Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Benazepril beta comp 10 mg/12,5 mg Filmtabletten

Benazepril beta comp 20 mg/25 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Benazepril beta comp 10 mg/12,5 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 10 mg Benazeprilhydrochlorid und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Benazepril beta comp 20 mg/25 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 20 mg Benazeprilhydrochlorid und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Benazepril beta comp 10 mg/12,5 mg Filmtabletten

Runde, rosafarbene Filmtablette, konvex, mit einer Bruchkerbe auf einer Seite

Benazepril beta comp 20 mg/25 mg Filmtabletten

Weiße bis creme-farbene, runde Filmtablette, konvex, mit einer Kreuzbruchkerbe auf einer Seite

Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Patienten mit essentieller Hypertonie, die auf eine Behandlung mit Benazepril als Monotherapie unzureichend ansprechen

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung bei Erwachsenen

Die Gabe der fixen Kombination von Benazepril und Hydrochlorothiazid wird in der Regel nach Dosistitration mit den einzelnen Wirkstoffen empfohlen. Wenn klinisch angemessen, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie zur fixen Kombination in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten, die auf eine Monotherapie mit Benazepril einmal täglich (10 oder 20 mg) unzureichend ansprechen, sollte die Therapie auf eine halbe Tablette Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid 10 mg/12,5 mg umgestellt werden. Wenn der Blutdruck nach 3 bis 4 Wochen nicht ausreichend behandelt ist, kann eine Dosiserhöhung auf 10 mg Benazeprilhydrochlorid und 12,5 mg Hydrochlorothiazid durchgeführt werden. Wird nach demselben Zeitraum der Blutdruck noch immer nicht ausreichend kontrolliert, kann die Dosis bis auf 20 mg Benazeprilhydrochlorid und 25 mg Hydrochlorothiazid erhöht werden.

Bei Patienten, für die dieses Dosierungsschema nicht ausreicht, und bei Patienten mit schwerer Hypertonie oder schwer einzustellender Hypertonie kann eine Dosierung von zweimal täglich Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid 20/25 mgin Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Gabe eines zweiten Diuretikums wird nicht empfohlen.

Diuretische Vorbehandlung

Patienten, die bereits mit Hydrochlorothiazid oder einem Thiaziddiuretikum behandelt werden und keine ausreichende Wirkung zeigen, können durch die Substitution mit Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid möglicherweise eine weitere deutliche Blutdrucksenkung erfahren. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung mit dem Diuretikum mindestens drei Tage vor Beginn der Behandlung mit Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid abgesetzt werden. Patienten, die mit 25 oder 50 mg Hydrochlorothiazid einmal täglich behandelt werden, sollten auf einmal täglich Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid 10 mg/12,5 mg umgestellt werden.Die Dosierung sollte dann entsprechend der blutdrucksenkenden Wirkung angepasst werden.

Substitutionstherapie

Bei Patienten, die bereits Benazepril und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten erhalten, können die einzelnen Arzneimittel durch Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid ersetzt werden. Wenn der Blutdruck mit der freien Kombination kontrolliert werden kann, kann die Behandlung auf eine Dosis vonBenazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid, die derselben Menge Benazepril entspricht, umgestellt werden.

Gabe bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei älteren Patienten

Entsprechend klinischer Studien ist Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid sowohl bei jüngeren als auch bei älteren Patienten wirksam und gut verträglich. Die normale Dosierung von Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid wird für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 30 ml/min (Serum-Kreatinin < 3 mg/dl oder 265 µmol/l) empfohlen.

Bei älteren Patienten und Patienten mit einer mäßigen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) sollte die Dosiseinstellung mit Vorsicht abhängig von der klinischen Wirkung erfolgen (siehe pharmakokinetische Eigenschaften von Hydrochlorothiazid). Wenn eine diuretische Behandlung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) notwendig ist, wird eine Kombination von Benazepril mit einem Schleifendiuretikum und nicht mit einem Thiaziddiuretikum empfohlen. Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid wird daher für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt4.4).

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid bei Kindern zwischen 0 und 18 Jahren wurde noch nicht bewiesen. Dafür sind keine Daten verfügbar.

Für Dosierungen, die nicht mir dieser Stärke realisiert werden können, stehen geeignetere Stärken zur Verfügung.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere ACE-Hemmer, gegen Sulfonamide, Thiazide (mögliche Kreuzreaktionen) oder einen der sonstigen Bestandteile

- Anurie

- Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder Leberfunktionsstörungen

- Refraktäre Hypokaliämie und Hyponatriämie

- Symptomatische Hyperurikämie

- Angioneurotisches Ödem in der Vorgeschichte

- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anaphylaktoide und verwandte Reaktionen

Da ACE-Hemmer den Metabolismus von Eicosanoiden und Polypeptiden (einschließlich endogenem Bradykinin) beeinflussen, können bei Patienten, die ACE-Hemmer einnehmen (einschließlichBenazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid)eine Vielzahl von Nebenwirkungen, die manchmal schwerwiegend sind, auftreten.

Angioneurotisches Ödem

Angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Lippen, Stimmbänder und des Larynx wurden bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Benazepril behandelt wurden, berichtet. Es ist nachgewiesen, dass die Häufigkeit angioneurotischer Ödeme während der Behandlung mit Benazepril und anderen ACE-Hemmern bei schwarzen Patienten höher ist als bei nichtschwarzen Patienten.

In diesen Fällen muss die Behandlung mit Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid sofort abgebrochen werden und eine angemessene Behandlung und Überwachung erfolgen bis die Anzeichen und Symptome komplett abgeklungen sind. Wenn sich die Schwellung auf Gesicht und Lippen beschränkt, geht diese in der Regel ohne Behandlung oder mit Unterstützung von Antihistaminika vorbei. Angioneurotische Ödeme mit Larynx-Beteiligung können tödlich verlaufen.

Schwellungen der Zunge, Stimmbänder und des Larynx sollten unverzüglich behandelt werden, z. B. durch subkutane Epinephrininjektion 1:1000 (0,3-0,5 ml) und/oder andere Maßnahmen, um die Atemwege des Patienten frei zu halten.

Anaphylaktoide Reaktionen während der Desensibilisierung

Zwei Patienten, die sich einer Desensibilisierungstherapie mit Insektengiftserum unterzogen, während sie ACE-Hemmer einnahmen, entwickelten lebensbedrohliche anaphylaktoide Symptome. Es war möglich, diese Symptome bei diesen Patienten durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmer zu verhindern.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Hämodialyse

Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, während einer Hämodialyse mit High-flux-Membranen beobachtet. AnaphylaktoideReaktionen wurden ebenso bei Patienten beobachtet, die sich einer Low-density-Lipoprotein-Apherese durch Dextransulfat-Absorption unterzogen.

Symptomatischer Blutdruckabfall

Wie bei anderen ACE-Hemmern wurde in seltenen Fällen, insbesondere bei Patienten, die einen Natrium- oder Flüssigkeitsmangel aufgrund einer Langzeitbehandlung mit Diuretika, salzarmen Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen aufwiesen, ein symptomatischer Blutdruckabfall beobachtet. Ein Natrium- und Volumenmangel muss vor Behandlungsbeginn mit Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid ausgeglichen werden.

Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid sollte bei Patienten, die mit anderen Blutdrucksenkern behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden. Die Thiazidkomponente in Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid kann die Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel verstärken. Tritt ein Blutdruckabfall auf, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden. Ein Volumenersatz mit intravenöser physiologischer Kochsalzlösung kann notwendig sein. Die Behandlung mit Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazidkann grundsätzlich wieder fortgesetzt werden, sobald Blutvolumen und Blutdruck wieder in den normalen Bereich zurückgekehrt sind.

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz kann der Gebrauch von ACE-Hemmern zu einem starken Blutdruckabfall führen, der mit Oligurie und/oder fortscheitender Azotämie und (selten) akutem Nierenversagen verbunden ist. Bei diesen Patienten muss die Behandlung unter strenger medizinischer Überwachung begonnen werden. Der Patient sollte während der ersten 2 Wochen und bei jeder Dosiserhöhung von Benazepril oder des Diuretikums überwacht werden.

Niereninsuffizienz

Veränderungen der Nierenfunktion infolge der ACE-Hemmung können bei hierfür empfindlichen Patienten auftreten. Im Allgemeinen ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung Vorsicht geboten, da diese geringere Dosierungen benötigen. Die Nierenfunktion bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte während der ersten Wochen der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder Nierenarterienstenose, deren Nierenfunktion vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängen, kann die Behandlung mit einem ACE-Hemmer zu einer Nierenfunktionsstörung, Oligurie und/oder fortschreitender Azotämie führen und (insbesondere in Fällen beidseitiger Nierenarterienstenose) zu akutem Nierenversagen. Die Verschlechterung ist normalerweise nach Dosisreduktion oder nach Unterbrechung der Therapie reversibel. In Fällen einseitiger Nierenarterienstenose bei zwei arbeitenden Nieren kann ein akutes reversibles Nierenversagen der betroffenen Niere ohne schwer wiegende Verschlechterung der Nierenfunktion auftreten.

Einzelne Bluthochdruckpatienten ohne anamnestisch bekannte Nierenerkrankung entwickelten erhöhte Harnstoff- und Kreatinin-Serumkonzentrationen, insbesondere wenn Benazepril mit einem Diuretikum kombiniert wurde. Die Veränderungen waren gewöhnlich gering und vorübergehend.

Das Risiko für Veränderungen ist bei Patienten mit bestehender Niereninsuffizienz erhöht. Eine Dosisreduktion von Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid oder ein Abbruch der Therapie mit Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid kann erforderlich sein.

Es wird empfohlen, die Nierenfunktion des Bluthochdruckpatienten während der ersten Wochen der Therapie zu überwachen.

Agranulozytose, Neutropenie

Das Risiko für eine Neutropenie scheint von der Dosis und der Art der Erkrankung und ebenso vom klinischen Status des Patienten abzuhängen. Es wird selten bei Patienten ohne Komplikationen beobachtet, scheint aber bei Patienten mit einem bestimmten Grad einer Nierenfunktionsstörung eher aufzutreten, insbesondere wenn diese mit einer vaskulären Kollagenkrankheit mit immunsuppressiver Therapie einhergeht. Sie ist nach dem Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.

Hepatitis und Leberversagen

Sehr selten wurde über cholestatische Hepatitis und akutes Leberversagen, einschließlich einiger Fälle mit tödlichem Ausgang, bei Patienten die

ACE-Hemmer einnahmen, berichtet. Der Mechanismus ist nicht bekannt. Bei Patienten, die einen Ikterus oder einen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, sollte die Therapie mit dem ACE-Hemmer abgebrochen werden, und sie sollten unter medizinischer Überwachung stehen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder mit einer fortschreitenden hepatischen Erkrankung sollte Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid mit Vorsicht gegeben werden, da geringe Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt zu einem Fortschreiten bis hin zum hepatischen Koma führen können (siehe "Hepatitis und Leberversagen").

Systemischer Lupus erythematodes

Thiazide sind bekannt für die Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes.

Veränderungen der Serum-Elektrolyte

Während der Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich Benazepril, sind Anstiege des Serumkaliums in seltenen Fällen bekannt geworden. Die Behandlung mit Thiaziddiuretika wurde mit Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämischer Alkalose in Verbindung gebracht. Diese Störungen können gelegentlich mit einer oder mehreren der folgenden Symptome verbunden sein: Xerostomie, Durst, Asthenie, Somnolenz, Ruhelosigkeit, Myalgie oder Myospasmen, Myasthenie, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Übelkeit. Hypokaliämie kann das Herz sensibilisieren oder eine toxische Reaktion von Digitalis verstärken. Das Risiko für eine Hypokaliämie ist bei Patienten mit Leberzirrhose, starker Diurese, ungenügender Elektrolytzufuhr oder Patienten, die gleichzeitig mit Kortikoiden oder ACTH behandelt werden, erhöht. Serumelektrolyte sollten zu Beginn und regelmäßig in angemessenen Abständen kontrolliert werden, um Veränderungen des Serumelektrolytgleichgewichts festzustellen.

Die Behandlung mit Kaliumsalzen oder mit Kalium-sparenden Diuretika sollte bei Patienten, die einen ACE-Hemmer und ein Thiaziddiuretikum (einschließlichBenazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid) erhalten, vermieden werden – außer es ist zwingend notwendig. (siehe Abschnitt 4.5).

Die Calciumausscheidung wird durch Thiazide reduziert. Pathologische Veränderungen der Nebenschilddrüse mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie wurden bei einzelnen Patienten beobachtet, die über einen längeren Zeitraum mit Thiaziden behandelt wurden. Wenn eine Hyperkalzämie diagnostiziert wird, ist eine weitere Einschätzung der Diagnose notwendig. Allgemeine Begleiterscheinungen einer Hyperparathyreose wie Nierensteine, Knochenabsorption und Magenulzera wurden nicht beobachtet.

Thiazide erhöhen die Ausscheidung von Magnesium, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Andere metabolische Störungen

In hohen Dosen können Thiaziddiuretika die Glukosetoleranz reduzieren und die Serumspiegel von Cholesterin, Triglyzeriden sowie Harnsäure erhöhen.

Husten

Anhaltender, nicht produktiver Husten wurde in Verbindung mit dem Gebrauch von ACE-Hemmern berichtet, vermutlich als ein Ergebnis eines verhinderten Abbaus endogenen Bradykinins. Dieser Husten verschwindet immer nach dem Absetzen der Therapie.

Dieser Husten der durch ACE-Hemmer hervorgerufen wird, sollte bei der Differentialdiagnose des Hustens beachtet werden.

Operation/Anästhesie

Vor einer Operation muss der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient mit einem ACE-Hemmer behandelt wird. Während der Anästhesie mit Wirkstoffen, die einen Blutdruckabfall bewirken, können ACE-Hemmer die Bildung von Angiotensin II hemmen, welches infolge einer kompensatorischen Reninsekretion gebildet würde. Tritt Hypotonie in Verbindung mit diesem Mechanismus auf, kann sie durch Volumenvergrößerung ausgeglichen werden.

Aorten- oder Mitralklappenstenose

Wie bei anderen Vasodilatatoren, einschließlich ACE-Hemmern, sollten Patienten, die an einer Aorten- oder Mitralklappenstenose leiden, mit Vorsicht behandelt werden.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe kann die hypotensive Wirkung von Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck noch weiter absenken.

Kalium-sparende Diuretika

Die gleichzeitige Einnahme von Kalium-sparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumergänzungsmitteln oder Kalium-enthaltendem Salzersatz wird nicht empfohlen, da dadurch das Risiko einer Hyperkaliämie erhöht wird. Wird eine solche Begleitmedikation trotzdem als notwendig erachtet, wird eine Überwachung des Serum-Kaliumspiegels angeraten.

Lithium

Erhöhte Serumlithiumkonzentration und Symptome einer Lithiumintoxikation wurden bei Patienten, die gleichzeitig mit Lithium behandelt wurden, berichtet. Da die renale Ausscheidung von Lithium durch Thiazide reduziert wird, wird das Risiko einer Lithiumintoxikation vermutlich zusätzlich erhöht, wenn – wie im Falle von Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid - ein Thiaziddiuretikum mit einem

ACE-Hemmer kombiniert gegeben wird. Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Behandlung von Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid und Lithium erforderlich, und eine regelmäßige Überwachung des Serum-Lithiumspiegels wird empfohlen.

Ganglienblocker, Antiadrenergika

Werden Ganglienblocker und Antisympathikotonika (wie z. B. Guanethidin, Reserpin) zusammen mit Benazepril gegeben, sollte der Patient sorgfältig überwacht werden. Die Wirkung von Curarederivaten und anderen antihypertensiven Arzneimitteln (wie z. B. Guanethidin, Methyldopa, Betablocker, Vasodilatatoren, Calciumantagonisten und ACE-Hemmer) wird durch Thiazide verstärkt.

Trizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter anästhesierender Arzneimittel, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen.

Hypokaliämie

Der hypokaliämische Effekt von Diuretika kann durch Kortikoide, ACTH, Amphothericin B und Carbenoxolon verstärkt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Digitalis

Treten Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie als unerwünschte Nebenwirkungen während einer Therapie mit Hydrochlorothiazid auf, können Patienten, die gleichzeitig mit Digitalisglykosiden behandelt werden, Herzrhythmusstörungen entwickeln (siehe auch Abschnitt 4.4).

Diabetes

Es kann notwendig werden, die Dosis von Insulin oder eines oralen Antidiabetikums anzupassen.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern reduzieren.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

Die diuretischen, natriuretischen und antihypertensiven Wirkungen der Thiaziddiuretika können durch die gleichzeitige Anwendung von NSAR abgeschwächt sein.

Eine Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern wurde während der gleichzeitigen Behandlung mit Indometacin und anderen NSAR beschrieben. Dies wurde für Benazepril in einer kontrollierten klinischen Studie nicht gefunden. Es wurde ergänzend beschrieben, dass NSAR und ACE-Hemmer einen additiven Effekt auf den Anstieg des Serumkaliumspiegels besitzen, während gleichzeitig die Nierenfunktion abnimmt. Diese Wirkungen sind normalerweise reversibel und treten hauptsächlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Gallensäure-bindende Austauscherharze

Die Anwesenheit von Gallensäuren-bindenden Austauscherharzen kann zu einer reduzierten Resorption von Hydrochlorothiazid führen. Eine Einzeldosis von Colestyramin oder Colestipol bindet Hydrochlorothiazid und vermindert dessen Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt um maximal 85 % bzw. 43 %.

Verschiedene

Die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Allopurinol kann erhöht sein, das Risiko für Nebenwirkungen von Amantadin verstärkt sein. Der hyperglykämische Effekt von Diazoxid kann potenziert und die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat) reduziert sein, sowie die myelosupressive Wirkung durch gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika verstärkt werden.

Anticholinerge Wirkstoffe

Die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika kann durch anticholinerge Wirkstoffe(z. B. Atropin, Biperiden) erhöht sein, offensichtlich infolge einer Verminderung der gastrointestinalen Motilität und Magenentleerungszeit.

Calcium/Vitamin D

Die Gabe von Thiaziddiuretika mit Vitamin D oder mit Calciumsalzen kann zu einem Anstieg der Serumcalciumkonzentration führen.

Ciclosporin

Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie oder Gicht-ähnlicher Komplikationen verstärken.

Methyldopa

Über hämolytische Anämie wurde in der Literatur bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Hydrochlorothiazid und Methyldopa berichtet.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4)..

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid comp in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wie bei anderen ACE-Hemmern kann gelegentlich Schwindel bei dem Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen auftreten.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid sind dieselben wie bei Benazepril und Hydrochlorothiazid. Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Einnahme von Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid berichtet:

Sehr häufig (≥ 1/10);

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10);

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100);

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000);

Sehr selten (< 1/10.00)

Nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Angioödeme, Ödeme der Lippen und/oder des Gesichts (siehe Abschnitt"4.4 unter "Anaphylaktoide und verwandte Reaktionen).

Psychiatrische Erkrankungen:

Selten: Angst

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit

Selten: Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Orientierungslosigkeit, Parästhesien

Sehr selten: Geschmacksverlust

Erkrankungen des Ohr und des Labyrinths:

Sehr selten: Tinnitus

Herzerkrankungen:

Häufig: Palpitationen

Selten Brustschmerz

Gefäßerkrankungen:

Häufig: orthostatische Symptome

Selten: symptomatische Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Husten, Atembeschwerden

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: unspezifische gastrointestinale Beschwerden

Selten: Diarrhö, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Hautausschlag, Gesichtsröte, Pruritus, Photosensibilität

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten: Arthralgie, Arthritis, Myalgie, Skelettmuskelschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig: häufiges Wasserlassen

Untersuchungen:

Ein Anstieg von Serumharnstoff und Serumkreatinin wurde beobachtet, wenn Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid in hohen Dosen gegeben wurde. Diese Symptome waren nach Abbruch der Therapie reversibel (siehe Abschnitt4.4).Ein geringer Abfall der durchschnittlichen Serumkaliumkonzentration wurde in einzelnen klinischen Studien beobachtet, und weniger als 1 % der mit Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid behandelten Patienten entwickelten eine Hypokaliämie (mehr als 0,5 mmol/l unter dem Normbereich). Hyponatriämie, erhöhte Harnsäurekonzentrationen und verminderte Hämoglobinkonzentrationen wurden bei Patienten unter Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid berichtet.

Selten: Anstieg der Harnsäurekonzentrationen im Blut, Hypokaliämie, Anstieg des Blutstickstoffs aus Blutharnstoff und der Serumkreatininkonzentration. Diese Symptome waren nach Absetzen der Therapie reversibel. Die Veränderungen treten eher bei Patienten mit Nierenarterienstenose auf (siehe Abschnitt4.4).

Sehr selten: Hyponatriämie

Die größte Kenntnis aus der Vermarktungsphase liegt für Benazepril als Monotherapie und/oder ACE-Hemmer mit folgenden zusätzlich berichteten Nebenwirkungen vor:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4 unter „Agranulozytose, Neutropenie“), hämolytische Anämie

Herzerkrankungen:

Selten: Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen

Sehr selten: Herzinfarkt

Erkrankungen des Gastointestinaltrakts:

Sehr selten: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis (insbesondere cholestatische); cholestatischer Ikterus(siehe Abschnitt4.4 unter „Hepatitis und Leberversagen“)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Pemphigus

Sehr selten: Stevens-Johnson Syndrom, Lyell’sSyndrom

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Sehr selten: Nierenfunktionsstörungen

Hydrochlorothiazidwurde seit vielen Jahren verordnet, manchmal in höheren Dosierungen als es dem Anteil in Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid entspricht.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten, die mit einem Thiaziddiuretikum allein (einschließlich Hydrochlorothiazid) behandelt wurden, berichtet.

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems:

Selten: Thrombozytopenie mit gelegentlicher Purpura

Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Myelosuppression, hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems:

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen

Psychiatrische Erkrankungen:

Selten: Depression

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Schwindel oder leichte Formen von Schwindel, Schlaflosigkeit, , Parästhesie, Sehstörungen (insbesondere in den ersten Wochen der Behandlung), Kopfschmerzen

Herzerkrankungen:

Selten: Herzrhythmusstörungen

Gefäßerkrankungen:

Häufig: orthostatische Hypotension (dies kann durch den Genuss von Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr selten: Atembeschwerden einschließlich Pneumonitis und pulmonale Ödeme

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Appetitlosigkeit, milde Übelkeit und Erbrechen

Selten: Bauchschmerzen, Obstipation und Durchfall und gastrointestinale Beschwerden

Sehr selten: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: intrahepatische Cholestase oder Gelbsucht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Urtikaria und andere Formen eines Ausschlags

Selten: Photosensitivität

Sehr selten: nekrotisierende Vaskulitis und toxische epidermale Nekrolyse, kutane Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Häufig: Impotenz

Untersuchungen:

Siehe Abschnitt 4.4

4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Obwohl keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid vorliegen, ist das zu erwartende auffälligste Symptom der deutliche Blutdruckabfall.

Im Falle einer Überdosierung von Hydrochlorothiazid können die folgenden Symptome auftreten: Schwindel, Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Hypotension und Veränderungen des Elektrolytgleichgewichts verbunden mit Herzrhythmusstörungen und Myospasmus.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Benazepril oder Hydrochlorothiazid. Die Einleitung von Erbrechen oder eine Magenspülung können beim Patienten versucht werden, um beide Substanzen aus dem Körper zu entfernen. Optimierte Aktivkohle kann gegeben werden, um die Resorption zu vermindern. Der Patient sollte mit seinen Beinen erhöht hingelegt werden und der Flüssigkeit- und Elektrolytverlust ausgeglichen werden. Die Nierenfunktion muss solange kontrolliert werden, bis der Patient seinen normalen Zustand wieder erlangt hat.

Nach der Einnahme einer Überdosis ist die Aufnahme auf eine Intensivpflegestation zur Korrektur der Hypotension, welche länger andauern kann, empfehlenswert. Diese sollte dann durch die intravenöse Gabe Plasma-ersetzender Flüssigkeiten oder – wenn das Ergebnis unbefriedigend ist – durch Katecholamine, erfolgen. Dies ist auch für die Aufrechterhaltung der Ausscheidung über die Nieren wichtig.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretikum

ATC-Code: C09B A07

Benazepril beta comp ist eine Kombination aus einem ACE-Hemmer, Benazepril und einem Diuretikum, Hydrochlorothiazid. Die antihypertensive Wirkung beider Bestandteile ist synergistisch.

Nach oraler Gabe wird Benazeprilhydrochlorid schnell resorbiert und anschließend zu Benazeprilat hydrolysiert, einem Inhibitor des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (ACE), welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt. Die Folgen dieser Enzymhemmung sind:

- Abfall der Bildung von Angiotensin II;

- Anstieg der Vorstufen Angiotensin I und Renin;

- Hypotension, hauptsächlich durch periphere Gefäßerweiterung; Gefäßerweiterung, Abfall der Aldosteronproduktion mit einem Anstieg der renalen Ausscheidung von Natriumionen und Wasser, sowie einem Abfall der renalen Ausscheidung von Kaliumionen.

ACE ist identisch mit Kininase II.

Wie andere ACE-Hemmer kann Benazepril den Abbau des Vasodilatators Bradykinin durch Kininase hemmen; diese Hemmung trägt möglicherweise zur antihypertensiven Wirkung bei.

Die Gabe von Benazepril an Patienten mit Hypertonie führt zu einer Blutdrucksenkung sowohl in liegender als auch in stehender Position mit normalerweise geringer oder keiner orthostatischen Hypotension.

Nach Gabe einer einzelnen oralen Dosis setzt der blutdrucksenkende Effekt nach ca. einer Stunde ein; die Hypotension hat ihr Maximum zwischen zwei und vier Stunden nach der Gabe. Die blutdrucksenkende Wirkung hält mindestens 24 Stunden an. Während wiederholter Gabe wird die maximale Blutdrucksenkung im Allgemeinen nach einer Woche erreicht und hält während der Dauertherapie an. Die blutdrucksenkende Wirkung ist unabhängig von Rasse, Alter oder basaler Plasmareninaktivität.

Das abrupte Absetzen von Benazepril ist nicht mit einem schnellen Anstieg des Blutdrucks verbunden.

In einer Untersuchung an gesunden Freiwilligen führten Einzeldosen von Benazepril zu einem Anstieg der renalen Perfusion ohne eine Wirkung auf die glomeruläre Filtrationsrate.

Thiaziddiuretika wirken insbesondere im distalen Teil des renalen Tubulus über die Hemmung der NaCl-Reabsorption (über einen Antagonismus am NaCl-Carrier). Eine erhöhte Menge Na⁺und Wasser im renalen Sammelrohr und/oder eine erhöhte Filtrationsrate führen zu einer erhöhten Sekretion und Exkretion von K⁺und H⁺.

Außerdem wird die Resorption von Ca²⁺(über einen unbekannten Mechanismus) stimuliert.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wird die Diurese bereits nach der Gabe von 12,5 mg Hydrochlorothiazid stimuliert. Der resultierende Anstieg der Exkretion von Natrium und Chlorid im Urin und der relativ niedrigere Anstieg von Kalium im Urin sind dosisabhängig. Die diuretische und natriuretische Wirkung tritt 1 bis 2 Stunden nach der oralen Gabe von Hydrochlorothiazid ein, erreicht ihr Maximum nach 4 bis 6 Stunden und kann für 10 bis 12 Stunden andauern.

Eine durch Thiazide induzierte Diurese führt zu Beginn zu einem Abfall des Plasmavolumens, des Herzminutenvolumens und des systemischen Blutdrucks. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System kann aktiviert werden. Die blutdrucksenkende Wirkung bleibt mit fortgesetzter Behandlung erhalten, vermutlich aufgrund des geringeren peripheren Widerstandes; das Herzminutenvolumen kehrt zu Ausgangswerten zurück, und das Plasmavolumen bleibt etwas niedriger.

Benazepril, Hydrochlorothiazid

Die Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems durch Benazepril führt zu einer synergistischen antihypertensiven Wirkung mit Hydrochlorothiazid, in dem es der stimulierenden Wirkung von Hydrochlorothiazid entgegen wirkt. Die Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems führt dazu, dass der Blutdruck stärker von der Konzentration an Angiotensin II abhängt, wodurch die Effektivität von Benazepril erhöht wird.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Plasmakonzentrationen

Zwischen den Bestandteilen von Benazepril beta comp (Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid) gibt es keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen, und die Bioverfügbarkeit beider Bestandteile wird nicht durch die gleichzeitige Gabe beeinflusst. Die Kombinationstabletten von Benazepril beta comp sind bioäquivalent zur Gabe der einzelnen Bestandteile.

Mindestens 37 % einer oralen Dosis von Benazeprilhydrochlorid werden resorbiert. Das Prodrug wird dann rasch in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Benazeprilat umgewandelt. Nach Gabe auf nüchternen Magen werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Benazepril und Benazeprilat nach 0,5 bzw. 1 – 1,5 Stunden erreicht. Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu 60 - 80 % resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden innerhalb von 1,5 - 3 Stunden erreicht. Abweichungen in der Resorption von Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid aufgrund von Fasten sind von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Benazepril, Benazeprilat und Hydrochlorothiazid nahezu direkt proportional zur Dosis. Mehrfachgabe hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid.

Verteilung

Benazepril und Benazeprilat werden an menschliches Serumprotein (insbesondere Albumin) zu ungefähr 95 % gebunden. Das Verteilungsvolumen im Steady-State von Benazeprilat beträgt ungefähr 9 l.

Hydrochlorothiazid akkumuliert in den Erythrozyten. Während der Eliminationsphase ist die Konzentration in den Erythrozyten um 3 bis 9-fach höher als im Plasma. Ungefähr 40 - 70 % des Hydrochlorothiazids werden an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen während der terminalen Eliminationsphase wird auf 3 - 6 l/kg (entsprechend 210 - 420 l bei einem Körpergewicht von 70 kg) geschätzt.

Metabolismus

Benazepril wird zum größten Teil metabolisiert; der Hauptmetabolit ist Benazeprilat. Zwei andere Metaboliten sind Acylglucuronidkonjugate von Benazepril und Benazeprilat. Ein sehr kleiner Teil von Hydrochlorothiazid wird metabolisiert. Der einzige (in Spuren) gefundene Metabolit ist 2-Amino-4-chloro-m-benzendisulfonamid.

Elimination

Benazepril wird innerhalb von 4 Stunden hauptsächlich durch Metabolisierung vollständig aus dem Plasma entfernt. Die Elimination von Benazepril verläuft biphasisch mit einer anfänglichen Halbwertszeit von 3 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von ca. 22 Stunden. Die terminale Phase (von 24 Stunden) deutet auf eine starke Bindung von Benazepril an ACE hin. Benazeprilat wird über die Niere und Galle ausgeschieden; natürlicherweise ist die renale Exkretion der Hauptweg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Nur 1 % der Dosis werden als unverändertes Benazepril über den Urin ausgeschieden; 20 % der Dosis werden als Benazeprilat ausgeschieden.

