Bendafolin 10 Mg/Ml
Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels /
SPC)
1. BEZEICHNUNG
DES ARZNEIMITTELS
BENDAFOLIN 10 mg/ml
Injektionslösung
QUALITATIVE UND
QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoff:
Calciumfolinat
Jede Durchstechflasche mit 20 ml Lösung enthält 10
mg/ml Folinsäure als Calciumfolinat, d.h. 20 ml Injektionslösung
enthalten 216 mg Calciumfolinat, entsprechend 200 mg
Folinsäure.
Jede Durchstechflasche mit 50 ml Lösung enthält 10 mg/ml Folinsäure als Calciumfolinat, d.h. 50 ml Injektionslösung enthalten 540 mg Calciumfolinat, entsprechend 500 mg Folinsäure.
Jede
Durchstechflasche mit 100 ml Lösung enthält 10 mg/ml Folinsäure als
Calciumfolinat, d.h. 100 ml Injektionslösung enthalten 1080 mg
Calciumfolinat, entsprechend 1000 mg Folinsäure.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Calciumfolinat ist indiziert:
• um die Toxizität und die Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als “Calciumfolinat-Rescue”
•
in Kombination mit 5-Fluorouracil in der
zytotoxischen Therapie
- bei fortgeschrittenem oder metastasiertem
kolorektalem Karzinom
- als adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors.
4.2 Dosierung,
Art und Dauer der Anwendung
Calciumfolinat darf nur intravenös oder
intramuskulär angewendet werden. Im Falle der intravenösen
Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung nicht mehr
als
160 mg pro Minute injiziert werden.
Zur intravenösen Infusion kann Calciumfolinat vor
Gebrauch mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung oder 5 % Glucose-Lösung
verdünnt werden. Siehe auch Abschnitte 6.3 und 6.6.
Calciumfolinat-Rescue in der
Methotrexat-Therapie:
Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue
stark von der Anwendungsart und -methode der mittel- oder
hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das
Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der
Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich
hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat auf
das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll zu
beziehen.
Die folgenden Richtlinien können zur Illustration
der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und Kindern angewandt
werden, dienen:
Die parenterale Anwendung der
Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit
Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen
erfolgen, wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist.
Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat
sollten Dosierungen von über 25 - 50 mg parenteral verabreicht
werden.
Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn
Methotrexat in Dosen über 500 mg/m2Körperoberfläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100
mg bis 500 mg/m2Körperoberfläche in
Erwägung gezogen werden.
Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue
hängen in erster Linie von der Art und Dosierung der
Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und
der individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine
Regel sollte die erste Dosis Calciumfolinat 15 mg (6 - 12
mg/m2) 12 - 24 Stunden
(spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion
gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72
Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen
Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.
Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind
Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von Methotrexat
sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und
Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der
Calciumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche
Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.
48 Stunden nach dem Start der
Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel
gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5
µmol/l ist, sollten die Calciumfolinat-Dosierungen nach der
folgenden Tabelle angepasst werden:
|
Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Anwendung: |
Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6 Stunden über 48 Stunden angewandt werden sollte oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 µmol/l: |
|
≥ 0,5 µmol/l |
15 mg/m2 |
|
≥ 1,0 µmol/l |
100 mg/m2 |
|
≥ 2,0 µmol/l |
200 mg/m2 |
In
Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen
Therapie:
Fortgeschrittenes oder metastasiertes
kolorektales Karzinom:
Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen
werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale
Dosierung nachgewiesen wurde.
Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und
Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten
kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt.
Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei
Kindern vor:
Zweimonatiges
Therapieprotokoll: Calciumfolinat mit 200
mg/m2als
intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-FU als Bolus mit
400 mg/m2und 22 Stunden Infusion von 5-FU (600
mg/m2)
an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und
2.
Wöchentliches
Therapieprotokoll:
Calciumfolinat 500 mg/m2als i.v.Infusion über 2 Stunden mit 500 mg/m25-Fluorouracil als
i.v.Bolusinjektion eine Stunde nach Beginn
der Calciumfolinat-Infusion. Ein Zyklus besteht aus 6 wöchentlichen
Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.
Monatliche Therapieprotokolle:
Calciumfolinat in einer Dosierung von 20
mg/m2als
i.v.Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von
5-Fluorouracil in einer Dosierung von 425
mg/m2als
i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen;
Wiederholung alle 4-5 Wochen.
Calciumfolinat
in einer Dosierung von 200 mg/m2i.v.Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil in einer
Dosierung von 370 mg/m2als i.v. Bolusinjektion während
5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung alle 4
Wochen.
Die Anzahl der
Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und
ist abhängig vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten
inakzeptabler Nebenwirkungen. Beim wöchentlichen bzw. monatlichen
Therapieprotokoll wird dieKombinationstherapie üblicherweise für 6 Zyklen
angewendet.
Modifizierung der
5-Fluorouracil-Dosen:
Unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil
kann eine Modifizierung der
5-Fluorouracil-Dosen und der Behandlungsintervalle
in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen
Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der
Produktinformation zu 5-Fluorouracil angegeben, notwendig werden.
Eine Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung ist nicht
notwendig.
Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1-4
N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des
Primärtumors:
Die nachfolgenden Dosierungsschemata können
derzeit empfohlen werden:
Wöchentliches Therapieprotokoll:
Calciumfolinat 500 mg/m2KOF als Infusion intravenös
über 2 Stunden verabreicht, gefolgt von 500
mg/m2KOF 5-Fluorouracil intravenös als Bolus 1 Stunde nach Beginn
der Calciumfolinat-Infusion 1mal wöchentlich über 6 Wochen. Es
werden 6 Zyklen mit 2 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen
empfohlen. Unabhängig von Dosisanpassungen oder
Therapieunterbrechungen sollte die Therapie nicht länger als ein
Jahr andauern.
Therapieprotokoll mit
“low-dose”-Folinsäure
Calciumfolinat 20 mg/m2KOF intravenös als Bolus,
gefolgt von 425 mg/m2KOF 5-Fluorouracil intravenös
als Bolus an den Tagen 1 bis 5 eines Therapiezyklus‘ für insgesamt
6 Therapiezyklen. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen
sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.
Dosisanpassungen können in Abhängigkeit vom
Auftreten toxischer Nebenwirkungen notwendig werden.
Therapieunterbrechung bei Auftreten
hämatologischer Toxizität:
|
|
Leukozyten <3.500 oder Thrombozyten <100.000 |
Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (≥3.500) und Thrombozyten (≥100.000) |
|
|
Leukozyten <2.500 oder Thrombozyten <75.000 |
Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (≥3.500) und Thrombozyten (≥100.000) jedoch für mindestens 3 Wochen |
Therapieunterbrechung bei Auftreten
gastrointestinaler Toxizität:
|
|
Leichte bis mittelschwere Stomatitis u./o. leichte Diarrhöe (2 Stühle/Tag) |
Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt |
|
|
Schwere Stomatitis u./o. mittelschwere bis schwere Diarrhöe (3-6 Stühle/Tag) |
Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt jedoch für mindestens 3 Wochen |
|
|
Gastrointestinale Blutungen, behindernde Diarrhöe (≥7 Stühle/Tag) ± exfoliative Dermatitis |
Therapie absetzen! |
Antidot gegen
die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und
Pyrimethamin:
Trimetrexat-Toxizität:
Prävention:Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit
Trimetrexat und während der 72 Stunden nach der letzten
Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Calciumfolinat kann
entweder intravenös in einer Dosierung von 20
mg/m2über 5 bis 10 Minuten
alle 6 Stunden bis zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80
mg/m2gegeben werden oder
oral aufgeteilt auf täglich 4 Dosen von je 20
mg/m2in gleichen
Zeitabständen. Die täglichen Calciumfolinat-Dosen sollten in
Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat
angepasst werden.
Überdosierung (möglicherweise auftretend bei
Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m2ohne begleitende
Calciumfolinat-Anwendung):nach dem
Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Calciumfolinat 40
mg/m2i.v.alle 6 Stunden für 3 Tage.
Trimethoprim-Toxizität:
nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von
Calciumfolinat 3 - 10 mg/Tag bis zur Wiederherstellung eines
normalen Blutbildes.
Pyrimethamin-Toxizität:
Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit
Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen Dosen
sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf
den Ergebnissen des peripheren Blutbildes, angewandt
werden.
4.3 Gegenanzeigen
- Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Calciumfolinat oder einem der anderen Bestandteile.
- Perniziöse Anämie oder andere Anämien durch Vitamin B12-Mangel.
Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen mit Calciumfolinat und Methotrexat oder 5-Fluorouracil siehe Abschnitt 4.6 “Schwangerschaft und Stillzeit” und die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Methotrexat- und 5-Fluorouracil- haltigen Arzneimitteln.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Calciumfolinat
darf nur als intramuskuläre oder intravenöse Injektion gegeben
werden und darf nicht intrathekal angewandt werden.
Nach der intrathekalen Gabe von Folinsäure nach
vorheriger intrathekaler Überdosierung von Methotrexat wurden
Todesfälle berichtet.
Allgemein
Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat
oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes,
der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei
Krebserkrankungen hat, angewandt werden.
Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine
perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch Vitamin
B12-Mangel verursacht
sind, maskieren.
Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder
indirekte Hemmer der DNS-Synthese - führen zu einer Makrozytose
(Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine
solche Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt
werden.
Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital,
Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, besteht das
Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme
der Plasmakonzentrationen der anti-epileptischen Arzneimittel,
zunimmt. Während der Anwendung von Calciumfolinat und nach dem
Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine
Überwachung der Plasmaspiegel, und, falls notwendig, eine
Dosisanpassung des Antiepileptikums empfohlen (siehe auch
Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen).
Calciumfolinat/5-Fluorouracil
Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von
5-Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten,
verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein
können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhöe.
Wenn Calciumfolinat und 5-Fluorouracil in Kombination
angewandt werden, muss die 5-Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten
von Toxizität stärker reduziert werden als bei alleiniger Gabe von
5-Fluorouracil.
Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil und
Calciumfolinat sollte bei Patienten mit Symptomen einer
gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder
eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine
Symptome mehr zeigt.
Da Diarrhöe ein Zeichen gastrointestinaler
Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer Diarrhöe
vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine
Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische zum Tod führende
Verschlechterung, auftreten kann. Wenn Diarrhöe und/oder Stomatitis
auftreten, ist es ratsam, die Dosis von 5-FU zu reduzieren, bis die
Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere und
Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten
Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das
Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser
Patienten besondere Vorsicht geboten.
Bei älteren Patienten und Patienten, die sich
einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird
empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil zu
beginnen.
Calciumfolinat darf nicht mit 5-Fluorouracil in der gleichen i.v. Injektion oder Infusion gemischt werden (siehe auch Abschnitt 6.2 „Inkompatibilitäten“).
Bei
Patienten, die eine kombinierte
5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten, sollte der
Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden,
falls der Calciumspiegel niedrig ist.
Calciumfolinat/Methotrexat
Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der
Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) von
Methotrexat.
Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die
nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die
Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung
von Metaboliten in der Niere. Bei Patienten, mit einer verzögerten
frühen Methotrexat-Elimination, besteht eine hohe
Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und
alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (bitte
beachten Sie die SPC/Fachinformation für Methotrexat). Das
Vorhandensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten
Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten
Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die Notwendigkeit
höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von
Calciumfolinat notwendig machen.
Zu hohe Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden
werden, da diese die Antitumor-Aktivität von Methotrexat
herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen
sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen
anreichert.
Methotrexat-Resistenz als Folge eines
verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz gegen die
Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen
Transportmechanismus haben.
Eine versehentliche Überdosierung eines
Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als medizinischer
Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der
Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto
geringer ist die Wirksamkeit von Calciumfolinat als Gegenmaßnahme
zur Verminderung der Toxizität.
Die Möglichkeit, dass der Patient andere
Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, (z.B.
Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung
an Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen
werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten
beobachtet werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem
Folsäure-Antagonisten (z.B. Cotrimoxazol, Pyrimethamin) gegeben
wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten reduziert oder
vollständig aufgehoben sein.
Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer
Arzneimittel - Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Succinimid -
vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen
(eine Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren
antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden, da der
Lebermetabolismus erhöht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren
sind) (siehe auch die Abschnitte 4.4. und 4.8).
Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat
mit 5-Fluorouracil hat gezeigt, dass dadurch die Wirksamkeit und
Toxizität von 5-Fluorouracil verstärkt wird (siehe die Abschnitte
4.2, 4.4 und 4.8).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten
Studien mit Schwangeren oder Stillenden durchgeführt. Es wurden
keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat
durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche
Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben
wird. Während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach
strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels
für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen
wird, angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit
eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten
erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur
Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken,
keine Beschränkungen.
Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell
während der Schwangerschaft und während der Stillzeit
kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von
Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil.
Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der
Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) für Methotrexat-
und andere Folsäure-Antagonisten- und 5-Fluorouracil -enthaltende
Arzneimittel.
Stillzeit:
Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die
menschliche Muttermilch übergeht. Calciumfolinat kann während der
Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen
Indikationen als notwendig erachtet wird.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass
Calciumfolinat die Fähigkeit zu fahren oder Maschinen zu bedienen,
beeinflusst.
4.8
Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden
folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig ( 1/10)
Häufig ( 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)
Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000 oder unbekannt)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Beide
therapeutische Indikationen.
Störungen des Immunsystems:
Sehr selten (<0,01 %): allergische Reaktionen,
einschließlich anaphylaktoider Reaktionen und Urticaria
Psychiatrische Störungen:
Selten (0,01 - 0,1%): Schlaflosigkeit, Unruhe und
Depression nach hohen Dosen
Gastrointestinale Störungen:
Selten (0,01 - 0,1 %): gastrointestinale
Störungen nach hohen Dosen
Neurologische Störungen:
Selten (0,01 - 0,1 %): Anstieg der
Anfallshäufigkeit bei Epileptikern (siehe auch Abschnitt 4.5
Wechselwirkungen . . .)
Allgemeine Störungen und Veränderungen an der
Applikationsstelle:
Gelegentlich (0, 1 - 1 %): Nach der Anwendung von
Calciumfolinat als Injektionslösung wurde Fieber
beobachtet.
Kombinationstherapie mit
5-Fluorouracil
Im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von
dem für 5-Fluorouracil angewendeten Therapieschema ab, bedingt
durch die Verstärkung der durch 5-Fluorouracil induzierten
Toxizitäten
Monatliches Therapieprotokoll:
Gastrointestinale Störungen:
Sehr häufig (> 10 %): Erbrechen und
Übelkeit
Allgemeine Störungen und Veränderungen an der
Applikationsstelle:
Sehr häufig (>10 %): (schwere) muköse
Toxizität
Keine Verstärkung der anderen durch
5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z.B.
Neurotoxizität).
Wöchentliches
Therapieprotokoll:
Gastrointestinale Störungen:
Sehr häufig (> 10 %): Durchfall höheren
Schweregrades und Dehydrierung, die eine stationäre Einweisung für
die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen
können.
4.9
Überdosierung
Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen
bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene Dosis
Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von
Calciumfolinat den chemotherapeutischen Effekt von
Folsäure-Antagonisten aufheben.
Im Falle einer Überdosierung der Kombination von
5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollten die Hinweise zu Maßnahmen
bei Überdosierung von 5-Fluorouracil befolgt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Substanz, die der
Toxizität einer zytostastischen Behandlung entgegenwirkt, ATC-Code:
V03AF03
Calciumfolinat ist das Calciumsalz der
5-Formyltetrahydrofolsäure. Es ist ein aktiver Metabolit der
Folinsäure und ein essentielles Koenzym der Nukleinsäuresynthese in
der zytotoxischen Therapie.
Calciumfolinat wird häufig angewendet, um die
Toxizität von Folat-Antagonisten wie Methotrexat herabzusetzen und
ihrer Wirkung entgegenzuwirken. Calciumfolinat und
Folat-Antagonisten teilen sich denselben Membrantransport-Carrier
und konkurrieren um den Transport in die Zellen, was den Efflux des
Folat-Antagonisten stimuliert. Es schützt die Zellen vor den
Effekten der Folat-Antagonisten auch durch die Füllung des Pools
reduzierter Folate. Calciumfolinat dient als vorreduzierte Quelle
von H4-Folat; es kann daher die Blockade durch den
Folat-Antagonisten umgehen und eine Quelle für die verschiedenen
Koenzym-Formen der Folsäure darstellen.
Calciumfolinat wird auch häufig zur biochemischen
Modulation von Fluoropyridin (5-FU)genutzt, um dessen zytotoxische Aktivität zu erhöhen. 5-FU
hemmt die Thymidilat-Synthase (TS), ein Schlüsselenzym, das an der
Pyrimidin-Biosynthese beteiligt ist, und Calciumfolinat verstärkt
die Hemmung von TS durch die Erhöhung des intrazellulären
Folatpools, was den
5-FU/TS-Komplex stabilisiert und dessen Aktivität
erhöht.
Schließlich kann intravenöses Calciumfolinat zur
Prävention und Behandlung des Folatmangels angewandt werden, wenn
diesem nicht durch die orale Anwendung von Folsäure vorgebeugt bzw.
dieser nicht korrigiert werden kann. Dies kann bei vollständiger
parenteraler Ernährung und schweren Malabsorptionsstörungen der
Fall sein. Es ist auch angezeigt zur Behandlung der
Megaloblasten-Anämie durch Folsäuremangel, wenn die orale Anwendung
nicht möglich ist.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Nach intramuskulärer Anwendung der wässrigen
Lösung ist die systemische Verfügbarkeit der intravenösen Anwendung
vergleichbar. Jedoch werden niedrigere Spitzen-Serumwerte
(Cmax)
erreicht.
Metabolismus
Calciumfolinat ist ein Racemat, in dem die L-Form
(L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, L-5-formyl-THF) das aktive
Enantiomer ist.
Das metabolische Hauptprodukt der Folinsäure ist
5-Methyl-tetrahydrofolsäure (5-Methyl-THF), die vorwiegend in der
Leber und der intestinalen Mukosa produziert wird.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht
bekannt.
Die Spitzen-Serumspiegel der Muttersubstanz
(D/L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden 10 Minuten
nach i.v. Anwendung erreicht.
Die AUC für L-5-Formyl-THF und 5-Methyl-THF
betrugen nach einer Dosis von 25mg
28,4 ± 3,5mg·min/l und 129 ± 112 mg·min/l. Das
inaktive D-Isomer liegt in höheren Konzentrationen vor als
L-5-Formyl-tetrahydrofolat.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit ist 32 - 35 Minuten
für die aktive L-Form und 352 - 485 Minuten für die inaktive
D-Form.
Die gesamte terminale Eliminationshalbwertszeit
für den aktiven Metaboliten beträgt etwa 6 Stunden (nach
intravenöser oder intramuskulärer Anwendung).
Ausscheidung
Zu 80 - 90% mit dem Urin (5- und
10-Formyl-tetrahydrofolat, inaktive Metaboliten), 5 - 8 % mit den
Fäces.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Es gibt keine präklinischen Daten, die über die
Daten, die in anderen Abschnitten der SPC/Fachinformation genannt
sind, hinausgehen und als relevant für die klinische Sicherheit
angesehen werden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Trometamol, Salzsäure 18%, Wasser für
Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Über Inkompatibilitäten zwischen den
injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den injizierbaren
Formen von Droperidol, 5-Fluorouracil, Foscarnet und Methotrexat
wurde berichtet.
Droperidol
1. Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung bei Mischung in einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.
2. Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung, wenn die Arzneimittel unmittelbar nacheinander in ein Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y-Adapter zwischen den Injektionen zu spülen.
5-Fluorouracil
Calciumfolinat darf mit 5-Fluorouracil nicht in
der gleichen Infusionslösung gemischt werden, da sich ein
Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50
mg/mlmit Calciumfolinat 20 mg/ml, mit oder
ohne Dextrose 5 % in Wasser inkompatibel
ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behältern aus
Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert
wurde.
Im Gegensatz zu der obigen Aussage erwies sich eine Mischung von Bendafolin 10 mg/ml mit Benda-5 FU (50 mg 5-Fluorouracil/ml) und physiologischer Kochsalzlösung im Verhältnis 5:5:2 (v:v:v) in Plastik-Infusoren und Glas bei Raumtemperatur über 48 h als stabil. Zu anderen Mischungen liegen derzeit keine Werte vor.
Bendafolin 10
mg/ml darf daher nicht mit anderen Arzneimitteln, auch nicht mit
Oxaliplatin oder Irinotecan, gemischt werden.
Foscarnet
Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml:
Bildung einer trüben gelben Lösung berichtet.
6.3 Dauer der
Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt im unversehrten
Behältnis: 2 Jahre
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
Nach Anbruch Rest verwerfen.
6.4 Besondere
Lagerungshinweise
Bei 2°C - 8°C lagern (im Kühlschrank).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den
Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und
Inhalt des Behältnisses
Packung mit 1
Durchstechflasche zu 20 ml Injektionslösung
Packung mit 5 Durchstechflaschen zu je 20 ml
Injektionslösung
Packung mit 1 Durchstechflasche zu 50 ml
Injektionslösung
Packung mit 5 Durchstechflaschen zu je 50 ml
Injektionslösung
Packung mit 1
Durchstechflasche zu 100 ml Injektionslösung
Packung mit 5 Durchstechflaschen zu je 100 ml
Injektionslösung
6.6 Hinweise
für die Handhabung und Entsorgung
Vor der Anwendung sollte Calciumfolinat visuell
geprüft werden. Die Lösung zur Injektion oder Infusion sollte eine
klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung oder Partikel
beobachtet werden, sollte die Lösung verworfen werden.
Calciumfolinat Lösung zur Injektion oder Infusion ist nur für den
Einmalgebrauch vorgesehen. Jeder ungebrauchte Teil der Lösung
sollte gemäß der örtlichen Anforderungen entsorgt
werden.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
BENDALIS GmbH
Keltenring 17
82041 Oberhaching
Tel.: 089/45080878-70
Fax: 089/45080878-80
E-mail: info@bendalis.com
8.
ZULASSUNGSNUMMER
BENDAFOLIN 10 mg/ml: 44048.05.00
9. DATUM DER
ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
26.11.1999
10. STAND DER
INFORMATION
April 2013
11. Verkaufsabgrenzung
verschreibungspflichtig
Stand: Dezember 2011 Seite 1 von 8