Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

Müieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bella® HEXAL 35® 2 mg/0,035 mg, überzogene Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede überzogene Tablette enthält 2 mg Cyproteronacetat und 0,035 mg Ethinylestradiol. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

29,115 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat) pro überzogene Tablette 19,637 mg Sucrose (Saccharose) pro überzogene Tablette

Vollständige Auflistung der sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

überzogene Tablette

Gelbe, beidseitig gewölbte, runde zucker-überzogene Tablette mit einem nominalen Durchmesser von 5,6 - 5,8 mm

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung mäßig schwerer bis schwerer Akne aufgrund von Androgenempfindlichkeit (mit oder ohne Seborrhö) und/oder Hirsutismus bei Frauen im gebärfähigen Alter.

Bella HEXAL sollte erst nach dem Versagen einer topischen Therapie oder systemischer Antibiotikabehandlungen zur Aknetherapie angewendet werden.

Da es sich bei Bella HEXAL gleichzeitig um ein hormonales Kontrazeptivum handelt, darf es nicht in Kombination mit anderen hormonalen Kontrazeptiva angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Bella HEXAL unterdrückt die Ovulation und ist damit kontrazeptiv wirksam. Patientinnen, die Bella HEXAL anwenden, sollten deshalb nicht zusätzlich ein hormonelles Kontrazeptivum anwenden, da dies zu einer Überdosierung mit Hormonen führt und für einen effektiven Konzeptionsschutz nicht erforderlich ist.

Erster Behandlungszyklus

Eine Tablette täglich über 21 Tage, beginnend am ersten Tag des Menstruationszyklus (der erste Tag der Menstruation zählt als Tag 1).

Frauen mit Amenorrhö sollten unmittelbar mit der Behandlung beginnen. In diesem Fall ist der erste Einnahmetag als erster Zyklustag anzusehen.

Nachfolgende Zyklen

Jeder nachfolgende Zyklus beginnt nach 7 Tabletten-freien Tagen, die an den vorherigen Zyklus anschließen

Wenn die kontrazeptive Wirkung von Bella HEXAL ebenfalls erwünscht ist, ist es notwendig, dass die unten gegebenen Hinweise korrekt beachtet werden. Wenn die Abbruchblutung während des tablettenfreien Intervalls nicht auftritt, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor mit der nächsten Packung begonnen wird.

Beim Wechsel von einem oralen Kontrazeptivum sollten die nachfolgenden Anweisungen eingehalten werden, wenn die empfängnisverhütende Wirkung von Bella HEXAL gewährleistet sein soll:

Wechsel von einem kombinierten oralen Kontrazeptivum mit Tabletten für 21 Einnahmetage Die erste Tablette Bella HEXAL sollte am ersten Tag unmittelbar nach Ende des Einnahmezyklus des vorhergehenden oralen Kontrazeptivums eingenommen werden. Zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen sind nicht erforderlich.

Wechsel von einem kombinierten oralen Kontrazeptivum mit Tabletten für 28 Einnahmetage Die erste Tablette Bella HEXAL sollte einen Tag nach Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette aus der Packung des oralen Kontrazeptivums zur täglichen Einnahme genommen werden. Zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen sind dann nicht erforderlich.

Wechsel von einem ausschließlich Gestagen enthaltenden oralen Kontrazeptivum (“Minipille")

Die erste Tablette Bella HEXAL sollte am ersten Tag der Blutung genommen werden, selbst wenn bereits ein ausschließlich Gestagen enthaltendes orales Kontrazeptivum an diesem Tag eingenommen wurde. Zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen sind dann nicht erforderlich. Die restlichen Tabletten des ausschließlich Gestagen enthaltenden oralen Kontrazeptivums sollten verworfen werden.

Anwendung nach Entbindung oder Abort

Nach einer Schwangerschaft kann mit der Einnahme von Bella HEXAL 21 Tage nach einer vaginalen Entbindung begonnen werden, vorausgesetzt, die Patientin ist vollständig genesen und es sind keine Wochenbett-Komplikationen aufgetreten. Zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen sind während der ersten 7 Tage der Pilleneinnahme erforderlich. Da die erste Ovulation nach der Entbindung vor der ersten Blutung eintreten kann, sollte in der Zeit zwischen der Geburt und dem ersten Tabletten-Zyklus ein anderer Konzeptionsschutz angewendet werden. Während des Stillens ist die Einnahme von Bella HEXAL kontraindiziert.

Nach einem Abort im ersten Trimester kann mit der Anwendung von Bella HEXAL sofort begonnen werden; es sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Maßnahmen erforderlich.

Dauer der Anwendung

Die Zeit bis zur Linderung der Symptome beträgt mindestens drei Monate. Der behandelnde Arzt sollte regelmäßig überprüfen, ob weiterhin ein Bedarf für die Behandlung besteht.

Besondere Umstände, die eine zusätzliche Kontrazeption erfordern Anwendungsfehler

Die Einnahme einer vergessenen Tablette sollte sobald wie möglich nachgeholt werden; ist dies innerhalb von 12 Stunden nach dem korrekten Einnahmezeitpunkt, bleibt der Konzeptionsschutz bestehen. Bei längeren Verzögerungen der Einnahme wird ein zusätzlicher Konzeptionsschutz benötigt. Es sollte nur die zuletzt vergessene Tablette genommen werden, jedoch nicht bereits schon vorher ausgelassene Tabletten. Die nächsten 7 Tage sollten zusätzlich zur Einnahme der folgenden 7 Tabletten nicht-hormonelle Methoden der Kontrazeption (mit Ausnahme der Kalender- oder Temperaturmethode) angewendet werden.

Auch wenn eine Tablette/mehrere Tabletten während der letzten 7 Tage einer Packung ausgelassen wurden, sollte vor Anbruch der nächsten Packung keine Pause eingelegt werden. In diesem Fall sollte eine Entzugsblutung nicht vor dem Aufbrauchen der 2.

Packung erwartet werden. Eine leichte Durchbruchblutung kann an den Tagen auftreten, an denen Tabletten eingenommen werden; dies ist jedoch klinisch nicht bedeutsam. Tritt bei einer Patientin während des tablettenfreien Intervalls nach dem Aufbrauchen der 2. Packung keine Entzugsblutung ein, muss vor Anbruch der nächsten Packung die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Gastrointestinale Beschwerden

Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann durch Erbrechen oder Diarrhö wegen der Verhinderung einer vollständigen Resorption herabgesetzt sein. Die Einnahme der Tabletten sollte fortgesetzt werden, und während der Dauer der gastrointestinalen Beschwerden sowie für 7 Tage danach sollten zusätzliche nicht-hormonelle Methoden der Kontrazeption (mit Ausnahme der Kalender- oder Temperaturmethode) angewendet werden. Gehen diese 7 Tage über das Ende einer Packung hinaus, sollte die Einnahme aus der nächsten Packung ohne Unterbrechung beginnen. In diesem Fall ist eine Entzugsblutung nicht vor dem Aufbrauchen der 2. Packung zu erwarten. Tritt bei einer Patientin während des tablettenfreien Intervalls nach dem Aufbrauchen der 2. Packung keine Entzugsblutung ein, muss vor Beginn der Einnahme aus der nächsten Packung die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Andere Methoden der Kontrazeption sollten in Erwägung gezogen werden, wenn zu erwarten ist, dass die gastrointestinalen Beschwerden länger andauern.

4.3 Gegenanzeigen

Präparate mit einer Estrogen/Gestagen-Kombination dürfen nicht bei Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder beim Vorliegen einer der unten angeführten Umstände angewendet werden. Sollte eine der aufgelisteten Störungen zum ersten Mal während der Einnahme des Kombinationspräparates auftreten, muss die Einnahme sofort abgebrochen werden.

•    Gleichzeitige Anwendung eines anderen hormonalen Kontrazeptivums (siehe Abschnitt 4.1)

•    Bestehende oder vorausgegangene venöse Thrombose (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

•    Bestehende oder vorausgegangene arterielle Thrombose (z. B. Myokardinfarkt) oder vorausgehende Erkrankungen (z. B. Angina pectoris und transitorische ischämische Attacke).

•    Bestehendes oder vorausgegangenes zerebrovaskulärer Insult

•    Vorhandensein schwerer oder mehrerer Risikofaktoren für eine Venen- oder Arterienthrombose (siehe Abschnitt 4.4) wie z. B.:

-    Diabetes mellitus mit Gefäßsymptomen

-    Schwere Hypertonie

-    Schwere Dyslipoproteinämie

•    Vererbte oder erworbene Prädisposition für eine Venen oder Arterienthrombose wie z. B. Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C (APC-Resistenz), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel, Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupus-Antikoagulans)

•    Schwangerschaft oder Schwangerschaftswunsch Stillzeit (Siehe Abschnitt 4.6

•    Schwere Leberfunktionsstörungen, Gelbsucht oder anhaltender Juckreiz während einer früheren Schwangerschaft, Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syndrom,

Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankungen wie z.B. aktive virale Hepatitis und schwere Zirrhose, solange sich die Leberfunktionswerte nicht wieder normalisiert haben

•    Bestehende oder vorausgegangene Lebertumore (bösartig oder gutartig)

•    Sichelzellenanämie.

•    bekannte oder vermutete Sexualsteroid abhängige Tumore (z. B. der Genitalien oder der Brust)

•    Herpes gestationis in der Anamnese.

•    Otosklerose mit Verschlechterung während der Schwangerschaft.

•    Ungeklärte anormale Vaginalblutungen.

•    Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Anamnese

•    Bella HEXAL ist nicht für die Anwendung bei Männern geeignet.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Medizinische Untersuchung:

Die Beratung der Frauen erstmals bei Beginn der Einnahme eines oralen Kontrazeptivums (und danach in regelmäßigen Intervallen) sollte eine Eigen- und Familien-Anamnese jeder Frau beinhallten. Die körperliche Untersuchung sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) dieses Produktes orientieren. Die Häufigkeit und die Art dieser Beratungen sollte entsprechend den aktuellen Richtlinien und angepasst an die individuelle Frau erfolgen, sollte aber eine Blutdruckmessung und wenn klinisch berechtigt eine Brust-, Unterleib- und GebärmutterUntersuchung inklusive einer Zervikal-Zytologie beinhalten.

Eine mögliche Schwangerschaft muss vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen werden.

Nicht abgeklärte vaginale Blutungen, die für zu Grunde liegende Erkrankungen verdächtig sind, sollten untersucht werden.

Warnungen

Bella HEXAL besteht aus dem Gestagen Cyproteronacetat und dem Östrogen Ethinylestradiol und wird über 21 aufeinanderfolgende Tage des monatlichen Zyklus angewandt. Es ähnelt deshalb in der Zusammensetzung den kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK).

Dauer der Anwendung

Die Zeit bis zur Linderung der Symptome beträgt mindestens drei Monate. Der behandelnde Arzt sollte regelmäßig überprüfen, ob weiterhin ein Bedarf für die Behandlung besteht (siehe Abschnitt 4.2).

Die Frauen sollten aufgeklärt werden, dass Bella HEXAL nicht gegen HIV-Infektionen (AIDS) und andere sexuell übertragbare Erkrankungen schützt.

Erkrankungen, die eine strikte medizinische Überwachung bedürfen:

Liegt eine der nachstehend erwähnten Erkrankungen/Risikofaktoren vor, sollte der Nutzen der Anwendung von Bella HEXAL gegen die möglichen Risiken für die Frau abgewogen und mit dieser diskutiert werden, bevor sie sich dazu entschließt, Bella HEXAL anzuwenden. Bei einer Verschlechterung/Exazerbation oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder Risikofaktoren sollte die Frau sich an ihren Arzt wenden. Der Arzt sollte dann entscheiden, ob die Anwendung von Bella HEXAL beendet werden sollte.

•    Diabetes mellitus mit leichten vaskulärer Erkrankung oder leichter Nephropathie, Retinopathie oder Neuropathie

•    Hypertonie, die entsprechend eingestellt ist z.B. systolisch >140 - 159 mm Hg oder diastolisch >90 - 95 mm HG (siehe auch Abschnitt 4.4 Gründe für ein sofortiges Absetzen von Bella HEXAL)

•    Porphyrie

•    Klinische Depression

•    Adipositas

•    Migräne

•    Cardiovaskuläre Erkrankungen

•    Cholasma

Patienten mit Depression oder einen der oben genannten Erkrankungen sollten während der Behandlung mit Bella HEXAL überwacht werden.

Gründe für ein sofortiges Absetzen von Bella HEXAL

1)    Auftreten oder Verschlechterung von Migräne, Kopfschmerzen oder ungewöhnlich häufige oder starke Kopfschmerzen.

2)    Plötzliche Seh- oder Hörstörungen oder andere Wahrnehmungsstörungen.

3)    Erste Anzeichen einer Thrombophlebitis oder thromboembolischer Symptome (z. B. ungewöhnliche Schmerzen in oder Schwellung eines Beins/der Beine, stechende Schmerzen beim Atmen oder Husten aus keinem offensichtlichen Grund). Schmerzen und Engegefühl in der Brust.

4)    Sechs Wochen vor einer geplanten größeren Operation (z. B. abdominal, orthopädisch), jegliche Operation an den Beinen, ärztliche Behandlung von Varizen oder längere Immobilisation, z. B. nach Unfällen oder Operationen. Die Behandlung mit Bella HEXAL sollte frühestens 2 Wochen nach völliger Genesung wieder aufgenommen werden. Bei Notoperationen ist in der Regel eine thrombotische Prophylaxe indiziert, z. B. Heparin subkutan.

5)    Auftreten von Gelbsucht, Hepatitis oder Juckreiz am ganzen Körper.

6)    Signifikanter Blutdruckanstieg.

7)    Auftreten einer schweren Depression.

8)    Starke Schmerzen im Oberbauch oder Vergrößerung der Leber.

9)    Deutliche Verschlechterung von Zuständen, von denen man weiß, dass sie sich während einer Behandlung mit hormonellen Kontrazeptiva oder während einer Schwangerschaft verschlechtern.

10)    Schwangerschaft ist ein Grund für ein sofortiges Absetzen Kreislauferkrankungen

•    Die Anwendung von Bella HEXAL birgt im Vergleich zur Nichtanwendung ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (VTE). Das zusätzliche VTE-Risiko ist während des ersten Jahres einer erstmaligen Anwendung von Bella HEXAL durch eine Frau oder der erneuten Aufnahme oder einem Wechsel nach einer mindestens einen Monat langen pillenfreien Zeit am größten. Eine venöse Thromboembolie kann in 1-2 % der Fälle tödlich verlaufen.

•    Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Inzidenz von VTE bei Anwenderinnen von Bella HEXAL1,5 bis 2 mal so groß ist wie bei Anwenderinnen von Levonorgestrel haltigen kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK) und möglicherweise ähnlich dem Risiko für Desogestrel /Gestoden /Drospirenon haltige KOK.

•    Die Anwendergruppe von Bella HEXAL umfasst wahrscheinlich Patientinnen, die ein angeborenes erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen, wie z. B. auf Grund des polyzystischen Ovarialsyndroms.

•    Epidemiologische Studien haben die Anwendung hormonaler Kontrazeptiva außerdem mit einem erhöhten Risiko für eine arterielle (Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke) Thromboembolie in Verbindung gebracht.

•    In sehr seltenen Fällen wurde bei Anwenderinnen hormonaler Kontrazeptiva vom Auftreten einer Thrombose in anderen Blutgefäßen, z. B. in den Arterien und Venen der Leber, des Mesenteriums, der Niere, des Gehirns oder der Netzhaut berichtet.

•    Als Symptome einer Venen oder Arterienthrombose oder eines zerebrovaskulären Insults können die folgenden auftreten: ungewöhnliche unilaterale Beinschmerzen und/oder -schwellung; plötzliche starke Brustschmerzen, unabhängig davon, ob diese in den linken Arm ausstrahlen; plötzliche Atemnot; plötzlich einsetzender Husten; jegliche ungewöhnlichen, schweren, länger anhaltenden Kopfschmerzen; plötzlicher teilweiser oder vollständiger Verlust des Sehvermögens; Doppeltsehen; schleppende Sprache oder Aphasie; Vertigo; Kollaps mit oder ohne fokalem Krampfanfall; Schwäche oder ausgeprägtes Taubheitsgefühl, die/das plötzlich eine Seite oder einen Teil des Körpers befällt; motorische Störungen; „akutes" Abdomen

•    Das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse steigt mit:

o zunehmendem Alter;

o Rauchen (mit zunehmendem Tabakkonsum und zunehmendem Alter steigt das Risiko weiter an, insbesondere bei Frauen, die älter als 35 Jahre sind. Frauen über 35 Jahren, sollte dringend geraten werden, nicht zu rauchen, wenn sie Bella HEXAL anwenden wollen); o positiver Familienanamnese (d. h. eine venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil in relativ jungen Jahren). Wenn eine vererbte Prädisposition vermutet wird, sollte die Frau zur Beratung an einen Facharzt überwiesen werden, bevor Sie eine Entscheidung in Bezug auf die Anwendung eines hormonalen Kontrazeptivums trifft; o längerer Bettlägerigkeit, einer großen Operation, einer Beinoperation oder einem schweren Trauma. In diesen Situationen wird empfohlen, die Anwendung zu beenden (bei einer elektiven Operation mindestens vier Wochen im Voraus) und erst zwei Wochen nach vollständiger Rückerlangung der Beweglichkeit wieder aufzunehmen. Wenn die Anwendung von Bella HEXAL nicht im Voraus abgesetzt wurde, ist eine Therapie mit einem Antithrombotikum in Erwägung zu ziehen. o Adipositas (Body Mass Index über 30 kg/m2).

•    Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder ein zerebrovaskulären Insult steigt mit:

o zunehmendem Alter;

o Rauchen (mit zunehmendem Tabakkonsum und Alter steigt das Risiko weiter an, insbesondere bei Frauen, die älter als 35 Jahre sind. Frauen, die älter als 35 Jahre sind, sollte dringend geraten werden, nicht zu rauchen, wenn sie Bella HEXAL anwenden wollen); o Dyslipoproteinämie;

o Adipositas (Body Mass Index über 30 kg/m2); o Hypertonie; o Migräne;

o Herzklappenerkrankung; o Vorhofflimmern;

o positiver Familienanamnese (Arterienthrombose bei einem Geschwister oder Elternteil in relativ jungen Jahren). Wenn eine vererbte Prädisposition vermutet wird, sollte die Frau zur Beratung an einen Facharzt überwiesen werden, bevor Sie eine Entscheidung in Bezug auf die Anwendung eines hormonalen Kontrazeptivums trifft;

•    Andere Erkrankungen, die mit unerwünschten Kreislaufereignissen verbunden wurden, einschließlich Diabetes mellitus, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, chronisch-entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Sichelzellanämie.

•    Das erhöhte Risiko für eine Thromboembolie im Wochenbett ist zu berücksichtigen (Informationen zu „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

•    Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrades einer Migräne während der Anwendung von Bella HEXAL (die möglicherweise Vorbote für ein zerebrovaskuläres Ereignis ist) kann ein Grund für das sofortige Absetzen von Bella HEXAL sein.

Frauen, die Bella HEXAL anwenden, sollten spezifisch darauf hingewiesen werden, sich bei möglichen Symptomen einer Thrombose an ihren Arzt zu wenden. Bei einer vermuteten oder bestätigten Thrombose ist Bella HEXAL abzusetzen. Aufgrund der Teratogenität von Antikoagulanzien (Kumarinen) sollten geeignete Verhütungsmethoden verwendet werden.

Andere Faktoren, die Kreislaufeffekte bewirken

Die Anwendergruppe, die Bella HEXAL für die Behandlung von Akne oder mäßig schwerem Hirsutismus verwenden, enthält Patienten, die ein angeborenes erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, wie es bei polycystischen Ovarien üblich ist, haben können.

Biochemische Faktoren, die eine angeborene oder erworbene Prädisposition für venöse oder arterielle Thrombosen enthalten können eine Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APC), Hyperhomocysteinaemie, Antithrombin-III-Mangel, Protein C Mangel, Protein S Mangel, Antiphospholipid Antikörper (Anticardiolipin Antikörper, Lupus Antikoagulanz) sein.

Bei der Nutzen-Risiko-Abschätzung sollte der Arzt in Betracht ziehen, dass eine adäquate Behandlung der Erkrankungen das Risiko einer Thrombose verringern kann und dass das Risiko einer Thrombose höher bei einer Schwangerschaft ist als bei der Anwendung einer KOK oder Bella HEXAL.

Tumore

Wie viele andere Steroide wurde auch für Bella HEXAL beschrieben, dass ein Anstieg der Inzidenz von Tumoren inklusive Leberkarzinom bei Ratten bedingt wird, wenn es in sehr hohen Dosen und für die Mehrheit der Tierlebensspannen gegeben wird. Die Relevanz dieser Ergebnisse ist für den Menschen unbekannt.

Zahlreiche epidemiologische Studien zeigten ein Risiko für Ovarial-, Endometrial, Cervikal und Brustkrebs bei Frauen, die kombinierte orale Kontrazeptiva angewendet haben. Der Hinweis ist klar, dass hohe Dosen kombinierter oraler Kontrazeptiva einen substanziellen Schutz vor Ovarial- und Endometrial-Krebs bewirken. Es ist jedoch nicht sicher, ob niedrig dosierte KOK oder Bella HEXAL die gleichen protektiven Effekte bewirken.

Brustkrebs

Eine Metaanalyse, in die 54 epidemiologische Untersuchungen eingingen, ergab ein geringfügig erhöhtes relatives Risiko (RR = 1,24) für Brustkrebs bei Frauen, die zurzeit kombinierte orale Kontrazeptiva anwenden (KOKs). Das beobachtete erhöhte Risikoprofil kann auf eine frühzeitigere Diagnosestellung von Brustkrebs bei Anwenderinnen von Kombinationspräparaten zur oralen Kontrazeption, die biologischen Wirkungen dieser Arzneimittel oder eine Kombination aus beidem zurückzuführen sein. Bei Frauen, die kombinierte orale Kontrazeptiva einnehmen oder in den letzten 10 Jahren eingenommen haben, befindet sich diagnostizierter Brustkrebs tendenziell in einem weniger fortgeschrittenen klinischen Stadium als der Brustkrebs, der bei Frauen, die noch nie Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption angewandt haben, diagnostiziert wird.

Da bei Frauen unter 40 Jahren, egal ob sie KOKs einnehmen oder nicht, Brustkrebs selten auftritt, ist die Anzahl der zusätzlich diagnostizierten Brustkrebsfälle bei Anwenderinnen, die gegenwärtig oder in letzter Zeit kombinierte orale Kontrazeptiva genommen haben, gering im Verhältnis zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken.

Der bedeutendste Risikofaktor für Brustkrebs bei KOK-Anwenderinnen ist das Alter der Frauen beim Absetzen von KOK; je höher das Alter beim Absetzen ist, desto mehr Fälle von Brustkrebs werden diagnostiziert. Die Dauer der Anwendung ist weniger wichtig und das zusätzliche Risiko nimmt im Laufe von 10 Jahren nach Absetzen von KOK allmählich ab, so dass nach 10 Jahren kein zusätzliches Risiko mehr vorhanden zu sein scheint.

Das eventuell erhöhte Risiko für Brustkrebs sollte mit der Anwenderin diskutiert werden und gegen den Nutzen von KOKs, den Hinweis, dass sie einen Schutz gegen das Risiko, einen anderen Krebs (z.B. Ovarial oder Endometrial-Krebs) zu entwickeln, bieten, abgewogen werden.

Zervixkarzinom

Der wichtigste Risikofaktor für Zervixkarzinom ist eine persistierende HPV-Infektion.

Einige epidemiologische Studien zeigen ein erhöhtes Risiko für ein Zervixkarzinom während der Langzeitanwendung von kombinierten oralen Kontrazeptiva. Es gibt weiterhin Kontroversen, in welchem Ausmaß dies auf verfälschende Parameter wie Zervix-Screening, Unterschiede im Sexualverhalten einschließlich der Verwendung von BarriereVerhütungsmethoden zurückzuführen ist.

Leberkarzinom

In seltenen Fällen sind gutartige und in ebenfalls seltenen Fällen bösartige Lebertumore, die in Einzelfällen zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen führten, nach der Anwendung von hormonellen Substanzen, wie sie in Bella HEXAL enthalten sind, aufgetreten.

Andere Erkrankungen

Die Möglichkeit, dass sich bestimmte chronische Krankheiten während der Anwendung von Bella HEXAL gelegentlich verschlechtern, kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt “Vorsichtsmaßnahmen”).

Bekannte Hyperlipidämie

Frauen mit Hypertriglyceridämie oder einer entsprechenden familiären Anamnese können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis haben, wenn Sie Bella HEXAL anwenden.

Frauen mit einer Hyperlipidämie besitzen ein erhöhtes Risiko für arterielle Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.4 Kreislauferkrankungen). Ein Routine-Screening von Frauen die KOKs oder Bella HEXAL anwenden ist nicht notwendig.

Blutdruck

Hypertonie ist ein Risikofaktor für Schlaganfall und Myokardinfarkt (siehe Abschnitt 4.4 arterielle thromboembolische Erkrankungen) Allerdings über einen geringen Blutdruckanstieg ist bei vielen Frauen, die KOKs oder Östrogen/Gestagen Kombinationen wie Bella HEXAL anwenden, berichtet worden, klinisch relevante Anstiege sind selten. Wenn sich jedoch eine anhaltendende Hypertonie während der Anwendung von Bella HEXAL entwickelt, sollte normalerweise eine antihypertensive Behandlung begonnen werden ab einem Level von 160/100 mm HG bei unproblematischen Patienten oder ab 140/90 mm HG bei Patienten mit Organschäden, vorbestehenden cardiovaskulären Erkrankungen, Diabetes oder mit ansteigenden cardiovaskulären Risikofaktoren. Die Entscheidung über die Fortsetzung der Anwendung von Bella HEXAL sollte bei niedrigeren Blutdruckwerten getroffen werden und alternative Verhütungsmethoden sollten eventuell empfohlen werden.

Erkrankungen, die sich während der Schwangerschaft oder während einer früheren KOK oder Bella-HEXAL-Anwendung verschlechtert haben:

Es ist beschrieben worden, dass die folgenden Erkrankungen während der Schwangerschaft oder der Anwendung eines KOK oder Östrogen/Gestagen Kombination wie Bella HEXAL auftreten oder sich verschlimmern können. Es sollte in Betracht gezogen werden, Bella HEXAL abzusetzen, wenn eine der folgenden Erkrankungen während der Anwendung auftritt:

•    Gelbsucht und/oder Juckreiz auf Grund von Cholestase

•    KOKs oder Bella HEXAL können das Risiko für Gallensteine erhöhen und können Gallensteinerkrankungen verschlechtern

•    Systemischer Lupus erythematodes

•    Herpes gestationis

•    Otosklerose bedingter Hörverlust

•    Sichelzellanämie

•    Nierenfunktionsstörungen

•    Hereditäres Angioödem

•    Jede andere Erkrankungen, von der die Frau eine Verschlechterung während der Schwangerschaft oder einer früheren KOK oder Bella HEXAL Anwendung erlitten hat.

Es wird berichtet, dass folgende Erkrankungen während einer Schwangerschaft oder während einer Behandlung mit KOK auftreten oder sich verschlechtern können, ein wissenschaftlicher Nachweis für einen Zusammenhang mit einer Behandlung mit KOK ist aber nicht eindeutig belegt: hämolytisches urämisches Syndrom, Sydenham Chorea

Leberfunktionsstörungen

Akute oder chronische Leberfunktionsstörungen machen einen Abbruch der Anwendung von KOK oder Bella HEXAL notwendig bis die Leberfunktionswerte wieder im Normalbereich sind.

Diabetes (ohne Gefäßbeteiligung)

Insulin-abhängige Diabetikerinnen ohne Gefäßerkrankung können Bella HEXAL anwenden. Allerdings sollte daran erinnert werden, dass alle Diabetiker ein erhöhtes Risiko für arterielle Erkrankungen besitzen und dies sollte beachtet werden, wenn ein KOK oder Bella HEXAL verschrieben wird. Diabetes mit bestehender vaskulärer Erkrankung ist kontraindiziert für die Anwendung von Bella HEXAL (siehe Abschnitt 4.3 Kontraindikationen).

Ebenfalls können KOKs oder Östrogen/Gestagen Kombinationen wie Bella HEXAL einen Effekt auf die periphere Insulinresistenz und Glucosetoleranz haben. Es gibt keinen Hinweis auf die Notwendigkeit das Therapieregime bei Diabetikern, die niedrig dosierte KOKs (enthalten < 0,05 mg Ethinylestradiol) anwenden, zu ändern. Diabetische Frauen sollten jedoch sorgfältig überwacht werden, während sie KOKS oder Bella HEXAL einnehmen.

Chloasma

Chloasma kann gelegentlich auftreten, speziell bei Frauen mit Cholasma gravidum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollen die Sonne oder Ultraviolette Strahlen meiden, während Sie Bella HEXAL einnehmen.

Blutungsveränderungen

Verminderung der Blutung. Dies ist nicht anormal und ist bei einigen Patienten zu erwarten. Es kann sogar ein Vorteil sein, wenn vorher starke Blutungen üblich waren.

Ausbleiben der Menstruation

Gelegentlich können Abbruchblutungen nicht auftreten. Wenn die Tabletten korrekt eingenommen wurden, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Sollte die Blutung während des Tablettenfreien Intervalls ausbleiben, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor mit die nächste Packung begonnen wird.

Zwischenblutungen

Unregelmäßige Blutungen (Schmier- oder Durchbruchsblutungen) können vor allem in den ersten Monaten auftreten. Daher ist eine Untersuchung einer unregelmäßigen Blutung erst nach der Adaptionsphase von 3 Zyklen sinnvoll. Wenn Blutungsunregelmäßigkeiten weiterhin bestehen oder nach schon regulären Zyklen auftreten, dann sollten nicht hormonelle Gründe in Betracht gezogen werden und adäquate Untersuchungen sind angezeigt, um Malignität oder Schwangerschaft auszuschließen. Dies kann eine Kürettage mit einschließen.

Einige Frauen haben Amenorrhöen oder Oligomenorrhöen nach Absetzen von Bella HEXAL vor allem wenn diese vor der Anwendung bestanden haben. Frauen sollten über diese Möglichkeit informiert werden.

Verminderte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Bella HEXAL kann vermindert sein durch vergessene Tabletten (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung), Gastrointestinale Störungen während der Tabletteneinnahme (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung) oder gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstige Wechselwirkungen).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen Hepatische Enzyminduktoren

Arzneimittel, die die hepatischen Enzyme (vor allem Cytochrom P 450 3A4) induzieren, erhöhen den Metabolismus von kontrazeptiven Steroiden. Dies kann Durchbruchsblutungen und Schwangerschaft hervorrufen. Die folgenden Arzneimittel haben eine klinisch relevante Interaktion mit KOKs und Östrogen/Gestagen Kombinationen wie Bella HEXAL gezeigt:

Antiretrovirale Wirkstoffe:

•    Ritonavir

•    Nelfinavir

•    Nevirapin

Antikonvulsiva:

•    Barbiturate (inklusive Phenobarbital)

•    Primidon

•    Phenytoin

•    Carbamazepin

•    Oxcarbazepin

•    Felbamat

•    Topiramat

Antibiotika/Antimykotika

•    Griseofulvin

•    Rifampicin

Pflanzliche Wirkstoffe

•    Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Vorgehen bei Interaktionen mit hepatischen Enzyminduktoren

Da Interaktionen der Enzyminduktoren einschließlich der Antibiotika Rifampicin und Griseofulvin mit oralen Kontrazeptiva zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen führen, werden folgende Vorsichtsmaßnahmen empfohlen:

Frauen unter einer Kurzzeittherapie mit einem dieser Arzneimittel sollten vorübergehend eine Barrieremethode zusätzlich zu der KOK anwenden oder eine andere Verhütungsmethode wählen. Mit mikrosomalen Enzyminduktoren wie Rifampicin und Grisefulvin, sollte die Barrieremethode während der Behandlung mit diesen Arzneimitteln und 28 Tage nach deren Beendigung angewendet werden.

Frauen die eine Langzeittherapie mit hepatischen Enzyminduktoren erhalten, sollte eine andere Methode zur Verhütung anwenden

Nicht enzyminduzierende Antibiotika

Einige klinische Berichte belegen, dass der enterohepatische Kreislauf der Östrogene abnimmt, wenn bestimmte Antibiotika gegeben werden, was die EthinylestradiolKonzentration reduzieren kann (z.B. Penicilline, Tetracycline)

Vorgehen bei Interaktionen mit nicht enzyminduzierenden Antibiotika

Da Interaktionen einiger Antibiotika mit oralen Kontrazeptiva zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen führen, werden folgende Vorsichtsmaßnahmen empfohlen:

Frauen unter einer Kurzzeittherapie mit einem dieser Arzneimittel (ausgenommen Rifampicin und Griseofulvin) sollten vorübergehend eine Barrieremethode zusätzlich zu der KOK anwenden oder eine andere Verhütungsmethode wählen. Wurde die Barrieremethode gewählt, sollte diese bis 7 Tage nach Beendigung der Antibiotikatherapie angewendet werden. Wenn diese 7 Tage über das Ende der Packung hinausgehen, sollte die nächste Packung ohne Pause begonnen werden. In diesem Fall ist eine Abbruchblutung nicht vor dem Ende der zweiten Packung zu erwarten. Wenn keine Abbruchblutung während des tablettenfreien Intervalls nach der zweiten Packung auftritt, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor mit der nächsten Packung begonnen wird.

Wenn Arzneimittel wie orale Tetracycline eingenommen werden, ist es ratsam nicht hormonale Verhütungsmethoden zu verwenden (außer die Rhythmus- oder Temperaturmethode), da ein extrem hoher Schutz gewährleistet sein muss, wenn Bella HEXAL eingenommen wird.

Effekte auf andere Arzneimittel

Orale Kontrazeptiva und Östrogen/Gestagen Kombinationen wie Bella HEXAL können den Metabolismus andere Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können Plasma oder Gewebe Konzentrationen entweder ansteigen (z.B. Cyclosporin) oder abnehmen (z.B. Lamotrigin).

Hinweis: Die Gebrauchsinformation der gleichzeitig eingenommenen Arzneimittel sollten verwendet werden, um mögliche Interaktionen zu identifizieren.

Labor-T ests

Die Anwendung orale Kontrazeptiva kann die Ergebnisse mancher Labortest verändern einschließlich der biochemischen Parameter für die Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel für Transportproteine und Lipide/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsel und Parameter der Koagulation und der Fibrinolyse. Das Laborpersonal sollte daher informiert werden über die Anwendung von oralen Kontrazeptiva wenn Labortests notwendig sind.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Bella HEXAL ist nicht indiziert während der Schwangerschaft. Wenn eine Schwangerschaft während der Einnahme von Bella HEXAL auftritt, muss die weitere Einnahme abgebrochen werden.

Fertilität

Aus Tierstudien geht hervor, dass eine Feminisierung der männlichen Feten vorkommen kann, wenn Cyproteronacetat während der Phase der Embryogenese, in der eine Differenzierung der äußeren Genitalien auftritt, angewendet wird. Obwohl diese Testergebnisse nicht unbedingt für den Menschen relevant sind, muss die Möglichkeit beachtet werden, dass eine Gabe von Bella HEXAL an Frauen nach dem 45igsten Tag der Schwangerschaft eine Feminisierung des männlichen Feten auslösen kann. Daraus folgt, dass Schwangerschaft eine absolute Kontraindikation für die Behandlung mit Bella HEXAL darstellt und diese vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen werden muss.

Stillzeit

Die Anwendung von Bella HEXAL während der Stillzeit kann zu einer Reduktion der Milchmenge oder zu einer Änderung der Zusammensetzung der Milch führen. Geringe Mengen an aktivem Wirkstoff werden in die Milch abgegeben. Diese Mengen können das Kind vor allem in den ersten 6 Wochen nach der Geburt beeinflussen. Mütter, die stillen, sollten angewiesen werden, Bella HEXAL nicht einzunehmen, solange die stillende Mutter Ihr Kind nicht abgestillt hat.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8    Nebenwirkungen

	Nebenwirkungen aus Klinischen Studien			Nebenwirkungen Postmarketing
Organ-klassen	häufig (>1/100, <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)	Selten (>1/10.000, <1/1.000)
Augenerkrankun gen			Kontaktlinsenun verträglichkeit
Gastrointestinal e Beschwerden	Übelkeit Abdominale	Erbrechen Diarrhö		Morbus Crohn Colitis ulcerosa

	Schmerzen
Erkrankungen des Immunsystems			Hypersensitivität	Excerbation des hereditären Angioödems
Untersuchungen	Gewichts zunahme		Gewichts abnahme
Stoffwechsel- und Ernährungsstör ungen		Flüssigkeitret ention		Hypertriglyceridämie
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerze n	Migräne		Excerbation der Chorea
Lebererkrankun gen				Leberfunktionsstörungen
Psychiatrische Erkrankungen	Depressive Verstimmung Schwankende Stimmung	Libido Abnahme	Libidosteigerung
Erkrankungen der Geschlechtsorg ane und der Brustdrüse	Brustschmerze n Brustspannen	Brustvergröß erung	Vaginaler Ausfluss Brustdrüsenaus fluss	Reduzierte Menstruation Schmierblutung Durchbruchsblutung Fehlende Abbruchblutung Amenorrhö nach Absetzen der Pille
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge webes		Hautaus schlag Urtikaria	Erythema nosodum Erythema multiformens	Chloasma
Gefäß erkrankungen			Thromboemboli e

Es liegen Post-marketing Berichte über schwere Depressionen bei Patienten, die Bella HEXAL eingenommen haben vor. Es konnte jedoch kein kausaler Zusammenhang zwischen der klinischen Depression und Bella HEXAL belegt werden.

Bei allen Frauen, die Bella HEXAL anwenden, besteht ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien (siehe Abschnitt 4.4)

Die folgende schwere Nebenwirkung wurde bei Frauen berichtet, die Bella HEXAL angewendet haben, die unter Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung" diskutiert werden:

•    Venöse thromboembolische Erkrankungen

•    Arterielle thromboembolische Erkrankungen

•    Schlaganfall (z.B. vorübergehende ischämische Attacke, ischämischer Schlaganfall, haemorrhagischer Schlaganfall

•    Hypertonie

•    Lebertumore (gut- und bösartig)

Die Häufigkeit der Diagnose Brustkrebs ist sehr leicht erhöht bei OK-Anwenderinnen. Da Brustkrebs selten bei Frauen unter 40 Jahren auftritt, ist die Zahl der zusätzlichen Fälle klein im Vergleich zu dem Gesamtrisiko für Brustkrebs. Der Zusammenhang mit Anwendung einer KOK oder Bella HEXAL ist nicht bekannt. Für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.3 „Kontraindikationen" und 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtmaßnahmen für die Anwendung".

Durch Gallenstau verursacht Gelbsucht und/oder Pruritus; Gallensteine; Systemischer Lupus erythematodes; Herpes gestationes; Otosclerose bedingter Hörverlust; Sichelzellenanämie; Nierenfunktionsstörungen; hereditäres Angioödem; Porphyrie; Zervixkarzinom.

Änderungen in der Glucosetoleranz oder Effekte auf die periphere Insulinresistenz sind bei Frauen die KOKs oder Bella HEXAL angewendet haben, berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem BfArM anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu Übelkeit, Erbrechen und, bei Frauen, zu einer Entzugsblutung führen.

Es gibt kein spezifisches Antidot, und die weitere Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiandrogene und Östrogene ATC-Code: G03H B01

Cyproteronacetat/Ethinylestradiol blockiert Androgen-Rezeptoren. Darüber hinaus vermindert es die Androgensynthese sowohl durch einen negativen Feedback-Effekt auf die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse als auch durch die Hemmung von Androgensynthetisierenden Enzymen.

Obwohl Cyproteronacetat/Ethinylestradiol auch empfängnisverhütend wirkt, wird es bei Frauen nicht ausschließlich zur Kontrazeption empfohlen, sondern sollte den Frauen vorbehalten bleiben, die eine Behandlung der beschriebenen Androgen-abhängigen Krankheitsbilder benötigen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Cyproteronacetat

Cyproteronacetat wird nach oraler Gabe über einen weiten Dosisbereich vollständig resorbiert. Die Einnahme von 2 mg Cyproteronacetat in Kombination mit 0,035 mg Ethinylestradiol führt nach 1,6 Stunden zu einem maximalen Serumspiegel von 15 ng Cyproteronacetat/ml. Nachfolgend sinken die Serumkonzentrationen in zwei Phasen mit Halbwertszeiten von 0,8 Stunden und 2,3 Tagen ab. Die totale Clearance von Cyproteronacetat aus dem Serum beträgt 3,6 ml/min/kg. Cyproteronacetat wird über verschiedene Wege metabolisiert, unter anderem durch Hydroxylierung und Konjugation. Der Hauptmetabolit im menschlichen Plasma ist das 15-Hydroxy-Derivat.

Ein Teil der verabreichten Dosis wurde unverändert über die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Der überwiegende Teil der Dosis wird in Form von Metaboliten über die Niere und die Galle in einem Verhältnis von 3:7 mit einer Halbwertszeit von 1,9 Tagen ausgeschieden. Die Elimination der Metaboliten aus dem Plasma erfolgte mit einer ähnlichen Geschwindigkeit (Halbwertszeit von 1,7 Tagen). Cyproteronacetat wird nahezu ausschließlich an Plasmaalbumin gebunden, nur etwa 3,5-4,0 % liegen in freier Form vor. Veränderungen des Sexualhormonbindenden-Globulin-Spiegels (SHBG) haben wegen der unspezifischen Proteinbindung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cyproteronacetat.

Aufgrund der langen terminalen Halbwertszeit der Elimination aus dem Plasma (Serum) und der täglichen Einnahme erfolgt innerhalb eines Behandlungszyklus eine Akkumulation von Cyproteronacetat. Mittlere maximale Serumspiegel nahmen von 15 ng/ml (Tag 1) auf 21 ng/ml bzw. 24 ng/ml am Ende des 1. bzw. 3. Behandlungszyklus zu. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve stieg um den Faktor 2,2 (Ende von Zyklus 1) bzw. 2,4 (Ende von Zyklus 3). Steady-State-Bedingungen wurden nach etwa 16 Tagen erreicht. Während einer Langzeitbehandlung kumuliert Cyproteronacetat im Laufe der Behandlungszyklen um etwa den Faktor 2.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Cyproteronacetat ist nahezu vollständig (88 % einer Dosis). Die relative Bioverfügbarkeit von Cyproteronacetat (in Kombination mit 0,035 mg Ethinylestradiol) betrug 109 % im Vergleich mit einer wässrigen mikrokristallinen Suspension.

Ethinylestradiol

Oral verabreichtes Ethinylestradiol wird rasch und vollständig resorbiert. Nach Einnahme von 0,035 mg Ethinylestradiol in Kombination mit 2 mg Cyproteronacetat wurden nach 1,7 Stunden maximale Serumspiegel von ca. 80 pg/ml erreicht. Nachfolgend sinken die Ethinylestradiol-Plasmaspiegel in zwei Phasen mit Halbwertszeiten von 1-2 Stunden und ca. 20 Stunden ab. Aus analytischen Gründen können diese Parameter nur für höhere Dosierungen berechnet werden.

Für Ethinylestradiol wurden ein scheinbares Verteilungsvolumen von ca. 5 l/kg und eine metabolische Clearance-Rate aus dem Plasma von ca. 5 ml/min/kg ermittelt.

Ethinylestradiol wird in hohem Ausmaß, aber nicht spezifisch, an Serumalbumin gebunden, nur 2 % der Substanz liegen in freier Form vor. Während der Resorption und der ersten Leberpassage wird Ethinylestradiol metabolisiert, woraus sich eine verminderte absolute und variable orale Bioverfügbarkeit ergibt. Unveränderte Substanz wird nicht ausgeschieden. Die Metaboliten von Ethinylestradiol werden über die Niere und die Galle in einem Verhältnis von 4:6 mit einer Halbwertszeit von etwa einem Tag ausgeschieden.

Entsprechend der terminalen Halbwertszeit der Elimination aus dem Plasma und der täglichen Einnahme werden Steady-State-Plasmaspiegel nach 3-4 Tagen erreicht und sind im Vergleich zur Einmalgabe 30-40 % höher. Die relative Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol (Referenz: wässrige mikrokristalline Suspension) von Ethinylestradiol war fast vollständig.

Die systemische Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol könnte durch andere Arzneistoffe in beiden Richtungen verändert werden. Es gibt jedoch keine Interaktion mit hohen Dosen von Vitamin C.

Bei Langzeitanwendung induziert Ethinylestradiol die hepatische Synthese von SHBG und Kortisol-bindendem Globulin (CBG). Das Ausmaß der SHBG-Induktion ist jedoch abhängig von der chemischen Struktur und der Dosis des gleichzeitig verabreichten Gestagens.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es liegen keine präklinischen Sicherheitsdaten vor, die für die Verordnung relevant sind und welche nicht schon in anderen relevanten Abschnitten der Fachinformation enthalten sind.

6.1    Sonstige Bestandteile

Tablettenkern Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke Povidon K25 Talkum

Tablettenumhüllung Calciumcarbonat Glycerol 85 %

Macrogol 6000 Montanglycolwachs Povidon K90 Sucrose Talkum

Farbstoff Titandioxid (E 171)

Farbstoff Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5    Art und Inhalt der Behältnisse

PVC/Aluminium Blisterpackung mit jeweils 21 Tabletten. Jede Faltschachtel enthält entweder 1, 3, 6 oder 13 Blisterstreifen.

6.6    Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Keine speziellen Hinweise

7. NAME ODER FIRMA UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 e-mail: medwiss@hexal.de

8. ZULASSUNGSNUMMER 59718.00.00

28. Juni 2004

10.    STAND DER INFORMATION

Februar 2014

11.    VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig