Document: 21.01.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 18.10.2013   Fachinformation (deutsch)
• 21.01.2013   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Bendarelbin 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Vinorelbin

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10mg Vinorelbin (entsprechend 13,85 mg Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat])

Jede 1 ml Durchstechflasche enthält 10 mg Vinorelbin (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat])

Jede 5 ml Durchstechflasche enthält 50 mg Vinorelbin (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 3,3 bis 3,8 und einer Osmolarität von etwa 330mOsm/l.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Vinorelbin ist angezeigt zur Behandlung:

- als Monotherapie bei Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs (Stadium 4), bei denen eine Behandlung mit einer anthrazyklin- und taxanhaltigen Chemotherapie versagt hat oder nicht angezeigt ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nur zur intravenösen Infusion nach entsprechender Verdünnung.

Bendarelbin sollte in Zusammenarbeit mit einem in der Zytostatika-Therapie erfahrenem Arzt angewendet werden. Die intrathekale Anwendung kann tödlich sein und ist kontraindiziert.

Für Hinweise zur Handhabung und Verdünnung des Produktes vor Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Bendarelbin kann als langsamer Bolus über 6 – 10 Minuten nach Verdünnung in

20 – 50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder 50mg/ml (5%ig) Glukoselösung oder als Kurzinfusion (20 – 30 min) nach Verdünnung mit 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder 50 mg/ml (5%ig) Glukoselösung gegeben werden.

Im Anschluss an die Gabe sollte immer eine Infusion mit mindestens 250 ml physiologischer Kochsalzlösung durchgeführt werden, um die Vene zu spülen.

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

Als Monotherapie beträgt die normale Dosis 25 – 30 mg/m², einmal wöchentlich. Bei einer Polychemotherapie hängt der Anwendungsplan von dem jeweiligen Therapieprotokoll ab. Die normale Dosis (25 – 30 mg/m²) kann beibehalten werden, bei gleichzeitiger Reduzierung der Anwendungshäufigkeit auf z.B. Tag 1 und 5 alle drei Wochen oder Tag 1 und 8 alle drei Wochen, entsprechend dem verwendeten Protokoll.

Fortgeschrittener oder metastasierender Brustkrebs

Die normale Dosis beträgt 25 – 30 mg/m² einmal wöchentlich angewendet.

Die maximal tolerable Dosis pro Gabe: 35,4 mg/m² Körperoberfläche.

Anwendung bei Kindern

Nur zur Anwendung bei Erwachsenen: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurden nicht geprüft.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin ist bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberinsuffizienz unverändert. Nichtsdestotrotz werden bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion eine reduzierte Dosis von 20 mg/m² KOF sowie eine engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe 5.2).

Anwendung bei älteren Patienten

Klinische Erfahrungen zeigten keine relevanten Unterschiede bei älteren Patienten in Bezug auf die Ansprechrate, wenn auch eine höhere Empfindlichkeit bei einigen Patienten nicht ausgeschlossen werden kann. Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik von Vinorelbin sind nicht bekannt.

4.3 Gegenanzeigen

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Vinorelbin oder andere Vincaalkaloide.

• Neutrophile Granulozyten < 1500/mm³ oder schwere, bestehende oder vorangegangene Infektion (innerhalb der letzten 2 Wochen).

- Thrombozytenzahl unter 75000/mm³

• Schwangerschaft

• Stillen ist während der Behandlung mit Vinorelbin zu unterbrechen (siehe 4.6).

• Schwere Leberfunktionsstörungen, die nicht im Zusammenhang mit der Tumorerkrankung stehen.

• Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sicheren Verhütungsmaßnahmen treffen (siehe 4.4 und 4.6).

• In Kombination mit einer Gelbfieberimpfung (siehe 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise

Ausschließlich zur intravenösen Anwendung durch einen in der Chemotherpie erfahrenen Arzt.

Während der Behandlung sind engmaschige Untersuchungen zur Kontrolle der hämatologischen Parameter durchzuführen (Bestimmung des Hämoglobinspiegels und der Anzahl von Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vor jeder erneuten Infusion), da die Hemmung des hämatopoetischen Systems das Hauptrisiko während der Behandlung mit Vinorelbin darstellt.

Die nicht kumulative Neutropenie mit Nadir zwischen dem Tag 7 und 14 nach der Verabreichung, bei rascher Reversibilität innerhalb von 5-7 Tagen ist die wichtigste dosislimitierende Nebenwirkung. Wenn der Wert der neutrophilen Granulozyten unter 1500/mm³ und/oder der Wert der Thrombozyten unter 100.000/mm³ fällt, sollte die Behandlung bis zur Erholung des Knochenmarks verschoben werden.

Wenn der Patient Anzeichen oder Symptome zeigt, die auf eine Infektion hinweisen, ist eine sofortige Untersuchung angezeigt.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.8).

• Bei Patienten mit einer mittelgradigen bis schweren Leberinsuffizienz ändert sich die Pharmakokinetik von Bendarelbin nicht. Für Dosisanpassungen bei diesen speziellen Patientengruppen siehe Abschnitt 4.2.

• Eine Behandlung mit Bendarelbin soll nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie, die die Leber in das Bestrahlungsfeld einschließt, gegeben werden.

• Bendarelbin darf nicht mit den Augen in Kontakt kommen; es besteht das Risiko schwerer Irritationen und sogar das Auftreten von Hornhautulzera, wenn das Arzneimittel unter Druck verspritzt wird. Wenn solches geschieht, spülen Sie das Auge sofort mit physiologischer Kochsalzlösung und kontaktieren Sie den Augenarzt.

• Starke Inhibitoren oder Induktoren für CYP3A4 können die Vinorelbinspiegel beeinflussen, deshalb ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5 – Wechselwirkungen spezifisch für Vinorelbin). Vor der Kombination mit Phenytoin wird (wie bei allen Zytostatika) ebenso abgeraten wie mit Itraconazol (wie bei allen Vincaalkalkaloiden).

• Dieses Arzneimittel wird generell nicht in Kombination mit Gelbfieberimpfstoffen oder anderen attenuierten Lebendimpfstoffen empfohlen.

• Informationen zu Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität siehe Abschnitt 4.6.

• Zur Vermeidung des Risikos von Bronchospasmen ist, speziell bei der Kombinationsbehandlung mit Mitomycin C, eine entsprechende Prophylaxe in Betracht zu ziehen. Ambulant therapierte Patienten müssen dahingehend unterrichtet werden, bei Atemnot einen Arzt aufzusuchen.

• Wegen der geringen renalen Ausscheidung liegen keine pharmakokinetischen Gründe für eine Dosisreduktion bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor (siehe 4.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, die bei allen zytotoxischen Arzneimitteln auftreten können:

Aufgrund des bei Tumorerkrankungen bestehenden erhöhten Thromboserisikos wird häufig eine Behandlung mit Antikoagulanzien durchgeführt. Wenn entschieden wurde, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zu behandeln, erfordert die hohe intraindividuelle Variabilität der Koagulationsfähigkeit während der Erkrankung, und die Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen oralen Antikoagulanzien und krebsbekämpfender Chemotherapie vermehrte Kontrollen der INR (International Normalized Ratio).

Die Gelbfieberimpfung ist wegen des möglichen Risikos einer tödlichen systemischen Impferkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen (außer Gelbfieber) wird wegen des Risikos einer systemischen, möglicherweise tödlich verlaufenden Impferkrankung nicht empfohlen. Dieses Risiko ist erhöht bei Patienten, die bereits durch ihre Grunderkrankung immunsupprimiert sind. Soweit vorhanden, sind inaktivierte Impfstoffe (Poliomyelitis) zu verwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Phenytoin: Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Es besteht das Risiko einer Exazerbation der Krampfanfälle als Folge einer Abnahme der gastrointestinalen Phenytoinresorption oder das Risiko einer Zunahme der Toxizität oder verminderten Wirksamkeit von Vinorelbin infolge eines erhöhten hepatischen Metabolismus durch Phenytoin.

Ciclosporin, Tacrolimus: Eine exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer lymphoproliferativen Erkrankung muss in Betracht gezogen werden.

Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vincaalkaloiden auftreten können:

Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung wird wegen einer möglicherweise erhöhten Neurotoxozität nicht empfohlen.

Eine gleichzeitige Anwendung von Vinca-Alkaloiden und Mitomycin C kann das Risiko des Auftretens von Bronchospasmen und Dyspnoe erhöhen. In seltenen Fällen wurde wurde das Auftreten einer interstitiellen Pneumonie beobachtet (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).

Vinorelbin ist ein Substrat des P-Glycoproteins, und die gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die das gleiche Transportprotein hemmen (z. B. Ritonavir, Clarithromycin, Cyclosorin, Verapamil, Chinidin) oder induzieren (siehe u.g. Auflistung der CYP3A4-Induktoren) können die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen.

Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinorelbin auftreten können:

Die Kombination von Vinorelbin mit anderen Arzneimitteln mit bekannter Knochenmarktoxizität, erhöht die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von myelosuppressiven Nebenwirkungen.

CYP 3A4 ist das wichtigste am Abbau von Vinorelbin beteiligte Enzym und die Kombination mit einem Wirkstoff, der dieses Iso-Enzym induziert I(wie Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum) oder hemmt (wie Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromyin, Nefazodon) kann die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kombination von Vinorelbin - Cisplatin (eine sehr gebräuchliche Kombination) zeigt keine Wechselwirkungen hinsichtlich der pharmakologischen Parameter von Vinorelbin. Jedoch wird über eine höhere Inzidenz von Granulozytopenie bei Patienten, die mit einer Kombinationstherapie mit Vinorelbin und Cisplatin behandelt werden, im Vergleich zu Patienten, die Vinorelbin als Monotherapie erhielten, berichtet.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur unzureichende Daten über eine Anwendung von Vinorelbin bei schwangeren Frauen vor. In Reproduktionsstudien an Tieren zeigte sich Vinorelbin embryo- und fetoletal sowie teratogen (siehe Abschnitt 5.3).

Dieses Arzneimittel darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während einer Behandlung mit Bendarelbin wirksame Kontrazeptionsmethoden anwenden und müssen ihren Arzt informieren, falls sie schwanger werden. Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, muss die Patientin über die Risiken für das ungeborene Kind informiert und sorgfältig beobachtet werden. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung wird ebenfalls empfohlen.

Frauen im gebährfähigen Alter

Frauen im gebährfähigen Alter müssen eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung und bis zu 3 Monaten danach anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurde der Übergang von Vinorelbin in die Muttermilch nicht untersucht. Da ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, muss vor einer Behandlung mit Bendarelbin abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Vinorelbin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Vinorelbin behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate (mindestens 3 Monate) danach kein Kind zu zeugen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Kontrazeption anwenden. Es wird empfohlen sich vor Behandlungsbeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit durch die Vinorelbinbehandlung über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. In Anbetracht des Nebenwirkungsprofils von Vinorelbin wird empfohlen, während der Behandlung entsprechend Vorsicht im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen walten zu lassen.

4.8 Nebenwirkungen

Die in mehr als Einzelfällen beobachteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (>1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000), einschließlich Einzelfälle

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Knochenmarkdepression mit Neutropenie, Anämie, neurologische Störungen, gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation, vorübergehende Anstiege von Leberwerten, Alopezie und lokale Phlebitis.

Weitere Nebenwirkungen aus Post-Marketing Erfahrungen wurden - gemäß dem MedDRA Klassifikationssystems mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ – zusätzlich aufgenommen.

Detaillierte Information zu den Nebenwirkungen

Die Schweregrade der Nebenwirkungen wurden gemäß WHO Klassifikation beschrieben (Grad 1=G1; Grad 2=G2; Grad 3=G3; Grad 4=G4; Grad 1-4=G1-4; Grad 1-2=G1-2; Grad 3-4=G3-4).

Siehe Tabelle

MedDRA Systemorgan- klasse	Häufigkeit der Nebenwirkung
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Bakterielle, virale oder Pilzinfektionen an unterschiedlichen Stellen (Respirations-, Harnwegs-, Gastrointestinal-trakt u.a.) in leichter bis mäßiger Ausprägung und bei entsprechender Behandlung gewöhnlich reversibel	Schwere Sepsis mit sonstigem Organversagen. Septikaemie.		Komplizierte Septikämie, mit möglicher-weise tödlichem Ausgang	Neutro-penische Sepsis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Knochenmark­depression, die hauptsächlich zu einer Neutropenie (G3: 24,3%, G4: 27,8 %) führt und welche innerhalb von 5-7 Tagen reversibel und nicht kumulativ ist. Anämie (G3-4: 7,4 %).	Thrombozyto-penie (G3-4: 2,5 %) kann auftreten, ist aber selten schwer ausgeprägt.				Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems						Systemische allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, anaphy-laktischer Schock oder anaphy-laktoide Reaktionen
Endokrine Erkrankungen						Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH)
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen				Schwere Hyponatriämie		Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems	Neurologische Störungen (G3-4: 2,7 %) einschließlich Verlust der tiefen Sehnenreflexe. Schwäche in den unteren Extremitäten wurde nach längerer Anwendung berichtet.		Schwere Parästhesien mit sensorischen und motorischen Symptomen, die jedoch meist reversibel sind.	Paralytischer Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts“)	Guillain-Barré-Syndrom
Herzerkrankungen				Ischämische Herzerkrankungen (Angina pectoris, Myokardinfarkt), vorübergehende Veränderung des Elektro-kardiogramms.	Tachykardie, Palpitationen und Herzrhythmus­störungen.
Gefäßerkrankungen			Hypotonie, Hypertonie, Flush und peripheres Kältegefühl	Schwere Hypotonie, Kollaps

MedDRA Systemorgan- klasse	Häufigkeit der Nebenwirkung
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Dyspnoe und Broncho-spasmus können in Verbindung mit der Bendarelbin-Behandlung, wie auch mit anderen Vinca-Alkaloiden, auftreten.	Interstitielle Lungenerkrankung, insbesondere bei Patienten, die Bendarelbin in Kombination mit Mitomycin erhielten.
Erkrankungen des Gastrointestinal- trakts	Stomatitis (G1-4: 15 % bei Monotherapie). Übelkeit und Erbrechen (G1-2: 30,4 % und G3-4: 2,2 %); eine antiemetische Therapie kann deren Auftreten reduzieren. Obstipation (G3-4: 2,7 % bei Monotherapie), G3-4: 4,1 % bei Kombination mit anderen Chemotherapeutika), die sich selten zu einem paralytischen Ileus entwickelt.	Diarrhöe in gewöhnlich leichter bis mäßiger Ausprägung.		Paralytischer Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Nervensystems“); nach Wiederher-stellung einer normalen Darmtätigkeit kann die Behandlung fortgesetzt werden. Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen	Vorübergehende Erhöhung der Leberwerte (G1-2) ohne klinische Symptome (SGOT bei 27,6 % und SGPT bei 29,3 %).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell- gewebes	Alopezie, normalerweise leicht ausgeprägt (G3-4: 4,1 % bei Monotherapie).			Generalisierte Hautreaktionen, wie Ausschlag, Pruritus und Urticaria		Erytheme an Händen und Füßen.
Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen		Arthralgie einschließlich Kieferschmerzen. Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Anstieg des Kreatinins
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Venenreizung. Reaktionen an der Einstichstelle können Erythem, brennenden Schmerz, Venenverfärbung und lokale Phlebitis einschließen (G3-4: 3,7 % unter Monotherapie).	Asthenie, Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an verschiedenen Stellen einschließlich Brust- und Tumorschmerzen.		Lokale Nekrose. Eine exakte Positionierung der Injektionsnadel gefolgt von einer großzügigen Spülung der Vene kann diese Wirkung begrenzen.

4.9 Überdosierung

Überdosierungen können eine schwere Knochenmarkdepression mit Fieber und Infektionen hervorrufen, ebenso wurde über paralytischen Ileus berichtet. Eine symptomatische Therapie mit Bluttransfusion und Breitbandantibiotikabehandlung wird empfohlen. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Da es kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit intravenös gegebenem Vinorelbin gibt, sind im Falle einer Überdosierung symptomatische Maßnahmen notwendig, z. B.:

• fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen und besonders sorgfältige Überwachung des Patienten.

• tägliche Blutbildkontrolle, um die Notwendigkeit von Bluttransfusionen, der Gabe von Wachstumsfaktoren bzw. einer intensivmedizinischen Versorgung rechtzeitig erkennen und das Infektionsrisiko vermindern zu können.

• Maßnahmen zur Vorbeugung und Therapie eines paralytischen Ileus.

• Überwachung des Kreislaufsystems und der Leberfunktion.

• Die Therapie mit Breitbandantibiotika kann im Falle von Komplikationen aufgrund von Infektionen notwendig sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Vinca-Alkaloide und Analoga

ATC-Code: L01CA04

Vinorelbin ist ein zytostatisches Arzneimittel aus der Familie der Vinca-Alkaloide.

Vinorelbin hemmt die Tubulinpolymerisation und bindet vorzugsweise an mitotische Mikrotubuli, die axonalen Mikrotubuli werden nur bei hohen Konzentrationen beeinflusst. Die Induktion der Tubulinspiralisierung ist geringer als die unter Vincristin. Vinorelbin blockiert die Mitose in der G2-M-Phase und löst den Zelltod in der Interphase oder bei der nachfolgenden Mitose aus.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Gabe ist das Konzentrations-Zeit-Profil im Blut durch eine dreifach exponentielle Eliminationskurve charakterisiert. Die terminale Halbwertszeit beträgt im Durchschnitt 40 Stunden. Die Clearance im Blut ist hoch, nahe am hepatischen Blutfluss und beträgt im Durchschnitt 0,72 l/h/kg (Intervall: 0,32 – 1,26 l/h/kg), während das Verteilungsvolumen im Steady-State im Durchschnitt 21,2 l/h/kg groß ist und Zeichen einer ausgedehnten Gewebeverteilung aufweist. Es besteht eine schwache Plasmaeiweißbindung (13,5 %), aber eine starke Bindung an Blutzellen, speziell an die Blutplättchen (78 %). Die pharmakokinetischen Eigenschaften nach intravenöser Gabe von Vinorelbin erwiesen sich bis zu einer Dosierungen von 45 mg/m²als linear.

Vinorelbin wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert mit dem Hauptmetaboliten 4-O-Deacetylvinorelbin.

Die renale Ausscheidung ist gering (< 20 % der Dosis) und besteht hauptsächlich aus der Ausgangssubstanz.

Die Ausscheidung über die Galle ist der wichtigste Eliminationsweg, sowohl für die Metaboliten als auch für unverändertes Vinorelbin.

Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Verteilung von Vinorelbin wurden nicht untersucht, wegen der geringen renalen Ausscheidung ist eine Dosisreduktion jedoch nicht erforderlich.

Bei Patienten mit Lebermetastasen traten Veränderungen der mittleren Vinorelbin- Clearance nur auf, wenn über 75 % der Leber betroffen waren. Bei 6 an Krebs erkrankten Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 2 x UNL und Aminotransferasen ≤ 5 x UNL) die mit bis zu 25 mg/m² behandelt wurden und bei weiteren 8 Krebspatienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 2 x UNL und/oder Aminotransferasen > 5 x UNL) die mit bis zu 20mg/m² behandelt wurden; war die mittlere Gesamtclearance in beiden Gruppen ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Diese Daten sind möglicherweise nicht repräsentativ für Patienten mit verminderter Eliminationskapazität; deshalb ist Vorsicht angeraten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und eine engmaschige Kontrolle der Blutwerte ist erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eine enge Beziehung zwischen der Exposition im Blut und der Reduktion der Leukozyten oder polynukleären Leukozyten wurde nachgewiesen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Vinorelbin induzierte im Tierversuch Aneuploidien sowie Polyploidien. Es ist davon auszugehen, dass Vinorelbin auch im Menschen mutagene Wirkungen (Aneuploidien und Polyploidien) auslösen kann.

Die Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten waren negativ, es wurden jedoch nur niedrige Dosen getestet.

Reproduktionstoxikologie

In Reproduktionsstudien an Tieren wurden bereits unterhalb therapeutischer Dosierungen Wirkungen festgestellt. Sowohl Embyo- als auch Fetotoxizität wurde beobachtet, wie z. B. intrauterine Wachstumsretardierung und verzögerte Ossifikation. Teratogenität (Fusion der Wirbelkörper, fehlende Rippen) wurden in maternal toxischen Dosen beobachtet. Darüber hinaus waren die Spermatogenese sowie die Sekretion von Prostata- und Samenvesikeln vermindert, die Fertilität bei Ratten war jedoch nicht verringert.

Sicherheitspharmakologie

Studien zur Sicherheitspharmakologie an Hunden und Affen zeigten keinerlei Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Bendarelbin darf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt werden (Gefahr der Ausfällung).

Wegen nicht vorhandener Kompatibilitätsstudien darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Im unversehrten Behältnis
36 Monate

Haltbarkeit nach Öffnen

Der Inhalt der Durchstechflasche muss unmittelbar nach Anbruch verbraucht werden.

Haltbarkeit nach Verdünnung

Die chemisch-physikalische und mikrobiologische Stabilität des Arzneimittels nach Verdünnung mit den empfohlenen Lösungsmitteln wurde für 24 Stunden bei 2 – 8 °C und bei 25°C nachgewiesen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten muss das Arzneimittel unmittelbar nach Verdünnung verbraucht werden.

Andere Lagerzeiten und -bedingungen nach Anbruch liegen in der Verantwortung des Anwenders und sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden betragen und bei 2-8°C erfolgen, ausgenommen, wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im unversehrten Behältnis
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen mit 1 ml oder 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Klare Glasflaschen (Glastyp I) mit Brombutyl-Gummistopfen und Metallkappe mit Polypropylenscheibe.

Die Durchstechflaschen werden mit oder ohne Plastikschutzhülle verpackt.

Packungsgrößen:

1 x 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

10 x 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 x 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

10 x 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleistet. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.

Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile Einmal-Handschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall.

Spritzen und Infusionssets sollten vorsichtig aufbewahrt werden, um ein Auslaufen zu vermeiden (die Verwendung eines Luer Lock Systems wird empfohlen).

Verschüttete oder ausgelaufene Flüssigkeit muss aufgewischt werden.

Vorsichtsmaßnahmen müssen ergriffen werden, um eine Exposition des Personals in der Schwangerschaft zu vermeiden.

Jeglicher Augenkontakt muss streng vermieden werden. Nach Augenkontakt ist sofort eine gründliche Spülung mit physiologischer Kochsalzlösung vorzunehmen. Im Falle von Reizungen sollte ein Augenarzt aufgesucht werden. Im Falle eines Hautkontaktes, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.

Nach der Fertigstellung muss jede exponierte Stelle gründlich gereinigt sowie Hände und Gesicht gewaschen werden.

Es besteht keine Inkompatibilität zwischen Bendarelbin, Glasflaschen, PVC-Beuteln; Polyethylenflaschen oder Polypropylenspritzen.

Bendarelbin kann als langsamer Bolus (6 – 10 min) nach Verdünnung in 20 – 50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder 50mg/ml (5%ig) Glukoselösung oder als Kurzinfusion (20 – 30 min) nach Verdünnung mit 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder 50 mg/ml (5%ig) Glukoselösung gegeben werden. Im Anschluss an die Gabe sollte immer eine Infusion mit mindestens 250 ml physiologischer Kochsalzlösung durchgeführt werden, um die Vene zu spülen.

Bendarelbin darf nur intravenös verabreicht werden. Es ist sehr wichtig sicherzustellen, dass die Kanüle sorgfältig in der Vene platziert ist, bevor die Infusion begonnen wird. Gelangt Bendarelbin während der Infusion in das umgebende Gewebe, kann es zu einer starken Reizung kommen. In diesem Fall ist die Infusion zu unterbrechen, die Vene mit Kochsalzlösung zu spülen und die verbleibende Dosis über eine andere Vene zu verabreichen. Im Falle einer Extravasation, können Glucocorticoide intravenös gegeben werden, um das Risiko einer Phlebitis zu verringern.

Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Bendalis GmbH

Keltenring 17

82041 Oberhaching

Deutschland

8. Zulassungsnummer(n)

69099.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

12.08.2008

10. Stand der Information

Januar 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig