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Berlocid 480

Document: 26.07.2011   Fachinformation (deutsch) change





Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Berlocid®480

400 mg/80 mg, Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoffe: Sulfamethoxazol und Trimethoprim
1 Tablette Berlocid®480 enthält 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim (= 480 mg Co-trimoxazol).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weiße bis gelblichweiße biplane Tablette mit Facettenrändern und einseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Therapie von Infektionen, die durch Trimethoprim-/Sulfamethoxazol-empfindliche Infektionserreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind:

Hinweis
Gastroenteritiden, die durch sogenannte Enteritis-Salmonellen verursacht sind, sollen in der Regel nicht antibiotisch behandelt werden, weil der Krankheitsverlauf nicht be­einflusst und die Dauer der Ausscheidung sogar verlängert wird (Ausnahme s. o.).


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Standarddosierung
Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren nehmen zweimal täglich 2 Tabletten Berlocid®480.

Kinder von 6 bis 12 Jahren erhalten zweimal täglich 1 Tablette Berlocid®480.

Langzeitrezidivprophylaxe von Harnwegsinfektionen
Einmal täglich abends nehmen Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren 1 1/2 bis 2 Tabletten Berlocid®480.

Pneumocystis-carinii-Pneumonie
Es wird bis zur 5fachen Standarddosis dosiert (täglich 100 mg Sulfamethoxazol/kg KG und 20 mg Trimethoprim/kg KG). Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 48 h, die intravenöse Applikation gewählt werden.

Hinweis
Für höhere und niedrigere Dosierungen stehen Arzneimittel mit einem höheren und niedrigeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung.


Spezielle Dosierungsempfehlungen

Granuloma venereum (Granuloma inguinale)
Erwachsene: Zweimal täglich 2 Tabletten Berlocid®480 in der Regel über einen Zeitraum von 2 Wochen.

Nocardiose
Erwachsene: Dreimal täglich 2 Tabletten Berlocid®480 für die Dauer von 8-10 Wochen.
Hinweis: Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 5-7 Tage, die intravenöse Applikation der o. g. Tagesdosis mit 2400 mg Sulfamethoxazol und 480 mg Trimethoprim gewählt werden.





Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatininclearance

Dosis

über 30 ml/min

Standarddosis

15 bis 30 ml/min

Hälfte der Standarddosis

unter 15 ml/min

Anwendung kontraindiziert

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind Bestimmungen der Plasmakonzentrationen von Sulfamethoxazol erforderlich. Die Abnahme erfolgt 12 Stunden nach der letzten Dosis jedes dritten Therapietags. Die Therapie ist abzubrechen, wenn die Plasmakonzentration des Gesamt-Sulfamethoxazols über 150 µg/ml ansteigt. Fällt, z. B. nach Hämodialyse, die Plasmakonzentration an Gesamt-Sulfamethoxazol unter 120 µg/ml, kann die Therapie fortgesetzt werden.

Art der Anwendung
Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Bei schweren Krankheitsverläufen ist der parenteralen Applikation und hier insbesondere der intravenösen Applikation der Vorzug zu geben.

Dauer der Anwendung
Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunderkrankung und vom Krankheitsverlauf. Als Richtwerte dienen folgende Angaben:

Bei bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf der Erkrankung. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 5-8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapie­erfolges sollte Berlocid®480 auch nach Abklingen der Krankheitserscheinungen noch 2-3 Tage länger eingenommen werden.

Bei der Therapie der Lungenentzündung, hervorgerufen durch Pneumocystis carinii, ist im Interesse des Therapieerfolges eine Mindesttherapiedauer von 14 Tagen angezeigt.

Die Langzeitprophylaxe von Harnwegsinfektionen beträgt 3-12 Monate, erforderlichenfalls auch länger.


4.3 Gegenanzeigen

Berlocid®480 darf nicht angewendet werden, bei

Osteomyelitis ist zumeist durch Staphylokokken verursacht, gegen die Berlocid®480 oft nicht ausreichend wirksam ist. Deshalb darf Berlocid®480 bei dieser Erkrankung nicht eingesetzt werden.



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Berlocid®480 sollte nicht angewendet werden, bei

Trimethoprim (ein Bestandteil von Berlocid®480) beeinträchtigt die Verstoffwechselung von Phenylalanin. Berlocid®480 kann dennoch an Patienten verabreicht werden, die unter Phenylketonurie leiden, vorausgesetzt, diese Patienten ernähren sich streng
phenylalaninarm.

Bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion, Funktionsstörungen der Schilddrüse, möglichem Folsäuremangel und älteren Patienten bedarf die Anwendung von Berlocid®480 einer konsequenten ärztlichen Überwachung.

Bei nierentransplantierten Patienten, die Ciclosporin erhalten, besteht eine erhöhte Nephrotoxizität bei Therapie mit Berlocid®480, da die Substanzen synergistisch wirken. Deshalb sollte Berlocid®480 bei nierentransplantierten Patienten als primäres Therapeutikum bei Harnwegsinfektionen nicht eingesetzt werden.

Bei Auftreten von grippeartigen Symptomen, Halsentzündungen oder Fieber müssen sofort Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

Bei Auftreten von Hautausschlägen ist die Therapie mit Berlocid®480 sofort abzusetzen!

Bei AIDS-Patienten ist die Häufigkeit von Nebenwirkungen (insbesondere allergische Reaktionen der Haut unterschiedlichen Schweregrades) außergewöhnlich hoch, bedingt durch die hohen erforderlichen Dosen bei der Therapie der Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Bei diesen Patienten sind Serumspiegelbestimmungen erforderlich, da trotz normaler Kreatinin-Clearance die renale Clearance der Wirkstoffe von Berlocid®480, bedingt durch Kristallurie, stark eingeschränkt sein kann. Es sind gelegentlich auch Hypokaliämien oder bedrohliche Hyperkaliämien in Verbindung mit schweren Hyponatriämien aufgetreten, weshalb einige Tage nach Therapiebeginn engmaschige Serum-Kalium- und Serum-Natrium-Bestimmungen durchzuführen sind.

Bei Gabe der Standarddosis kann es ebenfalls zu einer Hyperkaliämie kommen, insbesondere aber im Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Auch Hypo­kali­ämien wurden im Zusammenhang mit einer Berlocid®480-Therapie beobachtet.

Auch bei mit einer Normaldosis von Berlocid®480 behandelten Patienten und besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte also eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Kalium- und Serum-Natriumspiegel erfolgen.

Während der Therapie mit Berlocid®480 ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten (bei Erwachsenen mindestens 1200 ml Harnausscheidung pro Tag).

Unter der Einnahme von Berlocid®480 kann es zu Photosensibilisierung kommen. Dies ist vor allem bei starker Sonnenexposition und UV-Licht-Exposition zu beachten.

Bei älteren Patienten, bei Patienten mit Folsäuremangelzuständen sowie bei Verabreichung hoher Dosen von Berlocid®480 sollte eine Folsäuregabe erwogen werden.

Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen
Bei einer mehr als 14 Tage andauernden Gabe von Berlocid®480 sind regelmäßige Blutbildkontrollen (insbesondere Thrombozytenzählung) erforderlich.

Eine längerfristige und/oder wiederholte Anwendung von Berlocid®480 kann zu einer Neu- oder Sekundärinfektion mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol-resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen.

Auf Zeichen einer möglichen Sekundärinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Sekundärinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.

Weitere Vorsichtshinweise
Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel resistent sind.

Bei Auftreten von schweren, anhaltenden, manchmal blutig-schleimigen Durchfällen und krampfartigen Bauchschmerzen während oder nach der Therapie mit Berlocid® 480 kann sich dahinter eine ernstzunehmende schwere pseudomembranöse Enterokolitis (meist verursacht durch Clostridium difficile) verbergen, die sofort behandelt werden muss. Diese, durch eine Antibiotika-Therapie ausgelöste, Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein (s. a. Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

Bei Streptokokken-Angina ist Berlocid®480 nicht wirksam, da die Erreger nicht eliminiert werden. Bei Syphilis (Lues) ist Berlocid®480 weder in der Inkubationszeit noch nach Manifestationen der Erkrankung wirksam.

Pyodermie, Furunkel, Abszesse und Wundinfektionen werden in den meisten Fällen verursacht durch Streptokokken und Staphylokokken, gegen die Berlocid®480 oft nicht ausreichend wirksam ist. Berlocid®480 ist zur Therapie derartiger Infektionen nicht geeignet.

Bei angeborenem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten oder bei Hämoglobinanomalien, wie Hb-Köln und Hb-Zürich, kann eine Zyanose aufgrund von Sulf- oder Methämoglobinämie auftreten. Bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann bei empfindlichen Patienten unabhängig von der Dosis eine Hämolyse induziert werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneistoffe auf Berlocid®480:

Die Wirkung von Berlocid®480 wird – bis hin zu einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko – verstärkt:

- durch Probenecid, Sulfinpyrazon, Indometacin, Phenylbutazon und Salicylate

- Die Gabe von p-Aminosalicylsäure, Barbituraten oder Primidon erhöht die Toxizität von Berlocid®480.

- Außerdem besteht ein erhöhtes Kristallurie-Risiko bei Methenamin-Therapie oder durch Ansäuern des Urins, z. B. mit Methenaminmandelat.


Die Wirkung von Berlocid®480 wird vermindert:

Die gleichzeitige Anwendung von Lokalanästhetika (Abkömmlinge der Paraaminobenzoesäure), z. B. Benzocain, Procain, Butacain oder Tetracain sowie des Antiarrhythmikums Procainamid ist zu vermeiden, da durch diese Arzneistoffe die Wirkung von Berlocid®480 vermindert wird.

Es kann eine verminderte Wirkung von Berlocid®480 durch mineralische Antacida und Paraldehyd auftreten.


Sonstige mögliche Wechselwirkungen:

Wirkung von Berlocid®480 auf andere Arzneistoffe:

- Berlocid®480 verstärkt die Wirkung anderer Arzneimittel – bis hin zu einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko – wie folgt:

- Bei Arzneimitteln, die ebenfalls durch aktive renale Sekretion ausgeschieden werden (z. B. Procainamid, Amantadin), besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung, was zum Anstieg der Plasmakonzentration eines oder beider Wirkstoffe führen kann.

- Unter Behandlung mit Berlocid®480 kann es zu einer reversiblen Verschlechterung der Nierenfunktion durch Ciclosporin kommen.

- Es besteht ein erhöhtes Risiko für eine Thrombozytopenie bei älteren Patienten mit Diuretika-Therapie (hauptsächlich Thiazide).

- Berlocid®480 kann die Wirkung von oralen Antikoagulantien (verstärkte hypoprothrom-binämische Wirkung von Cumarinen), oralen Antidiabetika aus der Gruppe der Sulfonylharnstoffe, Diphenylhydantoin (Phenytoin) und Methotrexat verstärken.

- Die Wirkung von kurz wirksamen, intravenös zu verabreichenden Barbituraten (z. B.
Thio­pental) kann durch Berlocid®480 ebenfalls verstärkt werden.

- Erhöhte Digoxinspiegel bei älteren Patienten sind unter Behandlung von Berlocid®480 ebenfalls möglich.

Berlocid®480 vermindert die Wirkung anderer Arzneimittel wie folgt:

- Unter Behandlung mit Berlocid®480 kann eine Störung der 6-Mercaptopurin-Resorption mit Ein­schränkung der antileukämischen Wirkung von 6-Mercaptopurin auftreten.

- Die Wirksamkeit von Folsäure bei der Therapie einer megaloblastischen Anämie kann durch die gleichzeitige Gabe von Co-trimoxazol vermindert oder aufgehoben sein

- Durch die gleichzeitige Gabe von Co-trimoxazol und Rifampicin kann es zu einer Vermin­derung der Rifampicin-Clearance kommen (die Rifampicin-Serumkonzentration ist erhöht und die AUC von Rifampicin ist vergrößert)

- In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Co-trimoxazol die Sicherheit der empfäng­nisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es em­pfiehlt sich deshalb zusätzlich nichthormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Berlocid®480 darf im ersten Trimenon der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Im zweiten und dritten Trimenon sowie in der Stillzeit darf Berlocid®480 nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden (s. Abschnitt 5.3 "Präklinische Daten zur Sicherheit"). Obwohl bisherige Erfahrungen keine Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen ergeben haben, könnte wegen der Wirkung auf den Folsäurestoffwechsel ein solches Risiko vorhanden sein. Bei Schwangeren sollte ebenfalls eine ausreichende Folsäureversorgung gewährleistet sein.

Für vor der Geburt exponierte Neugeborene (besonders für Frühgeborene) besteht ein besonderes Risiko einer Hyperbilirubinämie.

Die in der Muttermilch festgestellten Mengen an Wirkstoff sind gering und bedeuten in der Regel keine Gefährdung für den Säugling. Jedoch sollten Neugeborene und ebenso Säuglinge, die unter einem Glukose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel oder Hyperbilirubinämie leiden, sowie Frühgeborene, vorsichtshalber nicht gestillt werden.



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sehr selten kommt es unter der Therapie mit Berlocid®480 zu vorübergehender Myopie oder akuter Psychose, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zur Bedienung von Maschinen beeinflusst werden kann.



4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig:
≥ 10% der Behandelten

Häufig:
< 10%, aber ≥ 1% der Behandelten

Gelegentlich:
< 1%, aber ≥ 0,1% der Behandelten

Selten:
< 0,1%, aber ≥ 0,01% der Behandelten

Sehr selten:
< 0,01% der Behandelten oder Häufigkeit unbekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Zentrales Nervensystem
Sehr selten wurden eine aseptische Meningitis und Kopfschmerz beobachtet.
Sehr selten traten auch akute Psychosen, Halluzinationen und Vertigo auf.

Peripheres Nervensystem und Bewegungsapparat
Periphere Neuritiden sowie Neuropathien und Parästhesien traten sehr selten auf.
Sehr selten wurden auch Ataxie, Dysdiadochokinese, Konvulsion, Myalgie und Arthralgie beobachtet.

Sinnesorgane
Auge: Transitorische Myopie und Uveitis wurden sehr selten beobachtet.
Ohr: Gelegentlich wurde über Tinnitus berichtet.

Mundhöhle und Magen-Darm-Trakt
Glossitis, Gingivitis und Stomatitis sowie abnormer Geschmack können häufig auftreten.
Die Anwendung von Berlocid®480 führt häufig zu gastrointestinalen Symptomen in Form von epigastrischen Schmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe.
Selten ist im Zusammenhang mit einer Trimethoprim-Sulfamethoxazol-Therapie eine ernstzunehmende schwere Schleimhautentzündung des Darmes (pseudomembranöse Enterokolitis) - meist verursacht durch Clostridium difficile - beobachtet worden. Hier muss eine Beendigung der Therapie mit Berlocid®480 in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und ggf. sofort eine angemessene Therapie eingeleitet werden(z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Leber und Bauchspeicheldrüse
Gelegentlich kann die Therapie mit Berlocid®480 zu einer cholestatischen Hepatose führen. Sehr selten wurden fokale oder diffuse Lebernekrose, Syndrom mit Schwund der Gallengänge und Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Laborparameter: Trans­aminasen, Bilirubin) und akute Pankreatitis beobachtet.

Stoffwechsel und Elektrolyte
Sehr selten wurden eine metabolische Azidose und Hypoglykämie beobachtet.
Im Zusammenhang mit einer Berlocid®480-Therapie ist gelegentlich eine Hypokaliämie oder eine Hyperkaliämie in Verbindung mit einer Hyponatriämie beobachtet worden (s. a. Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Niere und ableitende Harnwege
Sehr selten wurden Kristallurie (insbesondere bei unterernährten Patienten), akute interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen sowie Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Laborparameter, Kreatinin, Harnstoff) beobachtet.

Lunge
Sehr selten kommt es zu allergischen pulmonalen Reaktionen (Lungeninfiltrate, interstitielle und eosinophile Pneumonie, respiratorische Insuffizienz). Häufiger treten diese Reaktionen bei AIDS-Patienten auf.

Herz und Kreislauf
Sehr selten wurde über Myokarditis berichtet.
QT-Zeit-Verlängerung und Torsades-de-pointes wurden nach Einnahme von Co-trimoxazol sehr selten beschrieben.


Blut und Blutbildung
Sehr selten wurden Blutbildveränderungen mit Thrombozyto- und Leukozytopenie, aplastischer Anämie und megaloblastischer Anämie beobachtet.
Sehr selten wurden auch Agranulozytose und akute hämolytische Anämie beobachtet.

Weitere Nebenwirkungen
Vermehrtes Auftreten von Candida-albicans-Infektionen wurde sehr selten beobachtet.


Allergische Reaktionen

Haut und Schleimhaut
Häufig treten allergische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades, wie Exantheme (urtikariell, erythematös, makulös, makulopapulös, morbilliform), Purpura, Photodermatose und Erythema nodosum auf.
Selten sind im zeitlichen Zusammenhang mit einer Trimethoprim-Sulfamethoxazol-Therapie über schwer­wiegende Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, wie Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom (Epidermolysis acuta toxica) und exfoliative Dermatitis, berichtet worden. Häufiger treten diese allergischen Reaktionen der Haut (unterschiedlichen Schweregrades) bei Patienten mit einer HIV-Infektion auf.
Sehr selten traten Periarteriitis nodosa, Schoenlein-Henoch-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Angioödem und petechiale Hautblutungen auf.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen
Weiterhin sind sehr selten schwere akute Überempfindlichkeitserscheinungen mit anaphylaktischem Schock aufgetreten. Hier muss die Therapie mit Berlocid®480 sofort abgebrochen werden und entsprechende Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden..


Weitere Überempfindlichkeitsreaktionen
Sehr selten wurden Arzneimittelfieber oder eine Pseudosepsis beobachtet.

Allgemeine Hinweise zu Überempfindlichkeitsreaktionen
Ernste und lebensbedrohende Nebenwirkungen treten häufiger bei älteren (über 60 Jahre alten) Patienten auf. In Zusammenhang mit Nebenwirkungen des blutbildenden Systems und kutanen Nebenwirkungen bzw. bei rasch voranschreitender Lebernekrose sind Todesfälle berichtet worden.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung
Symptome einer Überdosierung sind Kristallurie, Oligurie, Anurie, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schwindel.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Je nach Schwere der Überdosierungserscheinungen müssen Maßnahmen folgender Art ergriffen werden: Auspumpen des Magens. Bei nicht bewusstseins­getrübten Patienten kann zudem eine sofortige Entleerung des Magens (durch induziertes Erbrechen) herbeigeführt werden. Beschleunigung der renalen Ausscheidung mit forcierter Diurese durch vermehrte Flüssigkeitszufuhr, Hämodialyse und Folsäuregabe. Außerdem müssen Blutbildkontrollen durchgeführt werden.



5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Co-trimoxazol besteht aus einer Kombination des Diaminobenzylpyrimidins Trimethoprim mit dem Sulfonamid Sulfamethoxazol im Mengenverhältnis von 1 zu 4.

ATC-Code:

J01EE01

Wirkungsweise

Beide Wirkstoffe fungieren als kompetitive Inhibitoren unterschiedlicher Enzyme des bakteriellen Folsäurestoffwechsels. Sulfamethoxazol hemmt die Dihydropteroinsäuresynthetase, während Trimethoprim die Dihydrofolsäurereduktase inhibiert. Hierdurch wird die Synthese von Tetrahydrofolsäure unterbunden und somit können die zum Aufbau von Thymin und Purinen benötigten C1-Verbindungen (Methyl- und Formylgruppen) nicht bereit gestellt werden. Beide Verbindungen wirken alleine bakteriostatisch, jedoch in Kombination synergistisch und zumeist bakterizid.

Für die Wirkungssteigerung gegenüber den Erregern im Körper ist ein Verhältnis Trimethoprim zu Sulfamethoxazol von 1 zu 19 optimal, was nach oraler Verabreichung im Mengenverhältnis von 1 zu 4 erreicht wird.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der die Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegen.



Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Co-trimoxazol kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz zwischen Sulfamethoxazol und anderen Sulfonamiden.

Grenzwerte

Die Testung von Cotrimoxazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

DIN (Deutsches Institut für Normung) Grenzwert

Erreger

Sensibel*

Resistent*

Alle Bakterien, einschl. Anaerobier

16 mg/l

> 64 mg/l

*Die für die Bewertungsstufen angegebenen Hemmkonzentrationen beziehen sich auf die Wirkstoffkombination, wobei auf Trimethoprim ein Teil und auf Sulfamethoxazol 19 Teile entfallen (entsprechend liegt der Grenzwert für die Bewertungsstufe „sensibel“ bei Trimethoprim 0,8 g/ml plus Sulfamethoxazol 15,2 g/ml).

CLSI (US Clinical Laboratory Standards Institute) Grenzwerte

Erreger

Sensibel*

Resistent*

Enterobacteriaceae

2/38* mg/l

4/76*mg/l

Pseudomonas spp.

2/38 mg/l

4/76 mg/l

Acinetobacter spp.

2/38 mg/l

4/76 mg/l

Burkholderia cepacia

2/38 mg/l

4/76 mg/l

Stenotrophomonas maltophilia

2/38 mg/l

4/76 mg/l

Staphylococcus spp.

2/38 mg/l

4/76 mg/l

Haemophilus influenzae und
H. parainfluenzae

0,5/9,5 mg/l

4/76 mg/l

Streptococcus pneumoniae

0,5/9,5 mg/l

4/76 mg/l

Vibrio cholerae

2/38 mg/l

4/76 mg/l

Neisseria meningitidis

0,12/2,4 mg/l

0,5/9,5 mg/l

* Bezogen auf das Verhältnis Trimethoprim zu Sulfamethoxazol von 1 zu 19

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Co-trimoxazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Co-trimoxazol anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzen 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: 19.12.2006):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Nocardia asteroides°

Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistenter Stämme)

Staphylococcus saprophyticus°

Streptococcus agalactiae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Brucella spp.°

Enterobacter cloacae

Moraxella catarrhalis

Salmonella enterica (inkl. S. typhi/paratyphi)

Serratia marcescens

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Pneumocystis jiroveci (ehem. carinii)°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus pneumoniae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Campylobacter jejuni$

Citrobacter freundii

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Shigella spp.+

Stenotrophomonas maltophilia

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma spp.

Rickettsia spp.

Treponema pallidum

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Wirkstoffkombination wird nach oraler Gabe rasch und vollständig im oberen Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Plasma-Proteinbindung beträgt für Sulfamethoxazol ca. 65 % und für Trimethoprim 40 %. Bei oraler Applikation werden maximale Plasmaspiegel nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Diese entsprechen nahezu den Serum­spiegeln nach intravenöser und intramuskulärer Applikation. Die Metabolisierung beider Substanzen erfolgt in der Leber: Sulfamethoxazol wird hauptsächlich acetyliert und glukuronidiert, Trimethoprim wird durch oxidative Veränderungen metabolisiert
(z. B. O-Demethylierungen, N-Oxidation und Hydroxylierungen). Der Metabolisierungsgrad beträgt für Sulfamethoxazol ca. 80 %. Nur 15 % bis 20 % des Sulfamethoxazols werden in unveränderter, aktiver Form ausgeschieden. Der wichtigste Metabolit, näm­lich das N4-Acetyl-Sulfamethoxa­zol, wird zu 61 % in Bezug auf das gesamte Sulfamethoxazol ausgeschieden, 15 % des Sulfamethoxazols wird durch N1-Glukuronidierung metabolisiert. Der Metabolisierungsgrad von Trimethoprim beträgt ca. 20 %. Sowohl der metabolisierte als auch der proteingebundene Anteil sind antibakteriell unwirksam. Die Ausscheidung beider Substanzen erfolgt hauptsächlich renal, in geringem Umfang auch hepatobiliär.

Eine Dosisanpassung von Berlocid® 480 bei Niereninsuffizienz ist zwar möglich, führt aber immer zu einer Anreicherung von aktivem Trimethoprim gegenüber aktivem Sulfamethoxazol, ohne jedoch dabei eine toxische Grenze zu erreichen. Dagegen reichern sich die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol (im Wesentlichen das N-Acetyl-Derivat) trotz Dosisanpassung aufgrund der langen Halbwertszeit relativ schnell an und führen zu unerwünscht hohen Konzentrationen an Gesamtsulfamethoxazol.

Die Acetylderivate von Sulfamethoxazol sind schlechter wasserlöslich als die nicht metabolisierte Substanz. Alkalisierung erhöht die Löslichkeit.

Bei terminaler Niereninsuffizienz werden die aktiven Wirkstoffe mit deutlich verlängerter Eliminationshalbwertszeit über extrarenale Mechanismen eliminiert. Die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol werden jedoch weder renal noch extrarenal ausgeschieden.

Sulfamethoxazol ist gut dialysabel (Hämo- und Perito­nealdialyse), Trimethoprim ist mittels Hämodialyse gut dialysabel, Peritonealdialyse ist wirkungslos.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

LD50 bei der Maus:

Trimethoprim: 2000 mg/kg (oral)

Sulfamethoxazol: 5000 mg/kg (oral)

Trimethoprim/Sulfamethoxazol (1:5): 4200 mg/kg (oral)

500 mg/kg (intravenös)

b) Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität
Trimethoprim
Zur chronischen Toxizität wurden Studien an Ratten und Affen durchgeführt über 3 Monate mit bis zu 50fachen therapeutischen Dosierungen und über 1 Jahr mit Dosierungen, die das 12- bzw. 24fache der höchsten therapeutischen Dosis betrugen. Es wurden keine signifikanten Trimethoprim-abhängigen toxischen Symptome beobachtet.
Der Hund reagierte hingegen empfindlicher. Nach oraler Gabe einer ca. 25fachen therapeutischen Dosis über 3 Monate traten ernsthafte toxische Erscheinungen auf, wie Gewichtsverlust und anschließender Tod, Hemmung der Hämatopoese und (bei einem Hund) Leberzerfall.

Sulfamethoxazol
Ratten reagieren auf Mengen bis zu 600 mg/kg KG mit keinerlei präparatebedingten Veränderungen. An Affen erweist sich Sulfamethoxazol in der Dosis von 200 mg/kg KG (7fache Human-Tagesdosis) als sehr gut verträglich.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol
In einem 90-Tage-Versuch bekamen junge Ratten 258 mg Sulfamethoxazol und 129 mg Trimethoprim pro kg KG als Tagesdosis. Im Vergleich zu den Kontrolltieren verzö­gerte sich die Gewichtsentwicklung. Hämatologie und blutchemische Werte blieben un­verändert. Histologisch fand sich eine verstärkte Mikrofollikelbildung in der Thyreoidea sowie eine Hypoplasie des hämatopoetischen Gewebes im Knochen­mark. Die gewählte Dosis entspricht ca. dem 15fachen einer Tagesdosis von Trimethoprim/Sulfamethoxazol beim Menschen.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Trimethoprim
Für Trimethoprim liegen in der Fachliteratur neben negativen Befunden auch Hinweise auf mutagene Wirkungen vor. Trimethoprim ist grundsätzlich in die verdächtige Stoffklasse der Folsäureantagonisten einzuordnen; In-vivo-Untersuchungen zur Abklärung der Bedeutung der in hohen Konzentrationen in vitro beobachteten klastogenen Wirkung fehlen bisher.
Da keine Langzeitstudien am Tier vorliegen, müssen nicht abgeklärte Hinweise auf eine mutagene Wirkung auch als mögliche Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung angesehen werden.

Sulfamethoxazol
Zu Sulfamethoxazol wurden keine Untersuchungen auf ein mutagenes Potential durchgeführt.
Sulfamethoxazol erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

d) Reproduktionstoxizität
Bei Ratten sind in hohen Dosen (oberhalb von 180 mg/ kg/Tag) Fehlbildungen und embryoletale Effekte aufgetreten und es wurde eine Beeinträchtigung von Geburts-gewichten und Lebensfähigkeit der Nachkommen beobachtet. Bei weiblichen und männlichen Ratten sind keine Fertilitätsstörungen beschrieben worden, jedoch liegen Hinweise auf Spermatogenesestörungen bei Männern nach einer einmonatigen Dauertherapie vor.



6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Maisstärke, Gelatine, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzl.]



6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.



6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchdrückpackung aus opaker Hart-PVC-Folie, versiegelt mit harter Aluminiumfolie.

Packung mit 10 Tabletten (N1)
Packung mit 30 Tabletten (N2)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.



7. INHABER DER ZULASSUNG

BERLIN-CEMIE AG

Glienicker Weg 125

D-12489 Berlin

Telefon: (030) 6707-0 (Zentrale)

Telefax: (030) 6707-2120



8. ZULASSUNGSNUMMER

3001013.01.00



9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

03/04/2002



10. STAND DER INFORMATION





11. VERKAUFSBEGRENZUNG

Verschreibungspflichtig



FI Berlocid® 480 07/11 Seite 15 von 15 26.07.2011