach der regulären Einnahmepause geschieht, desto höher ist das Schwangerschaftsrisiko.


Wenn die laufende Packung weniger als sieben Tabletten enthält, muss mit der nächsten Packung Belara begonnen werden, sobald die laufende Packung verbraucht ist, d. h., es soll zwischen den Packungen keine Pause bestehen. Es wird dabei wahrscheinlich nicht zur üblichen Entzugsblutung bis zum Aufbrauchen der zweiten Packung kommen, es können aber gehäuft Durchbruch- bzw. Schmierblutungen während der Tabletteneinnahme auftreten. Falls nach Einnahme der zweiten Packung die Entzugsblutung ausbleibt, sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.


Maßnahmen bei Erbrechen oder Durchfall


Wenn es zu Erbrechen innerhalb von 4 Stunden nach der Tabletteneinnahme oder zu schwerem Durchfall kommt, ist die Resorption möglicherweise unvollständig und eine zuverlässige Empfängnisverhütung nicht mehr gewährleistet. In diesem Fall ist gemäß den Anleitungen unter „Unregelmäßige Tabletteneinnahme“ (siehe oben) zu verfahren. Belara sollte weiter eingenommen werden.


Zeitliches Verschieben einer Entzugsblutung

Um eine Regelblutung hinauszuzögern, sollte die Frau ohne Einnahmepause mit der Anwendung des nächsten Blisterstreifens Belara fortfahren. Die zeitliche Verschiebung kann so lange wie gewünscht bis zum Ende der zweiten Packung erfolgen. In dieser Zeit kann es zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Nach der üblichen 7-tägigen tablettenfreien Zeit wird dann die regelmäßige Einnahme von Belara fortgesetzt.

Soll die Regelblutung auf einen anderen Wochentag verschoben werden als dies nach dem aktuellen Schema der Fall ist, kann die bevorstehende Einnahmepause um eine beliebige Anzahl von Tagen verkürzt werden. Je kürzer diese Pause ist, desto höher ist das Risiko, dass die Entzugsblutung ausbleibt und es während der Einnahme aus der nächsten Packung zu Durchbruch- und Schmierblutungen kommt (genau wie beim zeitlichen Verschieben einer Regelblutung).


4.3 Gegenanzeigen


Kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) dürfen nicht eingenommen werden, wenn die im Folgenden beschriebenen Erkrankungen bestehen. Die Einnahme von Belara muss unverzüglich beendet werden, wenn einer dieser Umstände während der Einnahme auftritt:


Ein schwerwiegender Risikofaktor oder mehrere Risikofaktoren für eine venöse oder arterielle Thrombose können eine Gegenanzeige darstellen (siehe Abschnitt 4.4).


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Warnhinweise


Rauchen erhöht das Risiko für schwere kardiovaskuläre Nebenwirkungen des kombinierten oralen Kontrazeptivums (KOK). Dieses Risiko nimmt mit zunehmendem Alter und Zigarettenkonsum zu und ist besonders ausgeprägt bei Frauen über 35 Jahren. Frauen über 35 Jahren, die rauchen, sollen andere Verhütungsmethoden anwenden.


Die Einnahme von KOK ist mit einem erhöhten Risiko für verschiedene schwerwiegende Erkrankungen wie Herzinfarkt, Thromboembolie, Schlaganfall oder Leberneoplasie verbunden. Das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko ist bei Vorliegen anderer Risikofaktoren wie erhöhtem Blutdruck, Hyperlipidämie, Übergewicht und Diabetes deutlich erhöht.


Falls eine der im Folgenden beschriebenen Erkrankungen/Risikofaktoren vorhanden ist, sollte der Vorteil einer Einnahme von Belara gegenüber den Risiken abgewogen und mit der Frau besprochen werden, bevor sie mit der Einnahme der Filmtabletten beginnt. Falls sich diese Erkrankungen oder Risikofaktoren unter der Einnahme entwickeln oder verschlechtern, sollte die Frau ihren Arzt konsultieren. Der Arzt sollte dann entscheiden, ob die Behandlung abgesetzt wird.


Thromboembolien und andere Gefäßerkrankungen


Ergebnisse epidemiologischer Studien weisen auf eine Verbindung zwischen der Einnahme oraler Kontrazeptiva und einem erhöhten Risiko venöser und arterieller thromboembolischer Erkrankungen wie Herzinfarkt, Apoplex, tiefe Venenthrombose und Lungenembolie hin. Diese Ereignisse sind selten.


Die Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva (KOK) birgt ein erhöhtes Risiko für das Auftreten venöser Thromboembolien (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung von KOK. Das zusätzliche VTE-Risiko ist während des ersten Jahres einer erstmaligen Anwendung eines KOK am höchsten. Dieses erhöhte Risiko bei der Anwendung eines KOK ist niedriger als das VTE-Risiko bei einer Schwangerschaft, das auf 60 Fälle pro 100.000 Schwangerschaften geschätzt wird. In 1 bis 2 % der Fälle führt eine VTE zum Tode.


Es ist nicht bekannt, wie Belara das Auftreten dieser Ereignisse im Vergleich zu anderen KOK beeinflusst.


Das Risiko für venöse Thromboembolien bei Anwendung von KOK steigt mit:


Das Risiko für arterielle Thromboembolien steigt mit:


Weitere Erkrankungen, die die Blutzirkulation beeinflussen sind Diabetes mellitus, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) und Sichelzellenanämie.


Bei Abwägung des Risiko-Nutzen-Profils sollte beachtet werden, dass eine adäquate Behandlung der aufgeführten Erkrankungen zu einer Reduktion des Thrombose-Risikos führen kann.


Das erhöhte Risiko thromboembolischer Ereignisse während des Wochenbetts sollte beachtet werden.


Es gibt keinen Konsens darüber, ob zwischen superfiziellen Thrombophlebiten und/oder Varizen und der Genese von venösen Thromboembolien ein Zusammenhang besteht.


Mögliche Symptome einer venösen oder arteriellen Thrombose sind:


Anwenderinnen von KOK müssen unbedingt darauf hingewiesen werden, bei möglichen Thrombosesymptomen ihren Arzt aufzusuchen. Bei Verdacht auf Thrombose oder bestätigter Thrombose muss Belara abgesetzt werden.


Eine Zunahme der Häufigkeit oder Schwere von Migräneanfällen unter der Anwendung von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption (die ein Prodromalzeichen für ein zerebrovaskuläres Ereignis sein können) kann Grund zum sofortigen Absetzen des Arzneimittels sein.


Tumoren


Einige epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass die Langzeit-Anwendung von oralen Kontrazeptiva bei Frauen, die mit humanem Papillomavirus (HPV) infiziert sind, einen Risikofaktor für die Entwicklung eines Zervixkarzinoms darstellt. Es besteht allerdings Uneinigkeit darüber, in welchem Ausmaß dieses Ergebnis durch andere Faktoren (z. B. Unterschiede in der Anzahl an Sexualpartnern oder in der Anwendung von mechanischen Verhütungsmethoden) beeinflusst wird. (siehe auch „Medizinische Untersuchung“).


Einer Metaanalyse aus 54 epidemiologischen Studien zufolge besteht während der Anwendung von KOK ein geringfügig erhöhtes relatives Brustkrebsrisiko (RR = 1,24). Innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen des KOK geht dieses erhöhte Risiko allmählich auf das altersentsprechende Hintergrundrisiko zurück. Da Brustkrebs bei Frauen im Alter von unter 40 Jahren selten vorkommt, ist die Zahl der zusätzlichen Brustkrebsdiagnosen bei derzeitigen und früheren KOK-Anwenderinnen im Verhältnis zum Brustkrebsrisiko insgesamt gering.


In seltenen Fällen wurden unter der Einnahme oraler Kontrazeptiva gutartige und in noch selteneren Fällen bösartige Lebertumoren gemeldet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Bei Auftreten starker, nicht spontan reversibler Schmerzen im Oberbauch, Lebervergrößerung oder Zeichen intraabdomineller Blutungen muss daher ein Lebertumor in Betracht gezogen werden und Belara abgesetzt werden.


Andere Erkrankungen


Ein geringfügiger Anstieg des Blutdrucks zeigte sich bei vielen Frauen unter der Einnahme oraler Kontrazeptiva, allerdings ist ein klinisch signifikanter Anstieg selten. Der Zusammenhang zwischen der Einnahme oraler Kontrazeptiva und einem klinisch manifesten Hypertonus wurde bisher nicht bestätigt. Wenn unter der Einnahme der Blutdruck klinisch signifikant ansteigt, sollte Belara nicht mehr eingenommen und der Hypertonus behandelt werden. Die Einnahme von Belara kann fortgesetzt werden, sobald sich unter der antihypertensiven Therapie normotensive Blutdruckwerte zeigen.


Bei Frauen mit Schwangerschaftsherpes in der Vorgeschichte kann es zu erneutem Auftreten unter KOK kommen.


Bei Frauen mit Hypertriglyceridämie in der eigenen oder Familienanamnese ist bei der Anwendung von KOK das Risiko für eine Pankreatitis erhöht. Akute oder chronische Leberfunktionsstörungen machen eine Unterbrechung der Einnahme des Kombinationspräparates zur oralen Kontrazeption erforderlich, bis die Marker für die Leberfunktion wieder im Normalbereich liegen. Auch ein Rezidiv eines in einer vorausgegangenen Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Geschlechtshormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus macht das Absetzen von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption erforderlich.


KOK können die periphere Insulin-Resistenz oder die Glucose-Toleranz beeinflussen. Daher sollten Diabetikerinnen während der Einnahme oraler Kontrazeptiva sorgfältig überwacht werden.


Gelegentlich kann es zu einem Chloasma kommen, insbesondere wenn in der Vorgeschichte Chloasma gravidarum bekannt ist. Frauen, die zu Chloasma neigen, sollten sich daher unter der Einnahme oraler Kontrazeptiva nicht direkt der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen.


Patientinnen mit seltenen, ererbten Störungen wie Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen.


Vorsichtsmaßnahmen


Bestimmte Krankheiten/Zustände können durch die Einnahme von Estrogen oder Estrogen/Gestagenkombinationen negativ beeinflusst werden. Hier ist eine besondere ärztliche Überwachung erforderlich:


Medizinische Untersuchung


Vor der Einnahme oraler Kontrazeptiva soll eine komplette Eigen- und Familienanamnese erhoben werden, unter Berücksichtigung von Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3.) und Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4.), sowie eine medizinische Untersuchung durchgeführt werden. Dies sollte während der Einnahme von Belara jährlich wiederholt werden. Eine regelmäßige medizinische Untersuchung ist auch deshalb erforderlich, weil Kontraindikationen (z. B. transiente ischämische Attacken) oder Risikofaktoren (z. B. Familienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen) erstmalig unter der Einnahme eines oralen Kontrazeptivums auftreten können. Die medizinische Untersuchung soll die Messung des Blutdrucks, die Untersuchung der Brust, des Abdomens, der inneren und äußeren Geschlechtsorgane inklusive eines Zervixabstrichs und geeignete Laboruntersuchungen enthalten.


Die Frau sollte darüber informiert werden, dass die Einnahme oraler Kontrazeptiva, einschließlich Belara, nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) oder anderen sexuell übertragbaren Erkrankungen schützt.


Verminderung der Wirksamkeit


Die vergessene Einnahme einer Filmtablette (siehe „Unregelmäßige Tabletteneinnahme“), Erbrechen oder Darmbeschwerden einschließlich Durchfall, die gleichzeitige langfristige Einnahme von bestimmten Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5) oder in sehr seltenen Fällen Stoffwechselstörungen können die Wirksamkeit der Empfängnisverhütung beeinflussen.


Beeinflussung der Zyklusstabilität


Durchbruchblutungen und Schmierblutungen


Alle oralen Kontrazeptiva können irreguläre vaginale Blutungen (Durchbruchblutung/Schmierblutung) insbesondere in den ersten Einnahmezyklen hervorrufen. Aus diesem Grund ist eine medizinische Beurteilung unregelmäßiger Zyklen erst nach einer Anpassungsperiode von ca. drei Zyklen sinnvoll. Wenn die Durchbruchblutungen anhalten oder es nach zuvor regelmäßigen Zyklen unter Belara zu Durchbruchblutungen kommt, empfiehlt sich eine eingehende Untersuchung, zum Ausschluss einer Schwangerschaft oder einer organischen Störung. Wenn dies ausgeschlossen wurde, kann Belara weiter eingenommen oder zu einem anderen Präparat gewechselt werden.


Zwischenblutungen können Hinweise auf eine reduzierte kontrazeptive Wirksamkeit sein (siehe „Unregelmäßige Tabletteneinnahme“, „Maßnahmen bei Erbrechen“ und Abschnitt 4.5).


Ausbleiben der Entzugsblutung


Nach der 21-tägigen Einnahme kommt es normalerweise zu einer Entzugsblutung. Gelegentlich und insbesondere in den ersten Monaten der Tabletteneinnahme kann die Entzugsblutung ausbleiben, aber dies muss kein Hinweis auf eine verminderte empfängnisverhütende Wirkung sein. Wenn die Blutung nach einem Einnahmezyklus ausbleibt, in dem keine Filmtablette vergessen worden ist, der tablettenfreie Zeitraum von 7 Tagen nicht verlängert worden ist, keine anderen Arzneimittel gleichzeitig eingenommen worden sind und es nicht zum Erbrechen oder Durchfall gekommen ist, ist eine Empfängnis unwahrscheinlich und die Einnahme von Belara kann fortgesetzt werden. Wenn Belara vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht gemäß diesen Anweisungen angewendet wurde oder die Entzugsblutung in 2 aufeinanderfolgenden Zyklen nicht eintritt, muss vor der weiteren Anwendung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.


Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten bei Anwendung von Belara nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5).


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Wechselwirkungen von Ethinylestradiol, der Estrogenkomponente von Belara, mit anderen Arzneimitteln können die Serumkonzentration von Ethinylestradiol erhöhen oder erniedrigen. Ist eine Langzeitbehandlung mit diesen Wirkstoffen erforderlich, sollte vorzugsweise auf nicht hormonale Verhütungsmethoden zurückgegriffen werden. Erniedrigte Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol können zu vermehrten Durchbruchblutungen und Zyklusstörungen führen und die kontrazeptive Wirksamkeit von Belara beeinträchtigen; erhöhte Ethinylestradiolspiegel im Serum können zu vermehrtem Auftreten und verstärkter Ausprägung von Nebenwirkungen führen.


Folgende Arzneimittel/Wirkstoffe können die Ethinylestradiol-Serumkonzentrationen erniedrigen:


Bei gleichzeitiger Kurzzeitbehandlung mit diesen Arzneimitteln/Wirkstoffen und Belara sollten während der Behandlung und die ersten sieben Tage danach zusätzlich mechanische Kontrazeptionsmethoden angewendet werden. Für Wirkstoffe, die über eine Induktion hepatisch-mikrosomaler Enzyme die Ethinylestradiol-Serumkonzentration erniedrigen, sind bis 28 Tage nach Beendigung dieser Behandlung zusätzliche mechanische Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.


Wenn die Dauer der Begleitmedikation über das Ende des laufenden KOK-Blisterstreifens hinausgeht, sollte ohne Einhaltung der üblichen Einnahmepause mit der nächsten KOK-Packung begonnen werden.


Folgende Arzneimittel/Wirkstoffe können die Ethinylestradiol-Serumkonzentration erhöhen:


Ethinylestradiol kann die Metabolisierung anderer Substanzen beeinflussen


Der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika (blutzuckersenkende Mittel) kann infolge einer Beeinflussung der Glucosetoleranz verändert sein (siehe Abschnitt 4.4).


Die Angaben können auch für vor Kurzem eingenommene/angewandte Arzneimittel gelten.


Die Fachinformationen der jeweils verordneten Präparate sollten auf mögliche Wechselwirkungen mit Belara hin überprüft werden.


Labortests

Unter Anwendung von KOK können die Ergebnisse bestimmter Labortests verändert werden, einschließlich derer zur Bestimmung der Leber-, Nebennierenrinden- und Schilddrüsenfunktion, der Plasmaspiegel von Trägerproteinen (z. B. SHBG, Lipoproteine), Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels, der Gerinnung und der Fibrinolyse. Art und Ausmaß sind zum Teil abhängig von der Art und Dosis der angewendeten Hormone.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Belara ist in der Schwangerschaft nicht angezeigt. Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Tritt unter Therapie mit Belara eine Schwangerschaft ein, ist das Präparat sofort abzusetzen. Bisher haben sich aus den umfangreichen epidemiologischen Studien klinisch keine Hinweise auf teratogene und fetotoxische Wirkungen ergeben, wenn Estrogene in Kombination mit anderen Progestagenen in ähnlicher Dosierung, wie sie in Belara vorliegen, versehentlich während der Schwangerschaft eingenommen wurden. Obwohl tierexperimentelle Studien eine Reproduktionstoxizität gezeigt haben (siehe Abschnitt 5.3), haben klinische Daten von über 330 exponierten Schwangeren für Chlormadinonacetat keine Hinweise auf eine embryotoxische Wirkung ergeben.


Die Laktation kann durch Estrogene beeinflusst werden, da diese die Menge und die Zusammensetzung der Muttermilch verändern können. Kleine Mengen kontrazeptiver Steroide und/oder ihrer Metabolite können in die Milch ausgeschieden werden und könnten das Kind beeinträchtigen. Daher sollte Belara während der Stillzeit nicht angewendet werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es ist nicht bekannt, dass kombinierte orale Kontrazeptiva sich negativ auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen auswirken können.


4.8 Nebenwirkungen


Als häufigste Nebenwirkungen (> 20 %) wurden in den klinischen Studien mit Belara Durchbruch- und Schmierblutungen, Kopfschmerzen und Missempfindungen in derBrust angegeben. Unregelmäßige Blutungen gehen im Allgemeinen mit zunehmender Einnahmedauer von Belara zurück.


Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach Einnahme von Belara in einer klinischen Studie mit 1629 Frauen berichtet.


Häufigkeit der Neben­wirkung/Organklasse

Sehr häu­fig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr sel­ten (< 1/10.000)

Erkrankungen des Immunsystems



Überemp­findlichkeit gegenüber dem Arznei­mittel, ein­schließlich allergischer Hautreaktio­nen



Psychiatrische Erkrankungen


depressive Verstim­mung, Ner­vosität




Erkrankungen des Nervensystems


Schwindel, Migräne (und/oder deren Ver­schlechterung)




Augenerkrankungen


Sehstörungen


Konjunkti­vitis, Be­schwerden beim Tra­gen von Kontaktlin­sen


Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths




Hörsturz, Tinnitus


Gefäßerkrankungen




Bluthoch­druck, Hy­potonie, Kreislauf­kollaps, Varikosis, venöse Thrombose


Erkrankungen des Gastro­intesti­naltrakts

Übelkeit

Erbrechen

Bauch­schmerzen, Blähungen, Durchfall



Erkrankungen der Haut und des Unter­hautzellgewebes


Akne

Pigmentie­rungsstörung, Chloasma, Haarausfall, trockene Haut

Urtikaria, Ekzem, Erythem, Juckreiz, Ver­schlechte­rung einer Psoriasis, Hirsutismus

Erythema nodosum

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankun­gen


Schwerege­fühl

Rücken­schmerzen, Muskelbe­schwerden



Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Fluor vagi­nalis, Dysme­norrhoe, Ame­norrhoe

Unterbauch­schmerzen

Galactorrhoe, Fibroade­nom der Brust, vagi­nale Can­dida-Infek­tion

Brustver­größerung, Vulvovagi­nitis, Me­norrhagie, prä­menstruel­les Syn­drom


Allgemeine Er­kran­kungen und Be­schwerden am Ve­rabreichungsort


Reizbarkeit, Müdigkeit, Ödeme, Ge­wichtszu­nahme

Abnahme der Libido, Schweißnei­gung

Appetitzu­nahme


Untersuchungen


Blutdruckan­stieg

Veränderun­gen der Blut­fette ein­schließlich Hypertrigly­zeridämie





Weiterhin wurden unter der Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva, einschließlich 0,03 mg Ethinylestradiol und 2 mg Chlormadinonacetat, folgende Nebenwirkungen berichtet:


Hinsichtlich weiterer schwerwiegender Nebenwirkungen wie Zervix- oder Mammakarzinom siehe Abschnitt 4.4.


4.9 Überdosierung


Es liegen keine Informationen über schwerwiegende toxische Wirkungen bei einer Überdosierung vor. Es können die folgenden Symptome auftreten: Übelkeit, Erbrechen und insbesondere bei jungen Mädchen eine leichte vaginale Blutung. Antidote gibt es nicht; die Behandlung erfolgt symptomatisch. In seltenen Fällen kann eine Kontrolle des Elektrolyt- und Wasserhaushalts sowie der Leberfunktion erforderlich sein.



5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Progesterone und Estrogene, fixe Kombinationen. ATC Code: G03AA.


Unter der kontinuierlichen Einnahme von Belara über 21 Tage kommt es zu einer Hemmung der hypophysären FSH und LH-Sekretion und damit zu einer Hemmung der Ovulation. Das Endometrium proliferiert und wird sekretorisch transformiert. Der Zervixschleim wird in seiner Konsistenz verändert. Dies bewirkt eine Verhinderung der Spermienmigration durch den Zervixkanal und eine Motilitätsänderung der Spermien.


Die niedrigste tägliche Dosis Chlormadinonacetat zur vollen Ovulationshemmung beträgt 1,7 mg. Die volle Transformationsdosis beträgt 25 mg pro Zyklus.


Chlormadinonacetat ist ein antiandrogenes Gestagen. Seine Wirkung basiert auf seiner Fähigkeit, Androgene von ihrem Rezeptor zu verdrängen.


Klinische Wirksamkeit


In klinischen Studien, bei denen die Einnahme von Belara bis zu 2 Jahren bei 1655 Frauen getestet wurde und mehr als 22 000 Menstruationszyklen untersucht wurden, kam es zu 12 Schwangerschaften. Bei 7 Frauen lagen im Empfängniszeitraum entweder Einnahmefehler, Begleiterkrankungen, die Übelkeit oder Erbrechen verursachten, oder die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln vor, die dafür bekannt sind, dass sie die empfängnisverhütende Wirkung hormonaler Kontrazeptiva vermindern.


Pearl-Index

Anzahl der

Schwangerschaften

Pearl-Index

95 % Konfidenz-intervall

Typische Anwendung

12

0.698

[0.389; 1.183]

Fehlerfreie Anwendung

5

0.291

[0.115; 0.650]


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Chlormadinonacetat (CMA)


Resorption


Nach der oralen Einnahme wird CMA rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die systemische Bioverfügbarkeit von CMA ist hoch, da es keinem First-Pass-Metabolismus unterliegt. Die Konzentrationen im Plasma erreichen ihren Spitzenwert nach 1 bis 2 Stunden.


Verteilung


Die Bindung von CMA an menschliche Plasmaproteine, hauptsächlich Albumine, beträgt mehr als 95 %. CMA hat keine Bindungsaffinität zu SHBG oder CBG. CMA wird hauptsächlich im Fettgewebe gespeichert.


Metabolismus


Verschiedene Reduktions- und Oxidationsprozesse und Konjugation zu Glukuroniden und Sulfaten resultieren in einer Vielzahl von Metaboliten. Die Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma sind 3α- und 3β-Hydroxy-CMA, deren biologische Halbwertszeiten sich nicht wesentlich von nicht metabolisiertem CMA unterscheiden. Die 3-Hydroxy-Metaboliten weisen eine ähnliche antiandrogene Aktivität wie CMA selbst auf. Im Harn treten die Metaboliten hauptsächlich als Konjugate auf. Nach enzymatischer Spaltung ist der Hauptmetabolit 2α-Hydroxy-CMA neben 3-Hydroxy-Metaboliten und Dihydroxy-Metaboliten.


Elimination


CMA wird aus dem Plasma mit einer durchschnittlichen Halbwertzeit von ungefähr 34 Stunden (nach Einzeldosis) und ungefähr 36 bis 39 Stunden (nach Mehrfachdosen) ausgeschieden. Nach der oralen Einnahme werden CMA und seine Metaboliten sowohl über die Nieren als auch über die Fäzes in ungefähr gleichen Mengen ausgeschieden.


Ethinylestradiol (EE)


Resorption


EE wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert; die durchschnittlichen Spitzenplasmawerte werden nach 1,5 Stunden erreicht. Aufgrund der präsystemischen Konjugation und des First-Pass-Metabolismus in der Leber beträgt die absolute Bioverfügbarkeit nur ungefähr 40 % und unterliegt beträchtlichen interindividuellen Schwankungen (20 bis 65 %).


Verteilung


Die in der Literatur angegebenen EE-Konzentrationen im Plasma variieren deutlich. EE ist zu ca. 98 % an Plasmaproteine, fast ausschließlich an Albumin, gebunden.


Metabolismus


Wie natürliche Estrogene wird EE über (durch Cytochrom P-450 katalysierte) Hydroxylierung am aromatischen Ring biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist 2-Hydroxy-EE, der zu weiteren Metaboliten und Konjugaten verstoffwechselt wird. EE unterliegt einer präsystemischen Konjugation sowohl in der Dünndarmschleimhaut als auch in der Leber. Im Harn werden hauptsächlich Glukuronide und in der Galle und im Plasma hauptsächlich Sulfate vorgefunden.


Elimination


Die durchschnittliche Plasmahalbwertzeit von EE beträgt ungefähr 12 bis 14 Stunden. EE wird über die Nieren und die Fäzes im Verhältnis 2 : 3 ausgeschieden. Das biliär ausgeschiedene EE-Sulfat unterliegt nach Hydrolyse durch die Darmbakterien dem enterohepatischen Kreislauf.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Die akute Toxizität von Estrogenen ist gering. Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Menschen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen. Bei Versuchstieren zeigte Ethinylestradiol, ein häufig in oralen Kontrazeptiva verwendetes synthetisches Estrogen, bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet. Diese Effekte sind als speziesspezifisch zu bewerten.


Chlormadinonacetat zeigte in Kaninchen, Ratte und Maus embryoletale Effekte. Zudem wurde Teratogenität bei embryotoxischen Dosen in Kaninchen und bereits bei der niedrigsten getesteten Dosis (1 mg/kg/Tag) in Mäusen beobachtet. Die Bedeutung dieser Befunde für die Anwendung am Menschen ist unklar.


Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.



6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Tablettenkern

Lactose-Monohydrat,

Maisstärke,

Povidon K30,

Magnesiumstearat (Ph.Eur.).


Tablettenhülle

Hypromellose 6 mPa s,

Lactose-Monohydrat,

Macrogol 6000,

Propylenglycol,

Talkum,

Titandioxid (E 171),

Eisen(III)-oxid (E 172).


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 30 °C lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


PVC/PVDC/Aluminium oder Polypropylen/Aluminium Blisterpackung mit 1 x 21 Filmtabletten

PVC/PVDC/Aluminium oder Polypropylen/Aluminium Blisterpackung mit 3 x 21 Filmtabletten

PVC/PVDC/Aluminium oder Polypropylen/Aluminium Blisterpackung mit 4 x 21 Filmtabletten

PVC/PVDC/Aluminium oder Polypropylen/Aluminium Blisterpackung mit 6 x 21 Filmtabletten


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Nicht benutzte Reste des Produktes oder Abfälle müssen gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmungen entsorgt werden.



7. Inhaber der Zulassung


Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapest, Ungarn


Korrespondenzanschrift:

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapest, Ungarn

Tel.: 0800 2218889

Fax: 0221 8889200



8. ZULASSUNGSNUMMER


36579.00.00



9. DATUM DER Erteilung derZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


Datum der Zulassung: 30.11.1998

Datum der Verlängerung: 07.09.2009



10. STAND DER INFORMATION


Mai 2011



11. VERkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig.



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