Benazepril Winthrop Comp 10 Mg/12,5 Mg Filmtabletten
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Benazepril Winthrop® comp 10 mg/12,5 mg Filmtabletten Benazepril Winthrop® comp 20 mg/25 mg Filmtabletten
Wirkstoffe: Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Benazepril Winthrop comp 10 mg/12,5 mg Filmtabletten:
1 Filmtablette enthält 10 mg Benazeprilhydrochlorid und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Benazepril Winthrop comp 20 mg/25 mg Filmtabletten:
1 Filmtablette enthält 20 mg Benazeprilhydrochlorid und 25 mg Hydrochlorothiazid.
Sonstige Bestandteile:
Enthält Lactose (siehe Abschnitt 4.4).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Benazepril Winthrop comp 10 mg/12,5 mg Filmtabletten sind längliche, rosa Filmtabletten mit beidseitiger Kerbe und der Prägung „B H“ auf einer Seite.
Benazepril Winthrop comp 20 mg/25 mg Filmtabletten sind längliche, dunkelrosa Filmtabletten mit beidseitiger Kerbe und der Prägung „B H“ auf einer Seite.
Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Essenzielle Hypertonie, wenn eine Therapie mit einem Kombinationspräparat angezeigt ist.
Die fixen Kombinationen Benazepril Winthrop comp 10 mg/12,5 mg Filmtabletten und Benazepril Winthrop comp 20 mg/25 mg Filmtabletten sind nicht zur Initialtherapie oder Dosiseinstellung geeignet, sondern zum Ersatz der freien Kombination aus 10 mg bzw. 20 mg Benazeprilhydrochlorid und 12,5 mg bzw. 25 mg Hydrochlorothiazid für die Erhaltungstherapie.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Hinweis: Grundsätzlich sollte eine Behandlung des Bluthochdrucks mit niedrigen Dosen eines Einzelwirkstoffes einschleichend begonnen werden.
Die fixen Kombinationen Benazepril Winthrop comp 10 mg/12,5 mg Filmtabletten aus 10 mg
Benazeprilhydrochlorid und 12,5 mg Hydrochlorothiazid bzw. Benazepril Winthrop comp 20 mg/25 mg aus 20 mg Benazeprilhydrochlorid und 25 mg Hydrochlorothiazid sollten erst nach vorangegangener Therapie mit der freien Kombination aus Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid angewendet werden, falls die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte.
Bei Nichtansprechen der Therapie darf die Dosierung dieses Kombinationsarzneimittels nicht erhöht werden. In diesem Fall ist die Therapie z. B. mit den Einzelkomponenten in einem geeigneten Dosisverhältnis fortzuführen.
Da es bei Erhöhung der Dosierung von Benazeprilhydrochlorid - insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen, Diarrhö, Diuretikavorbehandlung), schwerer Hypertonie - zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen kann, sind diese Patienten mindestens 6 Stunden zu überwachen.
Vor Beginn der Therapie mit Benazepril Winthrop comp Filmtabletten sollten Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel ausgeglichen werden.
Die Dosierung ist den Erfordernissen des Patienten individuell anzupassen. Die übliche Dosierung beträgt bei den Patienten, für die eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist, 1 Filmtablette Benazepril Winthrop comp 10 mg/12,5 mg Filmtabletten täglich. Wird der Blutdruck durch diese Kombination unzureichend gesenkt, kann nach schrittweiser Dosiserhöhung der Einzelkomponenten Benazeprilhydrochlorid bzw. Hydrochlorothiazid mit täglich 2 Filmtabletten Benazepril Winthrop comp 10 mg/12,5 mg Filmtabletten oder 1 Filmtablette Benazepril Winthrop comp 20 mg/25 mg Filmtabletten behandelt werden.
In begründeten Einzelfällen kann bei schwer einstellbarem hohem Blutdruck eine Behandlung mit zweimal täglich 2 Filmtabletten Benazepril Winthrop comp 10 mg/12,5 mg Filmtabletten oder zweimal täglich 1 Filmtablette Benazepril Winthrop comp 20 mg/25 mg Filmtabletten morgens und abends in Betracht gezogen werden.
Das zeitliche Intervall zwischen den einzelnen Dosiserhöhungen sollte 3 bis 4 Wochen nicht unterschreiten.
Dosierung bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min bzw. Serumkreatinin-Konzentration > 1,2 bis < 1,8 mg/dl) und älteren Patienten (über 65 Jahre):
Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vorzunehmen (Titration der Einzelkomponenten).
Art und Dauer der Anwendung
Die Einnahme von Benazepril Winthrop comp Filmtabletten kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die angegebene Tagesmenge sollte mit reichlich Flüssigkeit morgens eingenommen werden. Die Filmtabletten sind nicht zur Teilung vorgesehen.
Die Dauer der Anwendung bestimmt die behandelnde Ärztin/der behandelnde Arzt.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Benazeprilhydrochlorid, Hydrochlorothiazid, andere ACE-Hemmer, Thiazide sowie Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktionen beachten) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
- Angioödem in der Vorgeschichte mit oder ohne vorheriger ACE-Hemmer-Behandlung,
- Anurie, schwere Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatinin über 1,8 mg/dl bzw. Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min),
- Dialysepatienten,
- Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere),
- Zustand nach Nierentransplantation,
- dekompensierte Herzinsuffizienz,
- primärer Hyperaldosteronismus,
- primäre Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz,
- klinisch relevante Elektrolytstörungen (Hyperkalzämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie),
- symptomatische Hyperurikämie,
- zweites und drittes Schwangerschaftstrimesters (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).
Da keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen, dürfen Benazepril Winthrop comp Filmtabletten bei Kindern nicht angewendet werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Benazepril Winthrop comp Filmtabletten und extrakorporalen Therapieverfahren, die zum Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, ist zu vermeiden, da schwere anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten können (siehe folgende Beispiele):
Während der Behandlung mit Benazepril Winthrop comp Filmtabletten darf keine Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylonitril, natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. „AN 69“) und keine LDL-(Low-density-lipoprotein-)Apherese mit Dextransulfat erfolgen. Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration oder der Notwendigkeit einer LDL-Apherese muss deshalb vorher auf ein anderes Arzneimittel gegen Hypertonie - kein ACE-Hemmer - umgestellt werden oder eine andere Dialysemembran verwendet werden.
Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. von Bienen oder Wespen) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können z. T. lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten.
Falls eine Desensibilisierungstherapie gegen lnsektengifte notwendig ist, ist der ACE-Hemmer vorübergehend durch andere Arzneimittel gegen hohen Blutdruck zu ersetzen.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Anaphylaktoide und verwandte Reaktionen
Vermutlich wegen des Einflusses von ACE-Hemmern auf den Metabolismus von Eicosanoiden und Polypeptiden, einschließlich des endogenen Bradykinins, können unter der Behandlung mit einem ACE-Hemmer (einschließlich Benazepril Winthrop comp) einige unerwünschte und zum Teil schwerwiegende Reaktionen auftreten.
Angioödem
Unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, darunter auch Benazepril, wurden Angioödeme im Gesicht, an den Lippen, der Zunge, Glottis und Larynx beobachtet. Kommt es zu derartigen Erscheinungen, sollte Benazepril Winthrop comp sofort abgesetzt werden; außerdem ist eine geeignete Therapie einzuleiten und der Patient bis zur vollständigen und anhaltenden Rückbildung der Anzeichen und Symptome zu überwachen. Schwellungen, die sich auf Gesicht und Lippen beschränken, gehen im Allgemeinen auch ohne Behandlung oder nach Verabreichung eines Antihistaminikums wieder zurück. Ein mit Larynxödem einhergehendes Angioödem kann tödlich sein. Erstreckt sich das Ödem auf Zunge, Glottis oder Larynx, sollte sofort eine entsprechende Therapie, z. B. die subkutane Injektion von 0,3-0,5 ml einer Adrenalin-Lösung 1:1.000, durchgeführt und/oder Maßnahmen getroffen werden, um die Atemwege offen zu halten (siehe auch Abschnitt 4.9).
Bei dunkelhäutigen Patienten afrikanischer Abstammung wurden Angioödeme während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer häufiger beobachtet als bei Patienten mit anderer Hautfarbe.
Veränderungen der Serumelektrolyte
Während der Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich Benazepril, sind Anstiege des Serumkaliumspiegels in seltenen Fällen bekannt geworden. Die Behandlung mit Thiaziddiuretika wurde mit Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämischer Alkalose in Verbindung gebracht. Diese Störungen können gelegentlich mit einem oder mehreren der folgenden Symptome verbunden sein: Xerostomie, Durst, Asthenie, Somnolenz, Ruhelosigkeit, Myalgie oder Myospasmen, Myasthenie, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Übelkeit. Hypokaliämie kann auch die Reaktion des Herzens auf toxische Wirkungen von Digitalis sensibilisieren oder verstärken. Das Risiko für eine Hypokaliämie ist bei Patienten mit Leberzirrhose, starker Diurese, ungenügender Elektrolytzufuhr oder Patienten, die gleichzeitig mit Kortikoiden oder ACTH behandelt werden, erhöht. Serumelektrolyte sollten zu Beginn und regelmäßig in angemessenen Abständen kontrolliert werden, um Veränderungen des Serumelektrolytgleichgewichts festzustellen.
Die Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln bzw. kaliumhaltigen Elektrolytsubstitutionen sowie anderen Arzneimittel, die ihrerseits zu einer erhöhten SerumkaliumKonzentration führen, sollte bei Patienten, die einen ACE-Hemmer und ein Thiaziddiuretikum (einschließlich Benazepril Winthrop comp) erhalten, vermieden werden - außer es ist zwingend notwendig (siehe Abschnitt 4.5).
Die Kalziumausscheidung wird durch Thiazide reduziert. Veränderungen der Nebenschilddrüsenfunktion mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie wurden bei einigen Patienten beobachtet, die über einen längeren Zeitraum mit Thiaziden behandelt wurden. Wenn eine Hyperkalzämie auftritt, ist eine weitere diagnostische Beurteilung notwendig. Übliche Komplikationen eines Hyperparathyreoidismus wie die Bildung von Nierensteinen, Knochenresorption und peptisches Ulkus wurden nicht beobachtet. Thiazide erhöhen die Ausscheidung von Magnesium im Harn, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.
Symptomatischer Blutdruckabfall
Wie bei anderen ACE-Hemmern wurde in seltenen Fällen, typischerweise bei Patienten, die einen Flüssigkeits- oder Salzmangel aufgrund einer Langzeitbehandlung mit Diuretika, salzarmen Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen aufwiesen, ein symptomatischer Blutdruckabfall beobachtet. Ein Volumen- und/oder Salzmangel sollte vor Behandlungsbeginn mit Benazepril Winthrop comp ausgeglichen werden.
Benazepril Winthrop comp sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Blutdrucksenkern behandelt werden, vorsichtig angewendet werden. Die Thiazidkomponente in Benazepril Winthrop comp kann die Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel verstärken. Tritt ein Blutdruckabfall auf, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden. Die intravenöse Gabe physiologischer Kochsalzlösung kann notwendig sein. Die Behandlung mit Benazepril Winthrop comp kann wieder fortgesetzt werden, sobald Blutdruck und Volumen wieder in den normalen Bereich zurückgekehrt sind.
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder andere Zustände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), entwickelten unter der Behandlung mit ACE-Hemmern eine Oligurie und/oder eine progressive Azotämie und selten ein akutes Nierenversagen.
Derzeit liegt keine ausreichende Therapieerfahrung bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz vor. Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass es auch unter Benazepril Winthrop comp
Filmtabletten infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei diesen Patienten kommen kann. Benazepril Winthrop comp Filmtabletten sollten bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit Nierenerkrankungen sollte Benazepril Winthrop comp mit Vorsicht angewendet werden. Thiazide können bei diesen Patienten eine Azotämie begünstigen, und es können kumulative Effekte nach wiederholten Dosen entstehen. Infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems durch Benazepril können bei hierfür empfindlichen Patienten Veränderungen der Nierenfunktion auftreten. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems abhängen kann, kann die Behandlung mit ACE-Hemmern (einschließlich Benazepril) zu einer Nierenfunktionsstörung, Oligurie und/oder fortschreitender Azotämie führen und zu akutem Nierenversagen führen.
In einer kleinen Studie an Patienten mit Hypertonie und ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose kam es unter der Behandlung mit Benazepril zu Nierenfunktionsstörungen, Oligurie, Erhöhungen des Harnstoff-Stickstoffs im Blut und des Serumkreatinins; diese Erhöhungen waren reversibel, wenn Benazepril, ein Diuretikum oder beide Arzneimittel abgesetzt oder deren Dosis reduziert wurde. Aufgrund unzureichender Erfahrungen mit Benazepril Winthrop comp Filmtabletten bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose, Stenose einer Einzelniere oder bei Patienten nach Nierentransplantation, sollte Benazepril Winthrop comp Filmtabletten bei diesen Patienten zur Behandlung der Hypertonie nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Hypertoniker ohne offensichtliche Nierengefäßerkrankung reagierten in einigen Fällen mit einer meist geringen und vorübergehenden Erhöhung des Harnstoff-Stickstoffs im Blut und des Serumkreatinins, und zwar vor allem, wenn Benazepril zusammen mit einem Diuretikum gegeben wurde. Möglicherweise ist es erforderlich, die Dosierung von Benazepril Winthrop comp zu reduzieren oder Benazepril Winthrop comp abzusetzen. Zur Beurteilung hypertensiver Patienten sollte immer auch die Nierenfunktion kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3).
Agranulozytose, Neutropenie
Während der Behandlung mit Captopril, einem anderen ACE-Hemmer, wurden Agranulozytose und Knochenmarksuppression berichtet; derartige Effekte waren häufiger bei Patienten mit Niereninsuffizienz, insbesondere, wenn auch eine Kollagengefäßkrankheit (wie systemischer Lupus erythematodes oder Sklerodermie) vorlag. Die Daten aus klinischen Prüfungen reichen nicht aus, um beurteilen zu können, ob Benazepril mit ähnlicher Häufigkeit eine Agranulozytose verursacht. Bei Patienten mit einer Kollagengefäßkrankheit sollte, vor allem wenn diese mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion einhergeht, die Überwachung des weißen Blutbilds in Betracht gezogen werden.
Hepatitis und Leberversagen
Sehr selten wurde über vorwiegend cholestatische Hepatitis und vereinzelt über akutes Leberversagen, in einigen Fällen mit letalem Ausgang, bei Patienten unter Behandlung mit einem ACE-Hemmer berichtet. Der Mechanismus ist nicht bekannt. Wenn es während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer zu Ikterus oder einer starken Erhöhung der Leberenzyme kommt, muss der ACE-Hemmer abgesetzt und der Patient ärztlich überwacht werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder mit fortschreitender Lebererkrankung darf Benazepril Winthrop comp nicht gegeben werden, da geringe Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können (siehe Leberversagen).
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit Benazepril Winthrop comp
Filmtabletten behandelt werden, weil ihr Renin-Angiotensin-Aldosteron-System von der Primärerkrankung beeinflusst wird.
Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hypertrophe Kardiomyopathie Wie auch andere gefäßerweiternd wirkende Arzneimittel sollten Benazepril Winthrop comp Filmtabletten bei Patienten mit Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hypertropher Kardiomyopathie nur mit Vorsicht angewendet werden.
Systemischer Lupus erythematodes
Es wurde berichtet, dass Thiaziddiuretika zu einer Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes führen können.
Andere metabolische Störungen
Eine Behandlung mit Thiaziden kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern kann eine Anpassung der Dosis von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann während der Thiazid-Therapie manifest werden. Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyceridspiegel wurde mit Thiaziddiuretika in Zusammenhang gebracht; es wurden jedoch bei einer Dosierung von 12,5 mg, wie sie in Benazepril Winthrop comp 10 mg/12,5 mg enthalten ist, minimale oder gar keine dieser Effekte berichtet.
Bei bestimmten Patienten kann unter Thiazid-Therapie eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.
Husten
Anhaltender, nicht produktiver Husten wurde unter ACE-Hemmern berichtet, vermutlich aufgrund eines verhinderten Abbaus endogenen Bradykinins. Dieser Husten verschwindet immer nach dem Absetzen der Therapie. Durch ACE-Hemmer ausgelöster Husten muss bei der Differenzialdiagnose eines Hustens in Betracht gezogen werden.
Operation/Anästhesie
Vor einer Operation sollte der Anästhesist darauf aufmerksam gemacht werden, wenn der Patient einen ACE-Hemmer einnimmt. Während der Anästhesie mit Mitteln, die eine Hypotonie bewirken, können ACE-Hemmer die Bildung von Angiotensin II hemmen, das infolge der kompensatorischen Reninfreisetzung entstehen würde. Ein Blutdruckabfall, der durch diesen Mechanismus hervorgerufen wird, sollte durch Volumenvergrößerung korrigiert werden.
Sonstige Hinweise
Benazepril Winthrop comp Filmtabletten dürfen nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle repräsentativer, klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden bei:
- klinisch relevanter Proteinurie (mehr als 1 g/Tag),
- gestörter Immunreaktion oder Kollagenkrankheit (z. B. Lupus erythematodes, Sklerodermie),
- gleichzeitiger systemischer Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken (z. B. Kortikoide, Zytostatika, Antimetaboliten), Allopurinol, Procainamid oder Lithium,
- Gicht,
- Hypovolämie,
- Zerebralsklerose,
- Koronarsklerose,
- manifestem oder latentem Diabetes mellitus,
- eingeschränkter Leberfunktion.
Vor Anwendung von Benazepril Winthrop comp Filmtabletten muss die Nierenfunktion überprüft worden sein.
Insbesondere zu Therapiebeginn sollten Benazepril Winthrop comp Filmtabletten nur unter intensiver Überwachung von Blutdruck und/oder repräsentativen Laborparametern angewendet werden bei Patienten:
- mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel,
- mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatinin bis 1,8 mg/dl bzw. Kreatinin-Clearance 3060 ml/min),
- mit schwerer Hypertonie,
- über 65 Jahre.
Ethnische Unterschiede
- Wie bei ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Antagonisten bekannt, wurde unter Benazeprilhydrochlorid ein geringerer blutdrucksenkender Effekt bei farbigen Patienten im Vergleich zu nicht farbigen Patienten beobachtet, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz eines niedrigen Reninstatus in der farbigen hypertensiven Bevölkerung.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).
Benazepril Winthrop comp Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Benazepril Winthrop comp Filmtabletten nicht einnehmen.
Die Anwendung von Benazepril Winthrop comp Filmtabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Zudem kann es bei Anwendung von Benazepril Winthrop comp Filmtabletten als Dopingmittel zu einer Gefährdung der Gesundheit kommen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Folgende Wechselwirkungen zwischen Benazepril Winthrop comp Filmtabletten, ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid sind beschrieben worden bei gleichzeitiger Anwendung der unten genannten Arzneimittel.
Andere Arzneimittel mit antihypertensiver Wirkung
Thiazide (einschließlich Hydrochlorothiazid) verstärken die Wirkung von Arzneimitteln mit antihypertensiver Wirkung (z. B. Guanethidin, Methyldopa, Betablocker, Nitrate, Vasodilatatoren, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva).
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
Die diuretischen, natriuretischen und antihypertensiven Wirkungen der Thiaziddiuretika können durch die gleichzeitige Anwendung von NSAR abgeschwächt sein. Bei manchen Patienten kann die antihypertensive Wirkung der ACE-Hemmer vermindert sein, wenn gleichzeitig Indometacin verabreicht wird. In einer kontrollierten klinischen Studie zeigten sich keine Wechselwirkungen zwischen Indometacin und der antihypertensiven Wirkung von Benazepril. Insbesondere bei Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden.
Hoch dosierte Salicylatgaben
Verstärkung der toxischen ZNS-Wirkung von Salicylaten durch Hydrochlorothiazid.
Kaliumsparende Diuretika
Die gleichzeitige Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren,
Amilorid), Kaliumergänzungsmitteln bzw. kaliumhaltigen Elektrolytsubstitutionen sowie anderen Arzneimitteln, die ihrerseits zu einer erhöhten Serumkalium-Konzentration führen (z. B. Heparin, Ciclosporin, ACE-Hemmer), wird nicht empfohlen, da dadurch das Risiko einer Hyperkaliämie erhöht werden kann. Wird eine solche Begleitmedikation trotzdem als notwendig erachtet, wird eine Überwachung des Serumkaliums angeraten.
Arzneimittel, die durch eine Störung des Serumkaliums beeinflusst werden Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums und EKGs wird empfohlen, wenn Benazepril Winthrop comp Filmtabletten zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die durch Störungen des Serumkaliums in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik beeinflusst werden (z. B. Digitalisglykoside, Antiarrhythmika), und u. a. den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln, die Torsade de pointes auslösen (einschließlich einiger Antiarrhythmika), wobei Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor ist:
- Klasse-Ia-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid),
- Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid),
- einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol),
- andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Ketanserin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin intravenös).
Sympathomimetika (z. B. Noradrenalin, Adrenalin)
Die Wirkung von Sympathomimetika kann abgeschwächt werden.
Tetrazykline
Die gleichzeitige Anwendung von Tetrazyklinen und Thiaziddiuretika erhöht das Risiko eines durch Tetrazyklin bedingten Anstiegs des Harnstoffs. Diese Interaktion gilt wahrscheinlich nicht für Doxycyclin.
Lithium
Erhöhte Serumlithiumspiegel und Symptome einer Lithium-Intoxikation wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie, die gleichzeitig mit Lithium behandelt wurden, berichtet. Da die renale Clearance von Lithium durch Thiazide reduziert wird, wird das Risiko einer Lithium-Intoxikation vermutlich zusätzlich erhöht, wenn - wie es bei einer Behandlung mit Benazepril Winthrop comp der Fall ist - ein Thiaziddiuretikum zusammen mit einem ACE-Hemmer gegeben wird. Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Behandlung mit Benazepril Winthrop comp und Lithium erforderlich und häufige Kontrollen des Serumlithiumspiegels werden empfohlen.
Digitalisglykoside
Als unerwünschte Wirkung kann eine Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesämie auftreten, wodurch die Entstehung Digitalis-induzierter Herzrhythmusstörungen begünstigt wird (siehe auch Abschnitt 4.4 und 4.8).
Orale Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoff/Biguanide), Insulin
In seltenen Fällen kommt es bei Diabetikern, die einen ACE-Hemmer (einschließlich Benazepril) zusammen mit Insulin oder oralen Antidiabetika erhalten, zu einer Hypoglykämie. Thiaziddiuretika (einschließlich Hydrochlorothiazid) können die Glucosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung von Insulin oder dem oralen Antidiabetikum kann erforderlich sein, wenn Benazepril Winthrop comp gleichzeitig verabreicht wird. Die Patienten sollten daher auf die Möglichkeit von hypoglykämischen Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.
Kaliuretische Diuretika (z. B. Furosemid), Glukokortikoide, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylsäure und Salicylate oder bei Laxanzienabusus
Erhöhte Kalium- und/oder Magnesiumverluste durch Hydrochlorothiazid. Eine Kontrolle des
Serumkaliumspiegels wird empfohlen.
Immunsuppressiva, systemische Kortikoide, Procainamid Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie.
Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat)
Hydrochlorothiazid kann die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und deren myelosuppressiven Effekt verstärken. Es kann zu einer Leukopenie (insbesondere Granulozytopenie) kommen.
Hypnotika, Narkotika, Anästhetika, Sedativa
Verstärkter Blutdruckabfall (Information der Anästhesistin/des Anästhesisten über die Therapie mit Benazepril Winthrop comp Filmtabletten).
Ionenaustauscherharze
Bei gleichzeitiger Anwendung von anionischen Austauscherharzen wird die Resorption von Hydrochlorothiazid verringert.
Gallensäure bindende Austauscherharze
Einzeldosen von entweder Colestyramin oder Colestipol-Harzen binden Hydrochlorothiazid und vermindern dessen Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt um bis zu 85 bzw. 43 %.
Muskelrelaxanzien vom Curaretyp
Verstärkung und Verlängerung der muskelrelaxierenden Wirkung durch Hydrochlorothiazid (Information der Anästhesistin/des Anästhesisten über die Therapie mit Benazepril Winthrop comp Filmtabletten).
Methyldopa
Über hämolytische Anämie wurde in der Literatur bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Hydrochlorothiazid und Methyldopa berichtet.
Amantadin und Diazoxid
Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika (einschließlich Hydrochlorothiazid) kann das Risiko für Amantadin-bedingte Nebenwirkungen erhöhen und die hyperglykämische Wirkung von Diazoxid verstärken.
Arzneimittel, die zur Gicht-Behandlung eingesetzt werden (Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)
Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den Serumharnsäurespiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen. Unter Allopurinol kann es zu einer Leukopenie kommen.
Betablocker
Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hyperglykämie bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid und Betablockern.
Kalzium/Vitamin D
Die Gabe von Thiaziddiuretika mit Vitamin D oder mit Kalziumsalzen kann zu einem verstärkten Anstieg des Serumkalziums führen.
Ciclosporin
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie oder Gichtartiger Komplikationen verstärken.
Anticholinerge Wirkstoffe
Die Bioverfügbarkeit von Diuretika des Thiazid-Typs kann durch anticholinerge Wirkstoffe (z. B. Atropin, Biperiden) erhöht sein, offensichtlich infolge einer Verminderung der gastrointestinalen Motilität und Magenentleerungsgeschwindigkeit.
Goldverbindungen
Nitritoide Reaktionen (Symptome wie Flush, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie, die sehr schwerwiegend sein können) wurden selten bei Patienten berichtet, die mit injizierbaren Goldverbindungen (z. B. Natriumaurothiomalat) behandelt wurden und eine ACE-Hemmer-Therapie erhielten.
Carbamazepin
Patienten, die gleichzeitig Hydrochlorothiazid und Carbamazepin erhalten, können eine Hyponatriämie entwickeln. Diese Patienten sollten daher über die Möglichkeit von hyponatriämischen Reaktionen informiert und entsprechend überwacht werden.
Alkohol
Verstärkung der Blutdrucksenkung und der Alkoholwirkung.
Kochsalz
Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Benazepril Winthrop comp Filmtabletten.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Benazepril
Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) haben kann (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nieren und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).
Hydrochlorothiazid
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkungmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.
Bei essenzieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.
Stillzeit
Benazepril
Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Benazepril in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Benazepril Winthrop comp Filmtabletten während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.
Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Benazepril Winthrop comp Filmtabletten bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig hinsichtlich Nebenwirkungen überwacht wird.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiaziddiuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Benazepril Winthrop comp Filmtabletten während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Benazepril Winthrop comp Filmtabletten während der Stillzeit angewandt werden, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Wie bei anderen Antihypertensiva, insbesondere ACE-Hemmern, kann Schwindel auftreten. Deshalb ist beim Führen eines Fahrzeuges und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatwechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt
(> 1/10)
(> 1/100 bis < 1/10)
(> 1/1.000 bis < 1/100)
(> 1/10.000 bis < 1/1.000)
(< 1/10.000)
(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Folgende Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit Benazepril Winthrop comp Filmtabletten, anderen ACE-Hemmern oder Thiaziden beobachtet:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich kann es, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenkrankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken, zu Anämie (einschließlich aplastischer Anämie), Thrombozytopenie (selten unter Thiaziden mit gelegentlicher Purpura), Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie, in Einzelfällen sogar zu Agranulozytose oder Panzytopenie kommen. Sehr selten wurden Hämolyse/hämolytische Anämie, auch im Zusammenhang mit G-6-PDH-Mangel, berichtet, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang mit dem ACE-Hemmer gesichert werden konnte.
Sehr selten: Myelosuppression (unter Thiazid-Behandlung).
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Angioödem, Ödeme der Lippen und/oder des Gesichts (siehe auch Abschnitt 4.4).
Sehr selten: Überempfindlichkeit (unter Thiazid-Behandlung).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten: Hypokaliämie.
Sehr selten: Hyponatriämie.
Der Bestandteil Hydrochlorothiazid kann häufig Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, Glukosurie und metabolische Alkalose hervorrufen.
Unter ACE-Hemmern wurde Hyperkaliämie berichtet (Häufigkeit nicht bekannt).
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depressionen, Nervosität, Verwirrtheit, Änderungen der Gemütslage, Angstzustände. Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Schwäche, Apathie.
Gelegentlich: Benommenheit, Schlafstörungen, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Tinnitus. Selten: Schlaflosigkeit, Vertigo.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: verschwommenes Sehen.
Gelegentlich ist unter Hydrochlorothiazid eine Einschränkung der Bildung von Tränenflüssigkeit aufgetreten.
Selten sind unter Thiazid-Behandlung Sehstörungen aufgetreten, insbesondere in den ersten Wochen der Behandlung.
Herzerkrankungen Häufig: Palpitationen.
Selten: Brustschmerz.
Durch Hypokaliämie können sehr häufig unter Hydrochlorothiazid EKG-Veränderungen sowie Herzrhythmusstörungen auftreten.
Über folgende Nebenwirkungen liegen Einzelfallberichte für ACE-Hemmer im Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall vor: Tachykardie, Palpitationen, TIA, zerebraler Insult. Herzrhythmusstörungen und Angina Pectoris wurden unter Behandlung mit ACE-Hemmern selten berichtet, Herzinfarkt sehr selten.
Gefäßerkrankungen
Häufig, insbesondere zu Beginn der Therapie mit Benazepril Winthrop comp Filmtabletten sowie bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen, Durchfall, Diuretikavorbehandlung), schwerer Hypertonie, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Benazepril Winthrop comp Filmtabletten, kann eine übermäßige Blutdrucksenkung (Hypotonie, Orthostase) mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl, Sehstörungen, gelegentlich auch mit Bewusstseinsverlust (Synkope) auftreten.
Gelegentlich kann es unter hohen Dosen von Hydrochlorothiazid infolge von Hämokonzentrationen - insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen von Venenerkrankungen - zu Thrombosen und Embolien kommen.
Sehr selten kann es unter Thiazid-Behandlung zu nekrotisierender Vaskulitis kommen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediatinums:
Häufig : Atemwegsbeschwerden, trockener Reizhusten und Bronchitis,
Gelegentlich: Atemnot, Sinusitis, Rhinitis.
Häufigkeit nicht bekannt: Bronchospasmus, Glossitis und Mundtrockenheit.
Sehr selten wurde ein plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik beschrieben. Eine allergische Reaktion auf Hydrochlorothiazid wird angenommen.
Sehr selten verliefen durch ACE-Hemmer ausgelöste angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge (siehe Abschnitt 4.4 und 4.9).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Oberbauchbeschwerden und Verdauungsstörungen.
Gelegentlich: Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Appetitlosigkeit, Pankreatitis, Geschmacksveränderungen oder vorübergehender Geschmacksverlust.
Selten: Bauchschmerzen.
Sehr selten: intestinale Angioödeme (unter Behandlung mit ACE-Hemmern wurden Angioödeme des Dünndarms berichtet [Häufigkeit nicht bekannt]).
Unter Behandlung mit Thiaziden können häufig Appetitlosigkeit, milde Übelkeit und Erbrechen auftreten.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: akute Cholezystitis, insbesondere bei vorbestehender Cholelithiasis.
Sehr selten: Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentration.
Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, beginnend mit cholestatischem Ikterus, fortschreitend bis zur hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang). Der Zusammenhang ist unklar. Sehr selten wurden Leberfunktionsstörungen und (Sub-) Ileus unter ACE-Hemmer-Therapie beschrieben, selten Hepatitis (insbesondere cholestatische).
Selten wurden unter Thiazid-Behandlung Cholestase und Gelbsucht berichtet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: allergische Hautreaktionen wie Exanthem, Pruritus, Flush, Photosensitivität.
Selten: Urtikaria, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndrom.
Sehr selten: schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme, kutaner Lupus erythematodes und toxische epidermale Nekrolyse (Einzelfälle unter Hydrochlorothiazid).
Häufig können Urtikaria und andere Formen eines Ausschlags unter Behandlung mit Thiaziden auftreten und sehr selten wurden kutane Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen und
Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes berichtet.
Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgien, Arthralgien/Arthritis, Vaskulitiden, Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhten ANA-Titern, erhöhter BSG einhergehen. Vereinzelt wurden anaphylaktoide Reaktionen, psoriasiforme Hautveränderungen, Photosensibilität, Diaphorese, Alopezie, Onycholyse und Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik beobachtet.
Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Schwäche der Skelettmuskulatur, Muskelschmerzen sowie Paresen infolge einer Hypokaliämie.
Selten: Arthralgie, Arthritis, Skelettmuskelschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Häufig: häufiger Harndrang
Gelegentlich: Es können Nierenfunktionsstörungen auftreten oder verstärkt werden, sehr selten bis zum akuten Nierenversagen.
Gelegentlich wurde eine Proteinurie, teilweise mit gleichzeitiger Verschlechterung der Nierenfunktion, beobachtet.
Sehr selten: abakterielle interstitielle Nephritiden mit konsekutivem akutem Nierenversagen (unter Hydrochlorothiazid).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse
Häufig: Impotenz (unter Thiaziden; unter Behandlung mit ACE-Hemmern gelegentlich).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Müdigkeit.
Untersuchungen
Häufig: Hämoglobinkonzentration, Hämatokrit, Leukozyten- oder Thrombozytenzahl vermindert. Selten: Anstieg der Harnsäurespiegel im Blut (tritt eher bei Patienten mit Nierenarterienstenose auf, siehe Abschnitt 4.4).
Unter Hydrochlorothiazid wurden Erhöhungen von Blutzucker, Cholesterin, Triglyzeriden, Harnsäure, Amylase im Serum beobachtet.
Häufig, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, können die Serumkonzentrationen von Harnstoff, Kreatinin und Kalium ansteigen sowie die Natriumkonzentration im Serum abfallen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde unter ACE-Hemmer-Gabe ein Serumkalium-Anstieg beobachtet.
Bei Patienten, die 20 mg Benazepril und 25 mg Hydrochlorothiazid oder höhere Dosen erhielten, wurden geringe Anstiege des Blutharnstoffstickstoffs (BUN) und des Serumkreatinins beobachtet, welche nach Absetzen der Therapie reversibel waren (siehe Abschnitt 4.4). Eine leichte Verringerung des durchschnittlichen Serumkaliums wurde in klinischen Studien beobachtet, und nur 0,2 % der Patienten, die mit Benazepril und Hydrochlorothiazid behandelt wurden, entwickelten eine Hypokaliämie (über 0,5 mmol/l unter dem normalen Wert). Hyponatriämie, erhöhte Harnsäure und vermindertes Hämoglobin wurden auch bei Patienten unter einer Therapie mit Benazepril und Hydrochlorothiazid berichtet.
Hinweise
Die o. g. Laborwerte sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit Benazepril Winthrop comp Filmtabletten kontrolliert werden.
Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Kollagenerkrankungen, älteren Patienten), Behandlung mit Immunsuppressiva,
Zytostatika, Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Glukokortikoiden, Abführmitteln sind Kontrollen der Serumelektrolyte, des Serumkreatinins, des Blutzuckers sowie des Blutbildes kurzfristig angezeigt.
Bei Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme ist die Therapie mit dem ACE-Hemmer abzubrechen und die Patienten sind ärztlich zu überwachen.
Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort die behandelnde Ärztin/der behandelnde Arzt aufgesucht und ggf. die Therapie mit Benazepril Winthrop comp Filmtabletten abgebrochen werden.
Sollten im Verlauf der Therapie mit Benazepril Winthrop comp Filmtabletten Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündungen auftreten, muss umgehend das weiße Blutbild untersucht werden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome der Überdosierung
In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich:
Schwindel, Übelkeit, Schläfrigkeit, anhaltende Diurese, Elektrolytstörungen, Hypovolämie, schwere Hypotonie, Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma), Konvulsionen, Myospasmen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Nierenversagen, paralytischer Ileus.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
a) Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Zungen-, Glottis- und/oder Kehlkopfbeteiligung werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen:
Sofortige subkutane Gabe von 0,3-0,5 mg Epinephrin bzw. langsame intravenöse Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemische Glukokortikoidgabe.
Ferner wird die intravenöse Gabe von Antihistaminika und H2-Rezeptorantagonisten empfohlen. Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem Ci-Inaktivator-Mangel die Gabe von Ci-Inaktivator erwogen werden.
b) Es gibt weder für Benazepril noch für Hydrochlorothiazid ein spezifisches Antidot. Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid dienen (z. B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbenzien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme von Benazepril Winthrop comp Filmtabletten), müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden. Die Beine des Patienten sollten hochgelegt und
Flüssigkeits- und Elektrolytverluste ausgeglichen werden. Die Nierenfunktion muss so lange kontrolliert werden, bis der Patient seinen normalen Zustand wieder erlangt hat.
Obwohl der aktive Metabolit Benazeprilat nur geringfügig dialysierbar ist, kann bei Überdosierung eine Dialyse in Erwägung gezogen werden, um bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion die normale Ausscheidung zu unterstützen (siehe Abschnitt 4.3). Im Falle eines ausgeprägten Blutdruckabfalls muss eine entsprechende Behandlung erfolgen.
Nach der Einnahme einer Überdosis ist die Aufnahme auf eine Intensivpflegestation zur Korrektur der Hypotonie, die länger andauern kann, empfehlenswert. Diese sollte dann durch die intravenöse Gabe von Plasmaersatzmitteln oder, wenn das Ergebnis unbefriedigend ist, durch Katecholamine erfolgen. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden.
Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden. Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushalts sowie des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen müssen ständig durchgeführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretikum,
ATC-Code: C09BA07.
Wirkungsmechanismus
Benazeprilhydrochlorid
Benazeprilhydrochlorid wird in der Leber zu Benazeprilat hydrolysiert, welches ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms ist. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serumkalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkoppelung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.
Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich ist.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazinderivat. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen NaCl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt, Kalzium wird vermindert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe
Hydrogencarbonatausscheidung und die Chloridausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums. Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Azidose entwickeln. Hydrochlorothiazid wird aktiv im proximalen Tubulus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten.
Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden ein veränderter
Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.
Pharmakodynamische Eigenschaften
Benazepril Winthrop comp Filmtabletten haben sowohl antihypertensive als auch diuretische Wirkung. Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid werden allein und kombiniert zur Hochdruckbehandlung eingesetzt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen beider Komponenten sind etwa additiv, Benazeprilhydrochlorid kann den mit Hydrochlorothiazid einhergehenden Kaliumverlust abschwächen.
Benazeprilhydrochlorid
Benazeprilhydrochlorid führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt. Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Benazeprilhydrochlorid eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.
Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1 Stunde nach oraler Gabe von Benazeprilhydrochlorid, die maximale Wirkung wurde in der Regel nach ca. 24 Stunden erreicht. Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Benazeprilhydrochlorid-Dosis war in der Regel nach 3-4 Wochen ersichtlich.
Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Benazeprilhydrochlorid führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).
Hydrochlorothiazid
Die Elektrolyt- und Wasserausscheidung, beeinflusst von Hydrochlorothiazid, setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3-6 Stunden und hält 6-12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung tritt erst nach 3-4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapieende anhalten.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Benazeprilhydrochlorid
Die Absorption von Benazeprilhydrochlorid erfolgt schnell nach oraler Applikation, maximale Plasmakonzentrationen des unveränderten Benazeprilhydrochlorids werden nach 0,5 Stunden erreicht. Der absorbierte Anteil - bestimmbar über den Nachweis von Benazeprilhydrochlorid und der Metaboliten im Urin - beträgt mindestens 37 % der applizierten Dosis. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verzögert die Absorption von Benazeprilhydrochlorid, hat aber keinen Einfluss auf den absorbierten Anteil. Deshalb kann die Einnahme von Benazeprilhydrochlorid gleichzeitig mit oder unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen. Es erfolgt eine rasche biologische Aktivierung zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Benazeprilat, der seine maximale Plasmakonzentration nach 1,5 Stunden erreicht. Die AUC von Benazeprilat ist 10-mal größer als die von Benazeprilhydrochlorid. Nach einer einzelnen oralen Dosis von Benazeprilhydrochlorid ist die Plasmakinetik gekennzeichnet durch eine schnelle Elimination der unveränderten Substanz (vollständig nach 4 Stunden) und eine biphasische Elimination des Metaboliten Benazeprilat. Die terminale Eliminationsphase des Benazeprilats nach Ablauf von 24 Stunden ist wahrscheinlich Ausdruck der starken Bindung von Substanz an das Angiotensin-Converting-Enzym. Die Kinetik ändert sich nicht nach wiederholter Applikation (5-20 mg täglich). Bei Dauertherapie mit einmal täglicher Einnahme kommt es nicht zu einer signifikanten Akkumulation. Die effektive Halbwertszeit von Benazeprilat, die für das Erreichen der Steady-State-Wirkstoffkonzentrationen im
Plasma maßgeblich ist, beträgt 10-11 Stunden. Ein Steady State wird nach etwa 2-3 Tagen erreicht.
Nach einer oralen Dosis von Benazeprilhydrochlorid finden sich nur Spuren von unverändertem Benazeprilhydrochlorid im Urin, wogegen ungefähr 20 % der Dosis als Benazeprilat ausgeschieden werden. Zwei weitere Metaboliten sind azylierte Glucoronidabkömmlinge von Benazeprilhydrochlorid und Benazeprilat. Bei Dosierungen von 5-20 mg sind die AUC und die maximalen Plasmakonzentrationen von Benazeprilhydrochlorid und Benazeprilat ungefähr proportional zur Höhe der applizierten Dosis. Untersuchungen haben gezeigt, dass es bei Dosen zwischen 2 und 80 mg zu kleinen, aber statistisch signifikanten Abweichungen von dieser Dosisproportionalität kommt. Das kann auf die gesättigte Bindung von Benazeprilat an das Angiotensin-Converting-Enzym zurückzuführen sein. Die Plasmaproteinbindung von Benazeprilhydrochlorid und Benazeprilat liegt ungefähr bis 95 %. Bei hypertensiven Patienten zeigt die Tal-Plasmakonzentration von Benazeprilat im Steady State eine Korrelation mit der Höhe der täglichen Dosis. Bei älteren Patienten bzw. leichter oder mäßiger Einschränkungen der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) wird die Kinetik von Benazeprilhydrochlorid und Benazeprilat nur sehr geringfügig beeinflusst. Eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten nicht notwendig. Die Kinetik von Benazeprilat wird wesentlich beeinflusst durch eine schwerwiegende Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min); es kommt zu einer langsameren Elimination und zu einer stärkeren Akkumulation, deshalb besteht die Notwendigkeit einer Dosisreduktion. Selbst bei Patienten mit einer im Endstadium befindlichen Nierenerkrankung werden Benazeprilhydrochlorid und Benazeprilat aus dem Plasma eliminiert mit einer Kinetik, die der bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion ähnelt. Benazeprilat ist nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß dialysierbar. Die Bioverfügbarkeit von Benazeprilhydrochlorid wird durch folgende Co-Medikation nicht beeinflusst: Hydrochlorothiazid, Furosemid, Chlortalidon, Digoxin, Propranolol, Atenolol, Nifedipin, Naproxen oder Cimetidin. Ebenso beeinflusst die gleichzeitige Applikation von Benazeprilhydrochlorid nicht wesentlich die Bioverfügbarkeit dieser Arzneimittel (die Kinetik von Cimetidin wurde nicht untersucht).
Stillzeit
Bei 9 Frauen (Zeitraum postpartum nicht erwähnt), die drei Tage lang eine tägliche Dosis von 20 mg Benazepril oral erhielten, betrug eine Stunde nach Einnahme der Spitzenwert für die Konzentrationen in der Muttermilch 0,9 ^g/l Benazepril und 1,5 Stunden nach Einnahme 2 ^g/l für den aktiven Metaboliten Benazeprilat. Es wird geschätzt, dass ein gestilltes Kind eine tägliche Dosis von weniger als 0,14 % der der Mutter verabreichten Benazeprildosis aufnehmen würde.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu 60-75 % resorbiert.
Plasmaspitzenkonzentration von Hydrochlorothiazid von 70 ng/ml wurden 1,5-4 Stunden nach oraler Gabe von 12,5 mg Hydrochlorothiazid erreicht, von 142 ng/ml 2-5 Stunden nach 25 mg Hydrochlorothiazid p. o. und von 260 ng/ml 2-4 Stunden nach 50 mg Hydrochlorothiazid p. o. Hydrochlorothiazid wird zu 65 % an Plasmaproteine gebunden; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5-1,1 lkg.
Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden (mehr als 95 %), nach oraler Einzeldosis werden 50-70 % der Dosis in 24 Stunden ausgeschieden, bereits nach 60 Minuten erschienen nachweisbare Mengen im Urin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 6-8 Stunden.
Bei Niereninsuffizienz tritt eine Abnahme der Ausscheidung und eine Verlängerung der Halbwertszeit ein. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance. Bei Leberzirrhose zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid.
Bioverfügbarkeit
Die absolute Bioverfügbarkeit von Benazeprilat nach oraler Applikation von Benazeprilhydrochlorid beträgt ca. 28 %. Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe ca. 60 %.
Die Bioverfügbarkeit von Benazeprilat und Hydrochlorothiazid wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Daten haben kein spezifisches Gefahrdungspotenzial für den Menschen - basierend auf konventionellen Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial - ergeben. Mit der Kombination aus Benazepril und Hydrochlorothiazid wurden keine Reproduktionstoxizitätsstudien durchgeführt. Tierstudien, die mit Benazepril oder Hydrochlorothiazid allein durchgeführt wurden, induzierten embryotoxische (Benazepril), aber keine teratogenen Wirkungen bei drei Spezies (Benazepril, Hydrochlorothiazid). Andere ACE-Hemmer induzierten Effekte auf die späte fetale Entwicklung, die zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten, insbesondere am Schädel, führten. Über Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsretardierung und offenen Ductus arteriosus wurde berichtet. Die Entwicklungsanomalien werden teilweise auf die direkte Wirkung der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin-System und teilweise auf eine durch eine maternale Hypotension ausgelöste Ischämie mit anschließendem Abfall des fetal-plazentaren Blutflusses und damit einer Minderversorgung des Fetus mit Sauerstoff und Nährstoffen zurückgeführt.
In Untersuchungen am Tier überschreitet Hydrochlorothiazid die Plazenta.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke (Mais), Croscarmellose-Natrium, hydriertes Rizinusöl.
Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E 171 ), Macrogol 8.000, Talkum, Eisen(III)-oxid (E 172).
6.2 lnkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Al/AI-Blisterpackungen
Packungen zu 28, 42 und 98 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Winthrop Arzneimittel GmbH
65927 Frankfurt am Main Telefon: (01 80) 2 02 00 101 Telefax: (01 80) 2 02 00 111
Mitvertrieb
Zentiva Pharma GmbH 65927 Frankfurt am Main
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Benazepril Winthrop comp 10 mg/12,5 mg Filmtabletten: 61654.00.00 Benazepril Winthrop comp 20 mg/25 mg Filmtabletten: 61654.01.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 24.05.2005
10. STAND DER INFORMATION
März 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig. 1
20
0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).