Die Elimination von Hydrochlorothiazid erfolgt biphasisch mit einer anfänglichen Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von ungefähr 10 Stunden (10 bis 12 Stunden). Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion findet die Elimination fast ausschließlich über die Niere statt. Im Durchschnitt werden 50 - 75 % einer oralen Dosis in unveränderter Form im Urin wiedergefunden.

Stillzeit:

Bei 9 Frauen (Zeitraum postpartum nicht erwähnt), die drei Tage lang eine tägliche Dosis von 20 mg Benazepril oral erhielten, betrug eine Stunde nach Einnahme der Spitzenwert für die Konzentrationen in der Muttermilch 0,9 μg/lBenazepril und 1,5 Stunden nach Einnahme 2 μg/l für den aktiven Metaboliten Benazeprilat. Es wird geschätzt, dass ein gestilltes Kind eine tägliche Dosis von weniger als 0,14 % der der Mutter verabreichten Benazeprildosis aufnehmen würde..

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Stauungsherzinsuffizienz

Die Resorption von Benazepril und Umwandlung in Benazeprilat wird nicht beeinflusst. Da die Elimination etwas langsamer erfolgt, sind die minimalen Plasmakonzentrationen im Steady-State in dieser Patientengruppe etwas höher als bei gesunden Freiwilligen oder Bluthochdruckpatienten.

Ältere Patienten und Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Benazepril und Benazeprilat wird weder durch höheres Alter noch durch eine mäßige bis mittlere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid wird bei diesen Patienten deutlich beeinflusst. Die Clearance dieses Diuretikums ist deutlich vermindert, woraus ein deutlicher Anstieg der Plasmakonzentration resultiert. Eine reduzierte Clearance bei älteren Patienten ist auf eine verminderte Nierenfunktion zurückzuführen. Die wirksame Dosis kann bei älteren Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedriger sein als bei jüngeren Patienten mit normaler Nierenfunktion. Benazeprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min kontraindiziert.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Kinetik von Benazeprilat und Hydrochlorothiazid werden durch eine Leberzirrhose nicht beeinflusst.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten haben kein spezifisches Gefährdungspotential für den Menschen basierend auf konventionellen Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergeben. Mit der Kombination aus Benazepril und Hydrochlorothiazid wurden keine Reproduktionstoxizitätsstudien durchgeführt. Tierstudien, die mit Benazepril oder Hydrochlorothiazid allein durchgeführt wurden, induzierten embryotoxische (Benazepril) aber keine teratogenen Wirkungen bei drei Spezies (Benazepril, Hydrochlorothiazid).

Andere ACE-Hemmer-induzierten Nebenwirkungen auf die späte foetale Entwicklung, die zu foetalem Tod und congenitalen Effekten insbesondere am Schädel führten. Über Foetotoxizität, intrauterine Wachstumsretardierung und offenen Ductus arteriosus wurde ebenfalls berichtet. Diese Entwicklungsanomalien werden teilweise auf die direkte Wirkung der ACE-Hemmer auf das foetale Renin-Angiotensin-System und teilweise auf die durch eine maternale Hypotonie ausgelöste Ischämie mit anschließendem Abfall des foetal-plazentaren Blutflusses und damit einer Minderversorgung des Foeten mit Sauerstoff und Nährstoffen zurückgeführt.

In Untersuchungen am Tier überschreitet Hydrochlorothiazid die Plazenta.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Crospovidon

hydriertes Rizinusöl

mikrokristalline Cellulose

vorverkleisterte Stärke (Mais)

hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug:

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Macrogol 4000

Titandioxid (E 171)

zusätzlich fürBenazepril beta comp 10 mg/12,5 mg Filmtabletten:

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten sind in Aclar-PVC/Aluminium-Blisterpackungen verpackt und in eine Faltschachtel eingeschoben.

Packungen enthalten 28 (N1), 42 (N2) und 98 (N3) Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Hinweise.

7. Inhaber der Zulassung

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Tel.: 08 21/74 88 10

Fax: 08 21/74 88 14 20

e-mail info@betapharm.de

Unsere Service-Nummern für Sie:

Telefon 08 00/74 88 100

Telefax 08 00/74 88 120

8. Zulassungsnummern

61045.00.00

61045.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

27.01.2005

10. Stand der Information

Dezember 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig