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• 01.04.2016   Fachinformation (deutsch)

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CSL Behring

Berinert

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Berinert 500 500 IE

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung zur intravenösen Anwendung.

Berinert 1500 1500 IE

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen Anwendung.

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: C1-Esterase-Inhibitor vom Menschen

Berinert 500 enthält 500 IE pro Injektionsflasche.

Berinert 1500 enthält 1500 IE pro Injektionsflasche.

Die Aktivität des C1-Esterase-Inhibitors wird gemäß den derzeit gültigen WHO Standards für C1-Esterase-Inhibitor Produkte in Internationalen Einheiten (IE) gemessen.

Das mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Berinert 500 enthält 50 IE C1-Esterase-Inhibitor pro ml Lösung.

Das mit 3 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Berinert 1500 enthält 500 IE C1-Esterase-Inhibitor pro ml Lösung.

Der Gesamtproteingehalt der gebrauchsfertigen 500 IU Lösung beträgt 6,5 mg/ml.

Der Gesamtproteingehalt der gebrauchsfertigen 1500 IU Lösung beträgt 65 mg/ml.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Natrium bis zu 486 mg (etwa 21 mmol) pro 100 ml Lösung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Berinert 500:

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung zur intravenösen Anwendung.

Berinert 1500:

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen Anwendung.

Weißes Pulver

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Hereditäres Angioödem Typ I und II (HAE)

Therapie und vor einem Eingriff durchgeführte Prophylaxe des akuten Schubes

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Therapie soll von einem in der Behandlung von C1-Esterase-Inhibitor-Mangel erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Erwachsene

Behandlung von akuten Angioödem-Attacken:

20 IE pro Kilogramm Körpergewicht (20 IE/kg KG)

Vor einem Eingriff durchgeführte Prophylaxe von Angioödem-Attacken:

1000 IE innerhalb von 6 Stunden vor einem medizinischen, zahnmedizinischen oder chirurgischen Eingriff.

Kinder und Jugendliche

Behandlung von akuten Angioödem-Attacken:

20 IE pro Kilogramm Körpergewicht (20 IE/kg KG)

Vor einem Eingriff durchgeführte Prophylaxe von Angioödem-Attacken:

15 bis 30 IE pro Kilogramm Körpergewicht (15-30 IE/kg KG) innerhalb von 6 Stunden vor einem medizinischen, zahnmedizinischen oder chirurgischen Eingriff. Die Dosierung richtet sich nach den klinischen Umständen wie unter anderem dem Schweregrad der Erkrankung und der Art des Eingriffes.

Art der Anwendung

Berinert ist, wie in Abschnitt 6.6 beschrieben, zu lösen. Die fertig zubereitete Lösung für

-    Berinert 500 sollte farblos und klar sein.

-    Berinert 1500 sollte farblos und klar bis leicht opalisierend sein.

Die Lösung wird langsam intravenös injiziert. Berinert 500 kann auch als Infusion (4 ml/Minute) verabreicht werden.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit bekannten allergischen Reaktionen auf das Präparat können Antihistaminika und Kortikosteroide vorbeugend verabreicht werden.

Bei Auftreten von allergisch-anaphylaktischen Reaktionen ist Berinert sofort abzusetzen (z. B. durch Unterbrechung der Injektion/Infusion) und eine situationsgerechte Behandlung einzuleiten. Therapeutische Maßnahmen richten sich nach Art und Schweregrad der Nebenwirkung. Die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung sind zu beachten.

Patienten mit Larynxödem bedürfen besonders sorgfältiger Überwachung in Notfallbereitschaft.

Vor Therapieversuchen außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete und Dosierung (z.B. Capillary Leak Syndrome, CLS) muss gewarnt werden (siehe auch Kapitel "4.8 Nebenwirkungen").

Berinert enthält bis zu 486 mg Natrium (etwa 21 mmol) pro 100 ml Lösung. Dies sollte bei Patienten, die eine salzarme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werden.

Häusliche Behandlung und Selbstverabreichung

Zur Anwendung dieses Arzneimittels im Rahmen der häuslichen Behandlung oder Selbstverabreichung liegen begrenzte Daten vor. Mit einer häuslichen Behandlung möglicherweise verbundene Risiken hängen mit der Verabreichung selbst sowie mit der Handhabung unerwünschter Arzneimittelwirkungen, insbesondere einer Überempfindlichkeit, zusammen. Die Entscheidung hinsichtlich einer häuslichen Behandlung ist in jedem Einzelfall vom behandelnden Arzt zu treffen. Der Arzt sollte sicherstellen, dass eine entsprechende Unterweisung erfolgt und die richtige Anwendung regelmäßig überprüft wird.

Virussicherheit

Standardmethoden zur Vermeidung von Infektionskrankheiten, die im Rahmen der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln auftreten können, umfassen die Auswahl der Spender, die Prüfung jeder einzelnen Spende und jedes Plasmapools auf spezifische Marker für Infektionen, sowie die Einbeziehung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren. Trotz dieser Maßnahmen kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bisher unbekannte Viren und andere Pathogene. Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren wie z. B. HIV, HBV und HCV, und für die nicht-umhüllten Viren HAV und Parvovirus B19.

Für Patienten, die regelmäßig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und B empfohlen.

Es wird auf die Dokumentationspflicht gemäß Transfusionsgesetz hingewiesen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Berinert ist ein physiologischer Bestandteil des menschlichen Blutplasmas. Es liegt eine begrenzte Anzahl von Daten vor, die kein erhöhtes Risiko bei der Behandlung von schwangeren Frauen mit Berinert zeigen. Daher konnte auf Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität bei Tieren verzichtet werden. Es sind keine Nebenwirkungen im Hinblick auf Fruchtbarkeit, Geburt oder nachgeburtliche Entwicklung beim Menschen zu erwarten.

Berinert sollte in der Schwangerschaft nur nach eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Berinert in der Muttermilch ausgeschieden wird, aber aufgrund des hohen Molekulargewichts erscheint eine Übertragung von Berinert in die Muttermilch als unwahrscheinlich. Grundsätzlich ist ungewiss, ob Frauen, die an dem hereditären Angioödem leiden, stillen. Die Gabe von Berinert während der Stillzeit soll nach NutzenRisiko-Abwägung erfolgen.

Fertilität

Berinert ist ein physiologischer Bestandteil des menschlichen Blutplasmas. Daher wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität bei Tieren durchgeführt und es sind keine Nebenwirkungen auf Fertilität sowie prä- und postnatale Entwicklung beim Menschen zu erwarten.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Berinert hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Die im folgenden genannten Nebenwirkungen beruhen auf Analysen von postmarketing Daten sowie der wissenschaftlichen Literatur. Die folgenden Standard-Kategorien von Häufigkeiten werden verwendet:

Sehr häufig:	>	1/10
Häufig:	>	1/100 und < 1/10
Gelegentlich:	>	1/1.000 und < 1/100
Selten:	>	1/10.000 und < 1/1.000
Sehr selten:	<	1/10.000 (einschließlich gemeldete Einzelfälle)

Bei der Anwendung von Berinert treten selten Nebenwirkungen auf.

Organklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Gefäßerkrankungen				Bildung von Thrombosen*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort				Temperaturanstieg, Reaktionen an der Einstichstelle
Erkrankungen des Immunsystems				Allergischanaphylaktische Reaktionen (wie z. B. Tachykardie, Hyperoder Hypotension, Flush, Urticaria, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit)	Schock

* Bei Therapieversuchen mit hochdosierter Gabe von Berinert zur Vorbeugung oder Behandlung eines Capillary Leak Syndromes (CLS) vor, während und nach Herzoperationen unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine (nicht zugelassene Indikation und Dosierung), mit zum Teil tödlichem Ausgang.

Informationen zur Virussicherheit siehe Abschnitt "4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung".

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 770, Fax: +49 6103 77 1234, Webseite: www.pei.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Cl-Inhibitor, aus Plasma gewonnen ATC-Code: B06AC01

C1-Esterase-Inhibitor ist ein Plasmaglykoprotein mit einem Molekulargewicht von 105 kD und einem Kohlenhydrat-Anteil von 40 %. Seine Konzentration im menschlichen Plasma beträgt ca. 240 mg/l. Außer dem menschlichen Plasma, enthalten auch Placenta, Leberzellen, Monozyten und Thrombozyten C1-Esterase-Inhibitor.

C1-Esterase-Inhibitor gehört zum Serin-Protease-Inhibitor-(Serpin)-System des menschlichen Plasmas wie z. B. auch Antithrombin III, Alpha-2-Antiplasmin, Alpha-1-Antitrypsin und andere Proteine.

Unter physiologischen Bedingungen hemmt C1-Esterase-Inhibitor den klassischen Weg der Aktivierung der Komplementkaskade durch Inaktivierung der enzymatisch aktiven Komponenten C1s und C1r. Die aktiven Enzyme bilden einen Komplex mit dem Inhibitor in einem Verhältnis von 1 : 1.

Außerdem ist C1-Esterase-Inhibitor der wichtigste Inhibitor der Kontaktaktivierung, indem er Faktor XIIa und seine Fragmente hemmt und neben Alpha-2-Makroglobulin der wichtigste Inhibitor des plasmatischen Kallikrein ist.

Der therapeutische Effekt von Berinert bei erblichem Angioödem entsteht durch die Substitution der fehlenden C1-Esterase-Inhibitor-Aktivität.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Das Präparat wird intravenös appliziert und ist sofort in einer der Dosierung entsprechenden Plasmakonzentration verfügbar.

Die pharmakokinetischen Daten von Berinert wurden in zwei Studien erhoben.

Eine Phase I Studie in 15 gesunden Erwachsenen lieferte PK Daten zur Beurteilung der relativen Bioverfügbarkeit von Berinert 1500 und Berinert 500. Vergleichbare Bioverfügbarkeit wurde für die beiden Stärken von Berinert demonstriert. Für die C1-INH Antigen-Konzentration betrug der Quotient des geometrischen Mittel (90 % Konfidenzintervall) von C 1,02 (0,99, 1,04) und AUC 1,02 (0,99, 1,05). Die

max    0-last

Halbwertszeit wurde von einem Teil der Probanden mittels nicht kompartimenteller Methode berechnet. Die Halbwertszeit von Berinert 1500 und Berinert 500 betrug 87,7 und 91,4 Stunden.

Pharmakokinetische Daten wurden von Patienten mit hereditärem Angioödem (34 Patienten älter als 18 Jahre, 6 Patienten unter 18 Jahre) erhoben. 15 dieser Patienten erhielten eine prophylaktische Behandlung (mit häufigen/schweren Attacken) und 25 Patienten mit weniger häufigen/leichteren Attacken wurden nach Bedarf behandelt. Die Daten wurden in attackenfreien Phasen erhoben.

Die mediane in vivo Recovery (IVR) betrug 86,7 % (Bereich: 54,0 - 254,1 %). Sie war bei Kindern mit 98,2 % (Bereich: 69,2 - 106, 8 %) etwas höher als bei Erwachsenen (82,5 %,

Bereich: 54,0 - 254,1 %). Patienten mit schweren Attacken hatten eine höhere IVR (101,4 %) als Patienten mit leichten Attacken (75,8 %, Bereich: 57,2 - 195,9 %).

Der mediane Aktivitätsanstieg betrug 2,3 %/IE/kg KG (Bereich: 1,4 - 6,9 %/IE/kg KG). Es zeigten sich keine nennenswerten Unterschiede zwischen Erwachsenen und Kindern. Patienten mit schweren Attacken hatten einen etwas höheren Aktivitätsanstieg als Patienten mit leichten Attacken (2,9, Bereich: 1,4 - 6,9 vs. 2,1, Bereich: 1,5 - 5,1 %/IE/kg KG).

Die C1-Esterase-Inhibitor Aktivität erreichte im Median die maximale Konzentration im Plasma innerhalb von 0,8 Stunden nach Gabe von Berinert mit keinen nennenswerten Unterschieden zwischen den Patientengruppen.

Die mediane Halbwertszeit betrug 36,1 Stunden. Sie war bei Kindern etwas kürzer als bei Erwachsenen (32,9 vs. 36,1 Stunden) und bei Patienten mit schweren Attacken etwas kürzer als bei Patienten mit leichten Attacken (30,9 vs. 37,0).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Der in Berinert enthaltene arzneilich wirksame Bestandteil C1-Esterase-Inhibitor wurde aus humanem Plasma gewonnen und verhält sich wie körpereigene Plasmabestandteile. Die einmalige Verabreichung von Berinert an Ratten und Mäusen, sowie die wiederholte Gabe an Ratten gab keinen Hinweis auf toxische Auswirkungen.

Präklinische Studien mit wiederholten Dosierungen zur Untersuchung der Karzinogenität und Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt und können in herkömmlichen Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt werden, da die Verabreichung heterologer humaner Proteine über einen längeren Zeitraum zur Antikörperbildung führt.

Der in vitro Ouchterlony Test und das in vivo PCA Modell an Meerschweinchen lieferten keine Anhaltspunkte über neu auftretende antigene Determinanten in Berinert nach der Pasteurisierung.

In-vivo Thrombogenitätstests in Kaninchen wurden mit Dosierungen bis zu 800 IE/kg Berinert durchgeführt. Dabei wurde kein pro-thrombothisches Risiko durch die i.v Applikation von bis zu 800 IE/kg Berinert festgestellt.

Lokale Verträglichkeitsstudien in Kaninchen zeigten, dass Berinert klinisch, lokal und histologisch nach intravenöser, subkutaner, intraarterieller und intramuskulärer Gabe gut verträglich ist.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver:

Glycin

Natriumchlorid

Natriumcitrat

Lösungsmittel:

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel in der Spritze/dem Infusionsbesteck nicht mit anderen Arzneimitteln und Lösungsmitteln in Berührung gelangen.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Berinert 500: 30 Monate Berinert 1500: 36 Monate

Nach Rekonstitution ist die physiko-chemische Stabilität für 48 Stunden bei Raumtemperatur (max. +25°C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht und da Berinert kein Konservierungsmittel enthält, sollte das gelöste Produkt sofort verbraucht werden. Falls es nicht sofort angewendet wird, soll eine Aufbewahrung 8 Stunden bei Raumtemperatur nicht überschreiten.

Das gelöste Produkt darf nur in der Flasche aufbewahrt werden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Berinert 500: Nicht über 25°C lagern.

Berinert 1500: Nicht über 30 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Die Flasche in der geschlossenen Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt der Behältnisse

Berinert 500:    Pulver (500 IE) in einer Injektionsflasche(Typ II Glas) mit einem

Injektionsstopfen (Bromobutyl Typ I), einer Kappe (Aluminium) und einer Scheibe (Kunststoff).

10 ml Lösungsmittel in einer Injektionsflasche (Typ I Glas), mit einem Injektionsstopfen (Chlorobutyl Typ I), einer Kappe (Aluminium) und einer Scheibe (Kunststoff).

Berinert 1500: Pulver (1500 IE) in einer Injektionsflasche(Typ I Glas) mit einem

Injektionsstopfen (Bromobutyl Typ I), einer Kappe (Aluminium) und einer Scheibe (Kunststoff).

3 ml Lösungsmittel in einer Injektionsflasche (Typ I Glas), mit einem Injektionsstopfen (Chlorobutyl Typ I), einer Kappe (Aluminium) und einer Scheibe (Kunststoff).

Set zur Anwendung: 1 Filter Transfer Set 20/20, 1 Einmalspritze (Berinert 500: 10 ml, Berinert 1500: 5 ml), 1 Venenpunktionsbesteck, 2 Alkoholtupfer, 1 Pflaster

Packungsgröße 1

6.6    Besondere Vorsichtmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Allgemeine Hinweise

-    Die Lösung für Berinert 500 sollte farblos und klar sein.

-    Die Lösung für Berinert 1500 sollte farblos und klar bis leicht opalisierend sein.

-    Rekonstituiertes Produkt sollte nach der Filtration/dem Aufziehen der Lösung in die Spritze (siehe unten) und vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüft werden.

-    Trübe Lösungen oder Lösungen mit Rückständen (Niederschlägen) sind nicht zu verwenden.

-    Zubereitung und Entnahme müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Verwenden Sie hierfür nur die der Packung beigefügte Spritze.

Zubereitung

Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raumtemperatur. Vor dem Öffnen der Mix2Vial Packung die Flip-Off-Kappen der Lösungsmittel- und Produktflaschen entfernen und die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung behandeln und anschließend trocknen lassen.

Aufziehen der Lösung in die Spritze

	|C i	3— P 8		8. Den Stempel der Spritze gedrückt halten, das gesamte System herumdrehen und die Lösung durch langsames Zurückziehen der Kolbenstange in die Spritze aufziehen.
	3	9		9. Nachdem die Lösung vollständig in die Spritze überführt ist, den Spritzenzylinder fassen (dabei die Kolbenstange in ihrer Position halten) und die Spritze vom transparenten Mix2Vial Adapter abdrehen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

CSL Behring GmbH

-    Emil-von-Behring-Str. 76 35041 Marburg

-    Verkauf Deutschland Philipp-Reis-Str. 2 65795 Hattersheim Tel.: (069) 305 - 8 44 37 Fax: (069) 305 - 1 71 29

8. ZULASSUNGSNUMMER

Berinert® 500 Zul.-Nr.: 294.00.00

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