F achinform ation

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Benazepril HEXAL® 5 mg Filmtabletten Benazepril HEXAL® 10 mg Filmtabletten Benazepril HEXAL® 20 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Benazepril HEXAL 5 mg

1 Filmtablette enthält 5 mg Benazeprilhydrochlorid.

Benazepril HEXAL 10 mg

1 Filmtablette enthält 10 mg Benazeprilhydrochlorid.

Benazepril HEXAL 20 mg

1 Filmtablette enthält 20 mg Benazeprilhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Benazepril HEXAL 5 mg

Hellgelbe bis cremefarbene, runde Filmtablette mit einer Bruchkerbe.

Benazepril HEXAL 10 mg

Hellgelbe, runde Filmtablette mit einer Bruchkerbe.

Benazepril HEXAL 20 mg

Weiße bis fast weiße, runde Filmtablette mit einer Kreuzbruchkerbe.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Adjuvante Therapie der kongestiven Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV).

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Dosierung für die übliche Zielpopulation Hypertonie

Bei Patienten, die keine Thiazid-Diuretika erhalten, beträgt die empfohlene Initialdosis 10 mg 1-mal täglich. Die Dosis kann auf 20 mg täglich erhöht werden. Die Dosis sollte üblicherweise in Abständen von 1-2 Wochen je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Bei manchen Patienten kann die antihypertensive Wirkung gegen Ende des Dosierungsintervalls abnehmen. Die tägliche Gesamtdosis sollte dann auf 2 gleiche Gaben aufgeteilt werden. Die empfohlene tägliche Maximaldosis von Benazepril bei hypertensiven Patienten beträgt 40 mg als Einzeldosis oder verteilt auf 2 Dosen.

Wenn Benazepril allein keine ausreichende Blutdrucksenkung bewirkt, kann ein anderes Antihypertensivum, z. B. ein thiazidartiges Diuretikum oder ein Kalziumantagonist (zu Beginn in niedriger Dosis) zusätzlich verabreicht werden. Wenn bei Patienten unter bestehender Diuretika-Therapie mit Benazepril begonnen wird, sollte ein vorsichtiges Dosierungsschema oder eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit schwerem Natrium- und/oder Volumenmangel. Dies kann eine vorübergehende Dosisreduktion oder Absetzen der diuretischen Therapie (z. B. 2-3 Tage) vor Beginn der

Benazepril-Therapie oder die Reduktion der Initialdosis von Benazeprilhydrochlorid auf 5 mg (anstelle von 10 mg) beinhalten, um einen übermäßigen Blutdruckabfall zu vermeiden. Ein Volumen- und/oder Salzmangel sollte vor Beginn der Therapie mit Benazepril korrigiert werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Die übliche Benazepril-Dosis wird bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 30 ml/min empfohlen.

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min

Die Initialdosis beträgt 5 mg. Die Dosierung kann bis auf 10 mg pro Tag gesteigert werden. Für eine stärkere Blutdrucksenkung sollte ein Nicht-Thiazid-Diuretikum oder ein anderes Antihypertensivum hinzugefügt werden.

Kongestive Herzinsuffizienz (CHF)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg 1-mal täglich. Aufgrund des Risikos eines starken Blutdruckabfalls als Reaktion auf die 1. Dosis sollten Patienten, die zum 1. Mal Benazepril einnehmen, engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Dosis kann nach 2-4 Wochen auf 5 mg 1-mal täglich erhöht werden, wenn die Beschwerden der Herzinsuffizienz nicht ausreichend gelindert wurden, vorausgesetzt der Patient hat keine symptomatische Hypotonie oder andere nicht akzeptable Nebenwirkungen entwickelt. Abhängig vom klinischen Ansprechen, kann die Dosis weiter bis auf 10 mg und schließlich auf 20 mg 1-mal täglich in geeigneten Abständen erhöht werden.

Normalerweise ist eine 1-mal tägliche Dosierung wirksam. Manche Patienten sprechen auf eine 2-mal tägliche Dosierung besser an. In kontrollierten klinischen Studien wurde gezeigt, dass Patienten mit schwererer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse IV) meistens eine geringere Dosis von Benazepril benötigen als Patienten mit leichter bis mäßiger Herzinsuffizienz (NYHA Klassen II und III).

Besondere Vorsicht bei der Dosierung und Überwachung wird empfohlen, wenn Benazepril einer vorbestehenden Diuretika-Therapie zugefügt wird, insbesondere bei Patienten mit schwerem Natrium-und/oder Volumenmangel. Abhängig vom klinischen Zustand kann eine Dosisreduktion oder vorübergehendes Unterbrechen der diuretischen Behandlung vor Beginn der Benazepril-Therapie in Erwägung gezogen werden. Volumen- und/oder Salzmangel sollte vor Beginn der Therapie mit Benazepril korrigiert werden.

Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min kann die tägliche Dosis auf 10 mg erhöht werden, aber die verabreichte niedrige Anfangsdosis (2,5 mg 1-mal täglich) kann sich als optimal erweisen (siehe Abschnitt 5.2).

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die antihypertensiven Wirkungen von Benazepril wurden in einer doppelblinden Studie an Kindern im Alter von 7-16 Jahren untersucht. Die übliche Anfangsdosis betrug 0,2 mg/kg (bis zu einer Höchstdosis von 10 mg/d). Die Dosierung wurde an die Blutdruckreaktion bis zu einer Höchstdosis von 0,6 mg/kg (oder einer maximalen Tagesdosis von 40 mg) angepasst (siehe Abschnitt 5.1). Die Pharmakokinetik von Benazepril wurde bei Kindern im Alter von 6-16 Jahren untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Behandlung mit Benazepril wird bei Kindern im Alter von unter 7 Jahren (Körpergewicht < 25 kg) und bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate von < 30 ml/min nicht empfohlen, da die verfügbaren Daten unzureichend sind, um eine Dosierungsempfehlung für diese Gruppen zu geben.

Kinder, die keine Tabletten schlucken können, oder für die die berechnete Dosis (mg/kg) nicht mit den verfügbaren Tablettenstärken übereinstimmt, sollten keine Benazepril-Tabletten erhalten. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern mit CHF wurde nicht bestätigt.

Es liegen keine Daten zur Langzeittherapie bei pädiatrischen Patienten vor (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Ältere Patienten

Die übliche Anfangsdosis bei Hypertonie beträgt 5 mg 1-mal täglich und kann bis auf 10 mg titriert werden.

4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen anderen ACE-Hemmer oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    anamnestisch bekanntes angioneurotisches Ödem infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie

•    hereditäres/idiopathisches angioneurotisches Ödem

•    beidseitige Nierenarterienstenose

•    Zustand nach Nierentransplantation

•    hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

•    primärer Hyperaldosteronismus

•    Die gleichzeitige Anwendung von Benazepril HEXAL mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

•    zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

•

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Anaphylaktoide und damit zusammenhängende Reaktionen

Vermutlich, da Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer den Metabolismus von Eicosanoiden und Polypeptiden einschließlich des endogenen Bradykinins beeinflussen, können Patienten, die ACE-Hemmer (einschließlich Benazepril) erhalten, verschiedene Nebenwirkungen, darunter einige schwerwiegende, erfahren.

Angioödem

Angioödeme mit Beteiligung von Gesicht, Lippen, Zunge, Glottis und Kehlkopf wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Benazepril berichtet. In solchen Fällen ist Benazepril sofort abzusetzen und eine geeignete Behandlung und Überwachung bis zur vollständigen und anhaltenden Rückbildung der Anzeichen und Symptome zu gewährleisten. In jenen Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt ist, bessert sich der Zustand normalerweise entweder ohne Behandlung oder durch Antihistaminika. Angioödeme mit Kehlkopfödem können letal verlaufen. Sobald Zunge,

Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten, z. B. subkutane Adrenalin-Injektion 1:1.000 (0,3-0,5 ml) und/oder es sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu treffen.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelösten Angioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch Abschnitt 4.3). Andere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden berichtet.

Im Vergleich mit Patienten nicht schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet.

Anaphylaktoide Reaktionen während Desensibilisierung

Bei 2 Patienten kam es während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Bei denselben Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, indem die ACE-Hemmer zeitweise abgesetzt wurden, traten aber bei versehentlicher erneuter Anwendung des Arzneimittels wieder auf.

Anaphylaktoide Reaktionen während Kontakt mit Membranen

Bei Patienten, die mit High-Flux-Membranen dialysiert wurden während sie einen ACE-Hemmer erhielten, wurden anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Es wurden auch anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten berichtet, die sich einer Low-Density-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat-Absorption unterzogen.

Symptomatische Hypotonie

Wie bei anderen ACE-Hemmern wurde in seltenen Fällen eine symptomatische Hypotonie beobachtet, vor allem bei Patienten mit Volumen- oder Salzmangel als Folge einer dauerhaften diuretischen Therapie, salzarmer Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen. Volumen- und/oder Salzmangel sollte vor Beginn der Therapie mit Benazepril ausgeglichen werden. Tritt eine Hypotonie auf, sollte der Patient in liegende Position gebracht werden und bei Bedarf isotonische Kochsalzlösung i.v. erhalten. Die Behandlung mit Benazepril kann fortgeführt werden, sobald sich Blutdruck und -volumen wieder normalisiert haben.

Bei Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz kann eine ACE-Hemmer-Therapie zu übermäßigem Blutdruckabfall führen, was mit Oligurie und/oder fortschreitender Azotämie und (selten) mit akutem Nierenversagen einhergehen kann. Bei solchen Patienten sollte die Therapie unter engmaschiger medizinischer Überwachung begonnen werden; sie sollten in den ersten 2 Wochen der Behandlung und bei jeder Dosiserhöhung von Benazepril oder des Diuretikums sorgfältig überwacht werden.

Agranulozytose/Neutropenie

Ein anderer ACE-Hemmer, Captopril, führte zu Agranulozytose und Knochenmarkdepression; solche Effekte treten häufiger bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf, insbesondere wenn sie auch eine Kollagengefäßkrankheit wie systemischen Lupus erythematodes oder Sklerodermie haben. Aus klinischen Studien zu Benazepril gibt es nicht genügend Daten, die zeigen, ob es eine ähnliche Inzidenz für das Auftreten von Agranulozytose aufweist oder nicht. Bei Patienten mit Kollagengefäßkrankheit, besonders wenn die Krankheit mit einer Niereninsuffizienz verbunden ist, sollte eine Überwachung der Anzahl der weißen Blutzellen in Betracht gezogen werden.

Hepatitis und Leberversagen

Bei Patienten unter ACE-Hemmern wurde selten über cholestatische Hepatitis und über Einzelfälle von akutem Leberversagen, einige von diesen letal, berichtet. Der Mechanismus ist nicht bekannt. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten und einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und medizinisch überwacht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Veränderungen der Nierenfunktion können bei anfälligen Patienten auftreten. Bei Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen kann, kann eine Behandlung mit ACE-Hemmern mit Oligurie und/oder fortschreitender Azotämie und (selten) akutem Nierenversagen einhergehen. In einer kleinen Studie mit hypertensiven Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose wurde die Benazepril-Therapie mit Anstiegen des Blutharnstoff-Stickstoffs und des Serumkreatinins in Verbindung gebracht. Diese Anstiege waren nach Absetzen der Benazepril- oder Diuretika-Therapie oder beider Therapien reversibel. Wenn diese Patienten mit ACE-Hemmern behandelt werden, sollte die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Therapie kontrolliert werden. Einige hypertensive Patienten ohne offensichtliche vorbestehende Nierengefäßkrankheit haben erhöhte Blutharnstoff-Stickstoff- und Serumkreatinin-Werte (meist leicht und vorübergehend) entwickelt, insbesondere wenn Benazepril zusammen mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt mit einer höheren Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz auf. Eine Dosisreduktion von Benazepril und/oder Absetzen des Diuretikums kann in Betracht gezogen werden. Die Bewertung des hypertensiven Patienten sollte immer die Beurteilung der Nierenfunktion einschließen (siehe Abschnitt 4.2).

Husten

Persistierender nichtproduktiver Husten wurde unter ACE-Hemmern berichtet, wahrscheinlich aufgrund des blockierten Abbaus des endogenen Bradykinins. Dieser Husten verschwindet immer nach Beendigung der Therapie. ACE-Hemmer-induzierter Husten ist in der Differentialdiagnose von Husten zu berücksichtigen.

Operationen/Anästhesie

Vor einer Operation sollte der Anästhesist über die ACE-Hemmer-Therapie des Patienten informiert werden. Während einer Anästhesie mit blutdrucksenkenden Substanzen können ACE-Hemmer die Bildung von

Angiotensin II als Folge auf die kompensatorische Renin-Freisetzung blockieren. Ein so auftretender Blutdruckabfall sollte durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Während der Behandlung mit ACE-Hemmern wurden selten erhöhte Serumkalium-Spiegel beobachtet. In klinischen Hypertonie-Studien wurden keine Therapieabbrüche von Benazepril aufgrund von Hyperkaliämie berichtet. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie können Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und gleichzeitige Anwendung von Mitteln zur Behandlung von Hypokaliämie einschließen (siehe Abschnitt 4.5). In einer Studie, die Patienten mit progressiver chronischer Nierenerkrankung einschloss, brachen einige Patienten die Behandlung wegen Hyperkaliämie ab. Bei Patienten mit progressiver chronischer Nierenerkrankung sollte das Serumkalium überwacht werden.

Aorten- oder Mitralklappenstenose

Wie bei allen anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose besondere Vorsicht angezeigt.

Proteinurie

Proteinurie kann insbesondere bei Patienten mit bestehender Niereninsuffizienz oder unter relativ hohen Dosierungen von Benazepril auftreten.

Diabetiker

Bei mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelten Diabetikern sollte der Blutzuckerhaushalt während des 1. Monats einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig überwacht werden.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Diuretika

Patienten unter Diuretika-Therapie oder mit Flüssigkeitsmangel können bei Beginn der Therapie mit einem ACE-Hemmer gelegentlich einen übermäßigen Blutdruckabfall entwickeln. Die Möglichkeit von hypotensiven Wirkungen bei solchen Patienten kann durch Unterbrechung der Diuretika-Therapie 2-3 Tage vor Therapiebeginn mit Benazepril minimiert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Arzneimittel, die Hyperkaliämie verursachen

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumergänzungsmitteln, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln und anderen Arzneimitteln (z. B. Ciclosporin, Heparin) wird bei Patienten, die ACE-Hemmer (einschließlich Benazepril) erhalten, nicht empfohlen, da dies zu signifikanten Erhöhungen des Serumkaliums führen kann. Falls die Komedikation jedoch notwendig ist, ist eine häufige Überwachung des Serumkaliums ratsam.

Sympathomimetika

Abschwächung der antihypertensiven Wirkung.

Allopurinol, Procainamid, zytostatische Therapie, Immunsuppressiva, systemische Kortikosteroide und andere das Blutbild verändernde Arzneimittel

Erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen, insbesondere Leukozytose, Leukopenie. Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAR)

Es wurde gezeigt, dass die hypotensive Wirkung der ACE-Hemmer verringert sein kann, wenn sie gleichzeitig mit Indometacin und anderen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln verabreicht werden. In einer kontrollierten klinischen Studie beeinträchtigte Indometacin die antihypertensive Wirkung von Benazepril nicht. Die Kombination von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln und ACE-Hemmern (einschließlich Benazepril) kann das Risiko für eine Niereninsuffizienz und Hyperkaliämie erhöhen. Daher wird eine Kontrolle der Nierenfunktion und des Kaliumspiegels empfohlen.

Lithium

Bei Patienten, die während einer Lithium-Therapie ACE-Hemmer (einschließlich Benazepril) erhielten, wurden erhöhte Serumlithium-Spiegel und Anzeichen einer Lithium-Toxizität berichtet. Diese Arzneimittel sollten mit Vorsicht gemeinsam verabreicht werden und häufige Kontrollen der Serumlithium-Spiegel werden empfohlen. Wird außerdem ein Diuretikum angewendet, kann das Risiko für eine Lithium-Toxizität erhöht sein.

Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer und Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer (z. B. Vildagliptin) anwenden, kann das Risiko für Angioödeme erhöht sein.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Andere blutdrucksenkende Mittel

Benazepril kann die blutdrucksenkende Wirkung anderer antihypertensiver Mittel verstärken. Die Dosierungen müssen entsprechend angepasst werden.

Antidiabetika

Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) kann die blutzuckersenkende Wirkung verstärken und zu einer Hypoglykämie führen. Dies tritt mit einer höheren Wahrscheinlichkeit während der ersten Wochen der gleichzeitigen Behandlung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf.

Erythropoietin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern (einschließlich Benazepril) kann das Ansprechen des Patienten auf Erythropoietin abnehmen.

Gold

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Goldinjektionslösungen (Natriumaurothiomalat) und ACE-Hemmern behandelt wurden, wurden selten nitritoide Reaktionen (Symptome wie Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) berichtet.

Probenecid

Eine Vorbehandlung mit Probenecid kann das pharmakodynamische Ansprechen der ACE-Hemmer erhöhen. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.

Die Pharmakokinetik von Benazeprilhydrochlorid wird durch folgende Arzneimittel nicht beeinträchtigt: Hydrochlorothiazid, Furosemid, Chlortalidon, Digoxin, Propranolol, Atenolol, Nifedipin, Amlodipin, Naproxen, Acetylsalicylsäure, Cimetidin. Gleichermaßen beeinflusst die Gabe von Benazeprilhydrochlorid die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel nicht wesentlich (die Kinetik von Cimetidin wurde nicht untersucht).

Alkohol

Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung und Verstärkung der Alkoholwirkung.

Kochsalz (Natriumchlorid)

Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft_

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Benazepril HEXAL in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Benazepril HEXAL während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Benazepril HEXAL bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wie bei anderen Antihypertensiva auch ist es ratsam, beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen.

4.8 Nebenwirkungen

Benazepril erwies sich als gut verträglich. Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Benazepril und anderen ACE-Hemmern stehen, werden unten aufgelistet.

Das Nebenwirkungsprofil für pädiatrische Patienten scheint ähnlich dem für Erwachsene zu sein. Es gibt keine Daten zur Langzeitanwendung und den Wirkungen auf Wachstum, Pubertät und der allgemeinen Entwicklung bei pädiatrischen Patienten.

Die Nebenwirkungen (Tabelle 1) sind nach Häufigkeiten sortiert, die häufigsten zuerst. Folgende Häufigkeiten wurden verwendet:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000) einschließlich Einzelfälle

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad sortiert.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig	Abfall von Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozyten
Gelegentlich	Anämie, aplastische Anämie, Leukopenie
Sehr selten	hämolytische Anämie, Thrombozytopenie (siehe auch Abschnitt 4.4 „Agranulozytose/Neutropenie“)
Erkrankungen des Immunsystems
Selten	Angioödem, Lippenödem, Gesichtsödem (siehe Abschnitt 4.4 „Anaphylaktoide und damit zusammenhängende Reaktionen“)
Endokrine Erkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt	Syndrom der inadäquaten Sekretion von antidiuretischem Hormon (SIADH)
Psychiatrische Erkrankungen
Selten	Schlaflosigkeit, Nervosität und Parästhesien
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Kopfschmerzen, Schwindel
Gelegentlich	Stimmungsschwankungen, geistige Verwirrtheit, Impotenz
Selten	Schläfrigkeit
Sehr selten	Geschmacksveränderungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Sehr selten	Tinnitus
Herzerkrankungen
Häufig	Palpitationen, orthostatische Beschwerden, Synkope
Selten	orthostatische Hypotonie, Brustschmerzen, Angina pectoris, Arrhythmien
Sehr selten	Myokardinfarkt, Tachykardie, zerebrovaskuläres Ereignis
Gefäßerkrankungen
Häufig	Flush
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig	Husten, Symptome einer Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis
Gelegentlich	Atemnot
Sehr selten	Bronchospasmus, Glossitis, Mundtrockenheit

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig	Magen-Darm-Beschwerden
Gelegentlich	Appetitlosigkeit
Selten	Durchfall, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen
Sehr selten	Pankreatitis, Ileus
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten	Hepatitis (überwiegend cholestatisch), cholestatischer Ikterus (siehe Abschnitt 4.4 „Hepatitis und Leberversagen“)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig	Ausschlag, Pruritus, Photosensibilitätsreaktion
Selten	Pemphigus, Urtikaria
Sehr selten	Stevens-Johnson-Syndrom, Haarausfall, Psoriasis, Raynaud-Syndrom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten	Arthralgie, Arthritis, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Pollakisurie
Gelegentlich	Proteinurie
Selten	erhöhter Blutharnstoff-Stickstoff, erhöhtes Serumkreatinin, Urämie
Sehr selten	Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Müdigkeit

Die folgenden Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit wurden während der Zeit nach Markteinführung von Benazepril berichtet: Angioödem des Dünndarms, anaphylaktoide Reaktionen, Hyperkaliämie, Agranulozytose, Neutropenie, Sehstörungen (siehe Abschnitt 4.4).

Laborwerte

Wie bei anderen ACE-Hemmern wurden bei < 0,1 % der Patienten mit essentieller Hypertonie, die mit Benazepril allein behandelt wurden, geringfügige Anstiege von Blutharnstoff-Stickstoff (BUN) und Serumkreatinin beobachtet, die nach Absetzen der Therapie reversibel waren. Die Anstiege treten bei Patienten, die zusätzlich Diuretika erhalten, oder bei Patienten mit Nierenarterienstenose mit einer höheren Wahrscheinlichkeit auf (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung Anzeichen und Symptome

Obwohl es sehr begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen mit Benazepril gibt, handelt es sich bei dem erwarteten Hauptsymptom um ausgeprägte Hypotonie, die mit Elektrolytstörungen und Nierenversagen einhergehen kann.

Behandlung

Liegt die Einnahme erst kurze Zeit zurück, sollte Aktivkohle in Betracht gezogen werden. Eine Magenentleerung (z. B. Erbrechen, Magenspülung) kann in bestimmten Fällen in der frühen Phase nach Einnahme erwogen werden.

Die Patienten sollten hinsichtlich ihres Blutdrucks und klinischer Symptome engmaschig überwacht werden. Eine unterstützende Therapie sollte durchgeführt werden, um eine ausreichende Hydratisierung und Erhaltung des systemischen Blutdrucks sicherzustellen.

Im Fall eines ausgeprägten Blutdruckabfalls sollte physiologische Kochsalzlösung intravenös verabreicht werden; abhängig vom klinischen Zustand kann die Verabreichung von Vasopressoren (z. B. Katecholamine i.v.) erwogen werden.

Obwohl der aktive Metabolit Benazeprilat nur schwer dialysierbar ist, kann eine Dialyse bei überdosierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung erwogen werden, um die reguläre Ausscheidung zu unterstützen (siehe Abschnitt 4.4).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Therapeutische/pharmakologische Klasse: Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer ATC-Code: C09AA07

Benazepril (Benazepril-HCl) ist ein Prodrug, das nach Hydrolyse zum aktiven Metaboliten Benazeprilat das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) hemmt und so die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II blockiert. Dadurch werden alle durch Angiotensin II vermittelten Wirkungen vermindert - z. B. Vasokonstriktion und Bildung von Aldosteron, das die Rückresorption von Natrium und Wasser in den Nierentubuli fördert - und das Herzzeitvolumen erhöht. Benazepril vermindert die durch Vasodilatation reflektorisch ausgelöste sympathische Herzfrequenzerhöhung.

Hypertonie

Wie andere ACE-Hemmer hemmt auch Benazepril den Abbau des Vasodilatators Bradykinin durch die Kininase; diese Hemmung trägt vermutlich zur antihypertensiven Wirkung bei.

Benazepril führt bei allen Schweregraden der Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Sitzen, Liegen und Stehen. Bei den meisten Patienten tritt die antihypertensive Wirkung ungefähr 1 Stunde nach Einnahme einer Einzeldosis ein. Die maximale Blutdrucksenkung wird nach 2-4 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält mindestens 24 Stunden nach Einnahme an. Bei kontinuierlicher Behandlung wird die maximale Blutdrucksenkung bei jeder Dosierung nach 1 Woche erreicht und bleibt bei Langzeittherapie erhalten. Die antihypertensiven Wirkungen bleiben unabhängig von Rasse, Alter oder der Ausgangsplasmareninaktivität erhalten. Die empfohlene tägliche Maximaldosis von Benazepril bei hypertensiven Patienten beträgt 40 mg, gegeben als Einzeldosis oder aufgeteilt auf 2 Dosen. Eine Dosis von 80 mg führt zu einem verstärkten Ansprechen, die Erfahrungen mit dieser Dosierung sind jedoch begrenzt.

Die antihypertensiven Wirkungen von Benazepril unterscheiden sich nicht wesentlich bei Patienten die natriumreiche und natriumarme Diäten erhalten.

Kurzfristiges Absetzen von Benazepril wurde nicht mit einem schnellen Blutdruckanstieg in Verbindung gebracht. In einer Studie mit gesunden Probanden führten Einzeldosen von Benazepril zu einer Steigerung des renalen Blutflusses und hatten keinen Effekt auf die glomeruläre Filtrationsrate.

Die antihypertensiven Wirkungen von Benazepril und thiazidartigen Diuretika sind synergistisch. Die gemeinsame Anwendung von Benazepril mit anderen Antihypertensiva, einschließlich Betablockern und Kalziumantagonisten, führt im Allgemeinen zu einer stärkeren Blutdrucksenkung.

In einer klinischen Studie mit 107 pädiatrischen Patienten im Alter von 7-16 Jahren mit einem entweder systolischen oder diastolischen Blutdruck über der 95er Perzentile, erhielten die Patienten 0,1 oder 0,2 mg/kg und wurden dann auf 0,3 oder 0,6 mg/kg mit einer maximalen Dosis von 40 mg 1-mal täglich auftitriert. Nach 4 Behandlungswochen wurden die 85 Patienten, deren Blutdruck durch die Therapie gesenkt wurde, entweder in eine Placebo- oder Benazepril-Gruppe randomisiert, wobei die Benazepril-Gruppe in 3 Dosisstärken unterteilt wurde (z. B. 5 oder 10 mg/Tag, 10 oder 20 mg/Tag, 20 oder 40 mg/Tag, abhängig vom Körpergewicht), und wurden für 2 zusätzliche Wochen nachbeobachtet. Am Ende der 2 Wochen stieg der Blutdruck (sowohl systolisch als auch diastolisch) bei den Kindern in der Placebo-Gruppe um 4-6 mmHg mehr als bei den Kindern in der Benazepril-Gruppe. In den 3 Dosisgruppen wurde keine dosisabhängige Wirkung beobachtet.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der PlaceboGruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Kongestive Herzinsuffizienz (CHF)

Bei Patienten, die mit Digitalis und einem Diuretikum vorbehandelt waren, bewirkte Benazepril eine Erhöhung des Herzminutenvolumens und der Belastungstoleranz sowie eine Senkung des Lungenkapillardrucks, des systemischen Gefäßwiderstands und des Blutdrucks. Die Herzfrequenz wurde geringfügig herabgesetzt. Die Behandlung von Patienten mit CHF mit Benazepril führte auch zu einer Verbesserung der Beschwerden wie Müdigkeit, pulmonale Nebengeräusche, Ödeme sowie des Beschwerdestadiums gemäß der Klassifizierung der New York Heart Association (NYHA). Klinische Prüfungen zeigten, dass bei 1-mal täglicher Dosierung die Verbesserung hämodynamischer Parameter 24 Stunden lang anhält.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption und Plasmakonzentrationen

Mindestens 37 % einer oralen Dosis von Benazepril-HCl wird resorbiert. Das Prodrug wird danach rasch in den pharmakologisch wirksamen Metaboliten Benazeprilat umgewandelt. Wird Benazepril-HCl auf nüchternen Magen eingenommen, werden maximale Plasmakonzentrationen von Benazepril nach 30 Minuten und von Benazeprilat nach 60-90 Minuten erreicht.

Nach oraler Verabreichung von Benazepril-HCl beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Benazeprilat etwa 28 % der Größe, die nach intravenöser Verabreichung des Metaboliten selbst erreicht wird.

Die Einnahme nach einer Mahlzeit verzögert die Resorption von Benazepril-HCl, ohne hingegen die resorbierte und in Benazeprilat umgewandelte Menge zu beeinflussen. Benazepril-HCl kann somit während oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.

AUC und maximale Plasmakonzentrationen von Benazepril-HCl und Benazeprilat sind im Dosierungsbereich von 5-20 mg ungefähr proportional zur Dosis. Kleine, aber statistisch signifikante Abweichungen von der Dosisproportionalität wurden in einem auf 2-80 mg erweiterten Dosisbereich beobachtet. Dies könnte damit zusammenhängen, dass Benazeprilat bis zur Sättigung an ACE gebunden wird.

Bei wiederholter Verabreichung von 5-20 mg 1-mal/Tag kommt es zu keiner Veränderung der Kinetik. Benazepril akkumuliert nicht. Benazeprilat akkumuliert nur in sehr geringem Umfang; die Steady-State-AUC liegt etwa 20 % über dem 24-Stunden-Wert, der nach der 1. Verabreichung erreicht wurde. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Benazeprilat beträgt 10-11 Stunden. Der Steady State wird nach 2-3 Tagen erreicht.

Verteilung

Benazepril und Benazeprilat werden im Humanserum zu etwa 95 % an Proteine (vor allem Albumin) gebunden. Die Proteinbindung wird vom Alter nicht beeinflusst. Im Steady State beträgt das Verteilungsvolumen von Benazeprilat etwa 9 l.

Biotransformation

Benazepril wird in großem Umfang metabolisiert. Als Hauptmetabolit entsteht Benazeprilat. Es wird angenommen, dass diese Umwandlung durch enzymatische Hydrolyse hauptsächlich in der Leber erfolgt. 2 weitere Metaboliten sind Acylglucuronsäure-Konjugate von Benazepril und Benazeprilat.

Elimination

Benazepril wird hauptsächlich durch metabolische Clearance ausgeschieden. Die Elimination von Benazeprilat erfolgt über die Nieren und die Galle; im Vordergrund der Ausscheidung steht bei normaler Nierenfunktion die renale Ausscheidung. Weniger wichtig ist die metabolische Clearance des systemisch verfügbaren Benazeprilats. Nach oraler Verabreichung von Benazepril werden weniger als 1 % in Form von Benazepril, aber etwa 20 % der Dosis als Benazeprilat im Harn ausgeschieden. Benazepril wird aus dem Plasma innerhalb von 4 Stunden vollständig eliminiert. Benazeprilat wird in 2 Phasen ausgeschieden; die initiale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 3 Stunden, die terminale Halbwertszeit etwa 22 Stunden. Die terminale Eliminationsphase (nach 24 Stunden und mehr) lässt eine starke Bindung von Benazeprilat an ACE vermuten.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei hypertonen Kindern (N = 45) im Alter von 6-16 Jahren, die mehrmals täglich Benazeprilhydrochlorid (0,1-0,5 mg/kg) erhielten, wurde die Clearance von Benazeprilat bestimmt. Bei Kindern von 6-12 Jahren betrug die Clearance 0,35 l/h/kg. Das ist mehr als 2-mal die Clearance von gesunden Erwachsenen, die eine Einzeldosis von 10 mg (0,13 l/h/kg) erhielten. Bei Jugendlichen im Alter von 13-16 Jahren betrug die Clearance 0,17 l/h/kg, was 27 % höher ist als die Clearance bei gesunden Erwachsenen. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Benazeprilat bei pädiatrischen Patienten betrug ungefähr 5 Stunden, was einem Drittel der Halbwertszeit entspricht, die bei Erwachsenen beobachtet wurde.

Patienten mit Hypertonie

Die Tiefstwerte der Plasmakonzentration von Benazeprilat im Steady State korrelieren mit der Höhe der Tagesdosis.

Patienten mit. Herzinsuffizienz

Die Resorption von Benazepril und dessen Umwandlung in Benazeprilat wird nicht beeinflusst. Die Elimination erfolgt etwas langsamer, wodurch in dieser Patientengruppe im Steady State die Tiefstwerte der Plasmakonzentration von Benazeprilat etwas höher liegen als bei gesunden Probanden oder Hypertonikern.

Alter, leichte bis mäßige Niereninsuffizienz, nephrotisches Syndrom und Leberfunktionsstörung Die Kinetik von Benazepril und Benazeprilat wird nur unwesentlich durch Alter oder leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) und nephrotisches Syndrom beeinflusst. Bei Patienten mit einer durch Zirrhose verursachten Leberfunktionsstörung sind Kinetik und Bioverfügbarkeit von Benazeprilat unverändert; eine Anpassung der Dosierung ist in solchen Fällen also nicht erforderlich.

Schwere Niereninsuffizienz und terminale Nierenerkrankung

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) hat erhebliche Auswirkungen auf die Kinetik von Benazeprilat; wegen der langsameren Ausscheidung und einer verstärkten Akkumulation ist eine Dosisreduktion erforderlich. Auch im Endstadium einer Nierenerkrankung werden Benazepril und Benazeprilat aus dem Plasma eliminiert, wobei die Kinetik ähnlich wie bei schwerer Niereninsuffizienz verläuft. Durch extrarenale Elimination (d. h. metabolisch oder über die Galle) wird also die unzulängliche renale Ausscheidung teilweise kompensiert.

Hämodialyse

Bei regelmäßiger Hämodialyse, die frühestens 2 Stunden nach Verabreichung von Benazepril-HCl beginnt, wird die Plasmakonzentration von Benazepril und Benazeprilat nicht signifikant beeinflusst. Es muss also nach der Dialyse keine zusätzliche Dosis gegeben werden. Durch die Dialyse wird nur eine geringe Menge von Benazeprilat aus dem Körper entfernt.

Stillzeit

Bei 9 Frauen (Zeitraum postpartum nicht erwähnt), die drei Tage lang eine tägliche Dosis von 20 mg Benazepril oral erhielten, betrug eine Stunde nach Einnahme der Spitzenwert für die Konzentrationen in der Muttermilch 0,9 pg/L Benazepril und 1,5 Stunden nach Einnahme 2 pg/L für den aktiven Metaboliten Benazeprilat. Es wird geschätzt, dass ein gestilltes Kind eine tägliche Dosis von weniger als 0,14 % der der Mutter verabreichten Benazepril-Dosis aufnehmen würde.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Reproduktionstoxikologie

Es wurde keine Beeinträchtigung der Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten bei Gabe von bis zu 500 mg/kg/Tag Benazepril-HCl beobachtet.

Es wurden keine direkten embryotoxischen, fetotoxischen oder teratogenen Wirkungen bei Mäusen, Ratten und Kaninchen beobachtet, wobei die Mäuse bis zu 150 mg/kg/Tag, die Ratten bis zu 500 mg/kg/Tag und die Kaninchen bis zu 5 mg/kg/Tag erhielten.

Mutagenität

In In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen wurde kein mutagenes Potential gefunden.

Kanzerogenität

Bei Gabe von Benazepril-HCl an Ratten in Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag (das 250-fache der empfohlenen maximalen Gesamtdosis für Menschen) wurden keine Hinweise auf kanzerogene Effekte beobachtet. Bei der Gabe derselben Dosis Benazepril-HCl an Mäuse über 104 Tage wurden keine kanzerogenen Wirkungen beobachtet.

Toxizität bei Kindern und Jugendlichen

Es wurden keine nicht-klinischen Studien durchgeführt, um die potentielle Toxizität von Benazepril-HCl in dieser Patientengruppe zu untersuchen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern mikrokristalline Cellulose Crospovidon hydriertes Rizinusöl Lactose-Monohydrat hochdisperses Siliciumdioxid vorverkleisterte Stärke (Mais)

Filmüberzug Lactose-Monohydrat Hypromellose Macrogol 4000 Titandioxid (E 171)

Zusätzlich für Benazepril HEXAL 5 mg/- 10 mg Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten sind in Aclar-PVC/Aluminium-Blisterpackungen verpackt und in einen Karton eingeschoben.

Packungen mit 28, 42 und 98 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Benazepril HEXAL 5 mg 60835.00.00

Benazepril HEXAL 10 mg

60835.01.00

Benazepril HEXAL 20 mg

60835.02.00

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2015 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig