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Beta-Acetyldigoxin-Ratiopharm 0,2 Mg Tabletten

Document: 11.07.2012   Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


Fachinformation





1. Bezeichnung des Arzneimittels



b-Acetyldigoxin-ratiopharm®0,2 mg Tabletten





2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung



Jede Tablette enthält 0,2 mgβ-Acetyldigoxin.



Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat



Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.





3. Darreichungsform



Tablette



Weiße, runde Tablette mit einer Bruchkerbe auf einer Seite und der Prägung „C1“ auf der anderen.





4. Klinische Angaben



4.1 Anwendungsgebiete



- Manifeste chronische Herzinsuffizienz (aufgrund systolischer Dysfunktion)

- Tachyarrhythmia absoluta bei Vorhofflimmern/Vorhofflattern

- Paroxysmales Vorhofflimmern/Vorhofflattern



4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung



Wegen der geringen therapeutischen Breite von β-Acetyldigoxin ist eine sorgfältig überwachte Einstellung auf die individuelle therapeutische Dosis notwendig.



Die Höhe der individuellen Dosierung hängt vom Glykosidbedarf sowie von der Eliminationsgeschwindigkeit ab.



Therapeutisch erwünschte Digoxin-Konzentrationen im Serum liegen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren in der Regel zwischen 0,8 und 2,0 ng/ml.



Die Dosierung sollte individuell - vor allem nach dem Behandlungserfolg - festgelegt werden. Sie orientiert sich bei Erwachsenen an der so genannten Vollwirkdosis (= Körperbestand in mg) von 0,8-1,5 mg Digoxin und der Erhaltungsdosis, die durch die Abklingquote (Verlust der klinischen Wirkung pro Tag) von 20-25 % bestimmt wird, und bei 0,2-0,4 mg Digoxin/Tag liegt.



Patienten mit einigen besonderen Krankheitsbildern müssen mit reduzierter Glykosiddosierung und unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung behandelt werden (siehe auch entsprechende Hinweise im Abschnitt 4.3).



Eine regelmäßige Kontrolle des klinischen Bildes bei gleichzeitigem Monitoring der Serumkonzentrationen ist zu empfehlen.



Folgende Empfehlungen können als Anhaltspunkte für die Einleitung der Behandlung (Aufsättigung) und Dauertherapie bei Erwachsenen dienen:



Dosierung und Anwendungsdauer müssen für jeden Patienten individuell vom Arzt bestimmt werden. Soweit nicht anders verordnet, könnte als Richtdosierung für einen Erwachsenen gelten:



Dosierung bei Erwachsenen

Schnelle Aufsättigung über 2 Tage(insbesondere bei akut behandlungsbedürftigen Krankheitsbildern):

3-mal täglich 1 Tablette (morgens, mittags, abends), (entsprechend 0,6 mg β-Acetyldigoxin/Tag).



Mittelschnelle Aufsättigung über ca. 3 Tage:

1-mal täglich 1-2 Tabletten (entsprechend 0,2-0,4 mg β-Acetyldigoxin/Tag)



Langsame Aufsättigung über ca. 10 Tage(übliche Vorgehensweise bei nicht akut behandlungsbedürftigen Krankheitsbildern):

1-mal täglich 1-1½Tabletten (entsprechend 0,2-0,3 mg β-Acetyldigoxin/Tag).



Erhaltungsdosis:

Patienten bis 65 Jahre ohne Einschränkung der Nierenfunktion

1-mal täglich 1-1½ Tabletten (möglichst morgens) (entsprechend 0,2-0,3 mg β-Acetyldigoxin/Tag).



Dosierung bei Leberinsuffizienz

b-Acetyldigoxin-ratiopharm®Tablettenkönnen bei Leberinsuffizienz in üblicher Dosierung verabreicht werden.



Dosierung bei Niereninsuffizienz und bei älteren Patienten

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei älteren Patienten (älter als 65 Jahre) ist die -Acetyldigoxin-Dosis der renalen Clearance anzupassen.



Die renale Kreatinin-Clearance kann folgendermaßen berechnet werden:



Kreatinin-Clearance [ml/min] = (140 - Alter [Jahre]) x Körpergewicht (kg)

72 x Serumkreatinin (mg/100 ml)



Es gelten folgende Richtlinien zur Dosisreduktion für -Acetyldigoxin bei Niereninsuffizienz:



Kreatinin-Clearance

Dosiswahl

> 100 ml/min

normale Erhaltungsdosis

50 - 100 ml/min

½ der normalen Erhaltungsdosis

20 - 50 ml/min

½-⅓ der normalen Erhaltungsdosis

< 20 ml/min

⅓ der normalen Erhaltungsdosis



Bei stärkerer Ausprägung der Niereninsuffizienz ist eine individuelle Dosisanpassung vorzunehmen.



Hinweis:

Bei älteren Patienten kann es auch ohne nachweisbare Zeichen einer Niereninsuffizienz zu einer Verminderung der Glykosidausscheidung kommen. Die Kreatininkonzentration im Serum muss dabei nicht erhöht sein. Es sollte daher bei älteren Patienten auch bei normalen Serumkreatinin-Werten an eine reduzierte Glykosidausscheidung gedacht und die Dosis ggf. angepasst werden. Die Erhaltungsdosis bei älteren Patienten bis 65 Jahre sollte 0,3 mg -Acetyldigoxin, bei Patienten über 65 Jahren 0,2 mg -Acetyldigoxin, bei Patienten über 80 Jahren 0,1 mg -Acetyldigoxin nicht überschreiten.



Dosierung bei Kindern

Diese Dosierungsstärke ist nicht für die Behandlung von Kindern geeignet.



Art und Dauer der Anwendung

b-Acetyldigoxin-ratiopharm®Tabletten sollten vorzugsweise nach einer Mahlzeit unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.



Die Digitalisbedürftigkeit des Patienten sollte bei Langzeittherapie durch kontrollierte Auslassversuche überprüft werden.



Es ist unbedingt darauf zu achten, dass dieses Arzneimittel regelmäßig in der vom Arzt verordneten Menge eingenommen wird.



Bereits mit Herzglykosiden vorbehandelte Patienten sollten bei Umstellung auf β-Acetyldigoxin besonders engmaschig kontrolliert werden.



Bei gleichzeitiger Anwendung von b-Acetyldigoxin-ratiopharm®Tabletten und Antazida sollte b-Acetyldigoxin-ratiopharm®Tabletten mindestens 2 Stunden vor dem Antazidum eingenommen werden.



Überwachung der Serumspiegel

Digoxin-Serumkonzentrationen können wie folgt umgerechnet werden:

ng/ml x 1,28 entspr. nmol/l



Digoxin-Serumspiegel können mittels Radioimmunoassay bestimmt werden. Die Blutentnahme sollte 6 Stunden oder mehr nach der letzten Dosis erfolgen. Im Konzentrationsbereich von 0,8 ng/ml (1,02 nmol/l) bis 2,0 ng/ml (2,56 nmol/l) kann für die meisten erwachsenen Patienten ein therapeutischer Nutzen bei geringem Nebenwirkungsrisiko erwartet werden. Oberhalb dieses Bereichs werden die Nebenwirkungen aufgrund der Digoxin-Toxizität häufiger und oberhalb von 3,0 ng/ml (3,84 nmol/l) ist eine Digoxin-Toxizität wahrscheinlich.



Andere Glykoside, Spironolacton und dessen Metabolite sowie die Metaboliten von -Acetyldigoxin können mit den Radioimmunoassays interferieren. Daher sollten Messwerte, die mit dem klinischen Zustand des Patienten nicht im Einklang stehen, mit Vorsicht interpretiert werden.



4.3 Gegenanzeigen



- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff β-Acetyldigoxin, andere herzwirksame Glykoside oder einen der sonstigen Bestandteile

- Verdacht auf Digitalisintoxikation

- Kammertachykardie oder Kammerflimmern

- AV-Block II. oder III. Grades, pathologische Sinusknotenfunktion (ausgenommen bei Schrittmacher-Therapie)

- akzessorische atrioventrikuläre Leitungsbahnen (z. B. WPW-Syndrom) oder Verdacht auf solche

- Hypokaliämie

- Hypercalcämie

- Hypomagnesiämie

- hypertrophe Kardiomyopathie mit Obstruktion

- thorakales Aortenaneurysma

- gleichzeitige intravenöse Gabe von Calciumsalzen (siehe Abschnitt 4.5)



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung



Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei



Hinweise:

Es bestehen erhebliche interindividuelle Unterschiede der Glykosidempfindlichkeit.



Eine erhöhte Glykosidempfindlichkeit besteht z. B. bei Patienten höheren Lebensalters, Hypothyreose, Hypoxämie, Myokarditis, akutem Myokardinfarkt, Störungen des Säure-, Basen- und Elektrolythaushaltes. Entsprechende Patienten bzw. Krankheitsbilder sollten mit reduzierter Glykosiddosierung behandelt und sorgfältig überwacht werden.



Eine β-Acetyldigoxin-Toxizität kann sich durch das Auftreten von Arrhythmien äußern, von denen einige solchen Arrhythmien ähneln können, für die das Arzneimittel therapeutisch angezeigt sein könnte. Z. B. ist besondere Vorsicht erforderlich bei Vorhoftachykardie mit wechselndem AV-Block, da der Rhythmus klinisch einem Vorhofflimmern entspricht.



β-Acetyldigoxin kann ST-T-Veränderungen im EKG verursachen, ohne dass gleichzeitig eine Myokardischämie vorliegt.



Für die Beurteilung, ob ein unerwünschtes Ereignis auf β-Acetyldigoxin zurückzuführen ist, sollte der klinische Zustand des Patienten zusammen mit den Serumkaliumspiegeln sowie der Nieren- und Schilddrüsenfunktion als wichtigste Faktoren herangezogen werden.



Digoxinspiegel müssen nicht mit der Schwere der Symptome korrelieren, besonders

nicht bei akuten Intoxikationen.



Bei Kaliummangel wird das Myokard für β-Acetyldigoxin sensibilisiert, obwohl die β-Acetyldigoxin-Serumkonzentration im therapeutischen Bereich liegen kann.

Ein Kaliummangel kann z. B. auftreten durch Dialyse, Absaugen von Magen-Darm-Sekret, Unterernährung, Durchfall, längeres Erbrechen sowie bei hohem Alter oder bei chronischer Herzinsuffizienz (z. B. infolge von Diuretikatherapie).



Im Allgemeinen sollten schnelle Änderungen der Serumkaliumkonzentration oder anderer Elektrolyte (z. B. Magnesium, Calcium) vermieden werden.



Eine Nierenfunktionsstörung ist einer der häufigsten Gründe für die Auslösung einer Digitalisintoxikation.



Kontrollen der Serumelektrolyte sowie der Nierenfunktion sollten in regelmäßigen Abständen (in Abhängigkeit vom klinischen Zustand) erfolgen.



Im Serum bestimmter Patientengruppen (z.B. bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz, Neugeborenen, Schwangeren) können unbekannte Substanzen [digoxin-like immunoreactive factor bzw. substance (DLIF oder DLIS)] vorkommen, die in einigen Testverfahren mit dem Digoxin kreuzreagieren und so zu falsch erhöhten Werten führen.



Für die Entscheidung über eine eventuelle Dosiserhöhung kann die Bestimmung der Serum-Digoxin-Konzentration hilfreich sein. Allerdings sollte bedacht werden, dass der Assay auch auf andere Glykoside anspricht und somit falsch-positive Messergebnisse liefern kann. Eine Beobachtung des Patienten während eines vorübergehenden Absetzens der Dosierung von β-Acetyldigoxin könnte daher geeigneter sein.



Die Anwendung von therapeutischen Digoxin-Dosierungen kann eine Verlängerung des PR-Intervalls und eine Senkung der ST-Strecke im Elektrokardiogramm verursachen. Digoxin kann während des Belastungs-EKGs falsch-positive ST-T-Veränderungen im Elektrokardiogramm hervorrufen. Diese elektrophysiologischen Auswirkungen sind bei Digoxin zu erwarten und weisen nicht auf eine Toxizität hin.



Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten b-Acetyldigoxin-ratiopharm®Tablettennicht einnehmen.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen



Wechselwirkungen können resultieren aus einer Beeinflussung der renalen Ausscheidung, der Bindung an Körpergewebe, der Plasmaproteinbindung, der Verteilung, der Resorptionskapazität des Darmes und der Empfindlichkeit gegenüber β-Acetyldigoxin.



Als Vorsichtsmaßnahme sollte bei jeglicher zusätzlicher Therapie die Möglichkeit einer Interaktion berücksichtigt werden. Im Zweifelsfall sollten die β-Acetyldigoxin-Serumspiegel überprüft werden.



Eine Übersicht von Wechselwirkungen gibt die nachstehende Tabelle.



Wirkungsverstärkung



Calcium (darf nicht i.v. injiziert werden)

Verstärkung der Glykosidtoxizität

Arzneimittel, die die Elektrolyt-Homöostase beeinflussen, wie z. B.

Diuretika, Laxanzien (Abusus),

Benzylpenicillin, Amphotericin B,

Carbenoxolon,

Korticosteroide, ACTH,

Salicylate,

Lithiumsalze,

Infusion größerer Mengen von Glukoselösung

Verstärkung der Glykosidtoxizität durch medikamentös bedingte Hypokaliämie bzw. Hypomagnesiämie

Calciumantagonisten (z. B. Verapamil, Felodipin, Gallopamil, Nifedipin, Diltiazem),

Captopril, Spironolacton, Benzodiazepine, Azol-Antimykotika (wie z. B. Itraconazol), Ritonavir, Chinin, Atropin, Antiarrhythmika
(z. B. Chinidin, Amiodaron, Flecainid, Propafenon)

Indomethacin, Alprazolam,

Prazosin

Antibiotika (z. B. Tetracycline, Erythromycin, Clarithromycin, Roxythromycin, Gentamicin, Trimethoprim)

Erhöhung der β-Acetyldigoxin-Serumkonzentration

β-Blocker

Verstärkung der bradykardisierenden Wirkung

Thyreostatika

Mögliche Verstärkung der Digoxinwirkung

Suxamethoniumchlorid, Reserpin, trizyklische Antidepressiva

Sympathomimetika, Phosphodiesterasehemmer (z. B. Theophyllin)

Begünstigung von Herzrhythmusstörungen

Diphenoxylat

Erhöhung der β-Acetyldigoxin-Resorption durch Verminderung der Darmmotilität

Vitamin D3

Die Toxizität von Herzglykosiden kann infolge einer Erhöhung der Calciumspiegel während der Behandlung mit Vitamin D zunehmen (Risiko für Herzrhythmusstörungen).

Johanniskraut

Wird das Hypericum-Produkt bei fortgeführter Digoxin-Gabe plötzlich abgesetzt, droht der Digoxin-Spiegel in den toxischen Bereich anzusteigen.



Hypokaliämie, Hypernatriämie oder Hypomagnesiämie verstärken die kardiotoxische Wirkung von Digoxin.



Wirkungsabschwächung



Kaliumspiegel-erhöhende Arzneimittel
(z. B. Spironolacton, Kaliumcanrenoat, Amilorid, Triamteren, Kaliumsalze)

Verminderung der positiv inotropen Wirkung von β-Acetyldigoxin und Begünstigung von Herzrhythmusstörungen

Aktivkohle, Colestyramin, Colestipol, Antazida, Kaolin-Pektin, einige Füll- oder Quell-Laxanzien

Verminderung der Glykosidresorption durch Bindung - daher b-Acetyldigoxin-ratiopharm® Tabletten 2 Stunden vorher einnehmen - bzw.
Beschleunigung der Elimination durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs

Nichtsteroidale Antirheumatika

Scheinen die Resorptionsquote zu

erniedrigen

Schilddrüsenhormone (z.B. Thyroxin)

Können die Digoxinwirkung vermindern

Carbamazepin

Ggf. muss die Dosierung von Digoxin den klinischen Erfordernissen angepasst werden

Neomycin, PAS, Rifampicin, Zytostatika, Sulfasalazin, Metoclopramid, Adrenalin, Salbutamol, Phenytoin, Acarbose,

Penicillamin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Erniedrigung der β-Acetyldigoxin-Serumkonzentration



Durch gleichzeitige Anwendung von Sympathomimetika, Reserpin, trizyklischen Antidepressiva, Phosphodiesterasehemmern oder Suxamethoniumchlorid können Herzrhythmusstörungen begünstigt werden.



Digoxin ist ein Substrat von P-Glykoprotein. Demnach können Inhibitoren von P-Glykoprotein die Serumkonzentration von Digoxin erhöhen, indem diese die Resorption erhöhen und/oder die renale Clearance herabsetzen.



Es wurde berichtet, dass Prednisolon und Spironolacton oder deren Metaboliten die

RIA-Bestimmung des Serumdigoxinspiegels beeinflussen können.



4.6 Schwangerschaft und Stillzeit



Während der Schwangerschaft ist die Patientin besonders sorgfältig zu überwachen und auf eine individuelle, bedarfsgerechte Dosierung zu achten. Bisherige Erfahrungen mit Digitalisglykosiden in therapeutischen Dosierungen während der Schwangerschaft haben keine Hinweise auf eine Schädigung des Embryos oder Föten ergeben. Während der letzten Wochen der Schwangerschaft kann der Glykosidbedarf ansteigen. Nach der Geburt ist dagegen häufig eine Dosisreduzierung angezeigt. Tachyarrhythmien des Föten konnten mit Erfolg behandelt werden, indem der Mutter Digitalis verabreicht wurde. Nach Digitalisvergiftung der Mutter wurde auch beim Föten über Intoxikationserscheinungen berichtet.



Acetyldigoxin wird in die Muttermilch abgegeben. Aufgrund der hohen maternalen Proteinbindung der Substanz ist die tatsächliche Exposition des Säuglings gering, so dass das Stillen unter der Therapie möglich ist. Nachteilige Effekte auf den Säugling wurden bislang nicht beobachtet (siehe auch Abschnitt 5.2 und Abschnitt 5.3).



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen



Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen wird nicht beeinträchtigt.



4.8 Nebenwirkungen



Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:



sehr häufig

≥ 1/10

häufig

≥ 1/100 - < 1/10

gelegentlich

≥ 1/1.000 - < 1/100

selten

≥ 1/10.000 - < 1/1.000

sehr selten

< 1/10.000

nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar



Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: Thrombozytopenie



Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Reaktionen (z. B. urtikarielle oder scharlachartige Hautausschläge mit ausgeprägter Eosinophilie, Erythem), Lupus erythematodes.



Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Sehr häufig: Appetitlosigkeit



Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Psychische Veränderungen (z. B. Alpträume, Agitiertheit, Verwirrtheit) sowie Depressionen, Halluzinationen und Psychosen.

Selten: Aphasien



Augenerkrankungen:

Nicht bekannt: Auch bereits im Bereich therapeutischer Dosierungen kann es zu einer Veränderung des Farbsehens (Grün-/Gelb-Bereich) kommen.



Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Grundsätzlich ist jede Form von Herzrhythmusstörungen unter der Therapie mit b-Acetyldigoxin-ratiopharm®Tabletten möglich.

Gewöhnlich werden als erstes Anzeichen vorzeitige Kammerkontraktionen beobachtet, denen oftmals eine Bigeminie oder sogar Trigeminie folgt. Vorhoftachykardien, die normalerweise eine Indikation für β-Acetyldigoxin darstellen, können bei exzessiver Dosierung auftreten. Insbesondere Vorhoftachykardien mit AV-Block verschiedenen Grades sind charakteristisch, wobei die Herzfrequenz nicht notwendigerweise hoch sein muss.



Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (das Auftreten von Übelkeit sollte als frühes Zeichen einer übermäßig hohen Dosierung angesehen werden), Erbrechen.

Gelegentlich: Durchfälle, abdominelle Beschwerden (z. B. Bauchschmerzen)

Selten: Mesenterialinfarkt



Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelschwäche



Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich: Gynäkomastie



Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Müdigkeit

Sehr Selten: Schwäche, Apathie und Unwohlsein, Veränderung des Farbsehens (Grün-/Gelb-Bereich).



4.9 Überdosierung



a) Symptome einer Überdosierung



Bei Überdosierung können, individuell verschieden, die allgemein von Digitalisglykosiden bekannten kardialen, gastrointestinalen und zentralnervösen Nebenwirkungen auftreten. Eine typische Reihenfolge des Auftretens der Symptome gibt es nicht. Extrakardiale und kardiale Symptome können gleichzeitig oder nacheinander vorkommen, wobei die kardialen Zeichen einer Digitalisintoxikation weitaus ernster zu bewerten sind.



Glykosidintoxikationen mit letalem Ausgang sind in der Regel Folge von kardiotoxischen Wirkungen der Glykoside. Lebensgefährliche Intoxikationen wurden bei Gabe von ≥ 10 mg Digoxin beobachtet.



Bei digitalisierten Patienten ist das Auftreten einer Herzrhythmusstörung stets als digitalisbedingt aufzufassen, so lange nicht durch einen Auslassversuch oder eine Serumspiegelbestimmung das Gegenteil erwiesen ist.



Bei Säuglingen und Kindern treten häufig Herzarrhythmien, einschließlich der Sinusbradykardie als frühestes und häufigstes Anzeichen einer Überdosierung von β-Acetyldigoxin auf.



Bei einer akuten Überdosierung kann eine Hyperkaliämie auftreten, wogegen eine Hypokaliämie häufig mit chronischer Überdosierung assoziiert ist. Die toxischen Wirkungen können bis zu 12 Stunden nach einer akuten Überdosierung noch zunehmen.



b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung



Bei Überdosierung muss die Behandlung mit b-Acetyldigoxin-ratiopharm®Tabletten sofort abgebrochen werden. Die Reihenfolge und Art der therapeutischen Maßnahmen richten sich nach dem Schweregrad der Intoxikation:



Bei nur leichter Digoxin-Intoxikationreichen Absetzen von b-Acetyldigoxin-ratiopharm®Tabletten und sorgfältige Überwachung des Patienten aus. Bedingungen, die zu einer Verminderung der Digitalistoleranz führen, sind zu vermeiden bzw. zu korrigieren (z. B. Störungen im Elektrolyt- und/oder Säure-Basen-Haushalt).



Bedrohliche, digitalisinduzierte Herzrhythmusstörungen

Diese Patienten sollten unter EKG-Monitoring intensiv-medizinisch betreut werden. Kalium- und Digoxin-Serumkonzentration sollten engmaschig kontrolliert werden.



In Abhängigkeit von der klinischen Situation können folgende Maßnahmen ergriffen werden bei:



- Hypokaliämie

Anheben des Serumkaliumspiegels auf hochnormale Werte (Kontraindikation: retrograde AV-Blockierungen bei nicht vorhandener Schrittmacher-Therapie)



- komplexen ventrikulären Arrhythmien

Verabreichung von Phenytoin 250 mg i.v. über 10 min, dann Therapie per os fortsetzen oder Lidocain 100 mg i.v. als Bolus, dann Infusion von 2 mg/min



- bradykarden Herzrhythmusstörungen

Verabreichung von Parasympatholytika (z. B. Atropin, Ipratropiumbromid), ggf. ist eine passagere transvenöse Schrittmachersonde angezeigt



Ein eventuell vorhandenes Magnesiumdefizit ist auszugleichen.



Lebensbedrohliche Intoxikationen

Bei Einnahme extrem hoher Dosen erfolgen Maßnahmen der primären Giftelimination:



Magenspülung, wenn die Einnahme nicht lange zurückliegt, anschließend Aktivkohle, Cholestyramin oder Colestipol.



Therapie der Wahl einer schweren β-Acetyldigoxin-Intoxikation ist die Behandlung mit spezifischemDigoxin-Antikörperfragment (Digitalis-Antidot), das freies Glykosid zu unwirksamen Antikörper-Glykosid-Komplexen im Extrazellularraum bindet, die dann über die Nieren ausgeschieden wird.



Digoxin-Serumspiegelmessungen können nach Antidotgabe - je nach Bestimmungsmethode - vorübergehend sehr hohe Werte anzeigen.



Im Rahmen schwerer Intoxikationen treten initial häufig bedrohliche Hyperkaliämien auf, zur Therapie dieser Hyperkaliämien ist die intravenöse Infusion hochprozentiger Glukose und Insulin indiziert.



Forcierte Diurese, Peritoneal- und Hämodialyse haben sich als unwirksam zur Digoxin-Elimination erwiesen.



Vor allem durch die selektive Hämoperfusion mit trägergebundenen Digoxin-Antikörpern, aber in geringem Umfang auch durch die Hämoperfusion mit beschichteter Aktivkohle oder Plasmapherese kann der Körperbestand von Digoxin vermindert werden.





5. Pharmakologische Eigenschaften



5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften



Pharmakotherapeutische Gruppe: Herzglykoside, Digitalisglykoside

ATC-Code: C01AA02



Das aus β-Acetyldigoxin entstehende Digoxin ist ein mittellangwirkendes Glykosid (Cardenolid). Der kardiale Effekt der Digitalisglykoside ist gekennzeichnet durch:



1. eine positiv inotrope Wirkung

(gesteigerte Kontraktionskraft und -geschwindigkeit bei verzögerter Relaxationszeit)



2. eine negativ chronotrope Wirkung

(Abnahme der Schlagfrequenz)



3. eine negativ dromotrope Wirkung

(Verzögerung der Erregungsleitung) und



4. eine positiv bathmotrope Wirkung

(gesteigerte Erregbarkeit, besonders im Bereich der Kammermuskulatur)



Die pharmakodynamischen Effekte von Digoxin sind bis zu 8 Tagen beobachtbar.



Die primäre Digoxin-Wirkung ist die spezifische Hemmung der Adenosintriphosphatase und damit des aktiven Transports von Natrium/Kalium-Ionen (Na+/K+). Die veränderte Ionenverteilung an der Membran bewirkt einen vermehrten Einstrom von Calcium-Ionen und damit eine Zunahme an verfügbarem Calcium zum Zeitpunkt der elektromechanischen Kopplung. Die Wirksamkeit von Digoxin kann daher verstärkt sein, wenn die extrazelluläre Kalium-Konzentration niedrig ist; demgegenüber hat eine Hypercalcämie den umgekehrten Effekt.



Die Hemmung des Na+/K+-Austausches führt zu einer Reduktion der Impulsüberleitungsrate im Vorhof und dem AV-Knoten und einer Sensibilisierung der Karotissinusnerven. Indirekt resultieren Veränderungen der kardialen Kontraktilität auch aus der veränderten venösen Dehnbarkeit, die durch den veränderten vegetativen Tonus und die direkte venöse Wirkung hervorgerufen wird.



5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften



Der Resorptionsort von β-Acetyldigoxin ist der obere Dünndarmabschnitt. Der Acetylrest bewirkt durch Erhöhung der Lipophilie des Digoxinmoleküls eine verbesserte Resorption.

Während der Darmpassage wird β-Acetyldigoxin in der Mukosazelle vollständig desacetyliert, so dass im systemischen Blutkreislauf ausschließlich Digoxin vorliegt.

Beim β-Acetyldigoxin übt die Acetylgruppe also eine Carrierfunktion aus und trägt auf diese Weise entscheidend zur Resorptionsverbesserung des Digoxins bei.



Die Bioverfügbarkeit des β-Acetyldigoxin liegt bei etwa 80-90 %.

Nach oraler Verabreichung von β-Acetyldigoxin tritt die Wirkung nach ca. 30 min ein.



Die Plasmaproteinbindung von Digoxin liegt bei etwa 20 %.

Das Verteilungsvolumen beträgt 510 Liter beim gesunden Probanden.

Die höchsten Konzentrationen von Digoxin finden sich in Herz, Leber und Niere.

Digoxin unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.



Es wird zu 5-10 % in der Leber zu Digoxinmono- und -bisdigitoxosiden metabolisiert. Im Darm erfolgt, wahrscheinlich durch Darmbakterien, eine Hydrierung des Lactonringes zu Dihydrodigoxin.



Digoxin wird überwiegend (ca. 80 %) unverändert über die Niere eliminiert. Störungen der Nierenfunktion verzögern die Elimination von Digoxin.

Die tägliche Abklingquote beträgt 20-25 %.



Direkt nach der Geburt ist die renale Clearance von Digoxin vermindert (siehe auch Abschnitt 4.2). Dies ist besonders bei Frühgeborenen zu beachten.



Mit Ausnahme von Frühgeborenen und im Zeitraum unmittelbar nach der Geburt benötigen Kinder allgemein höhere Dosen (bezogen auf das Körpergewicht und Körperoberfläche) als Erwachsene.



Die Eliminationshalbwertszeit des Digoxins beträgt ca. 40 Stunden (30-50 Stunden) und ist bei Nierenfunktionsstörungen verlängert.

Bei anurischen Patienten liegt die Eliminationshalbwertszeit im Bereich von 100 Stunden.



Therapeutisch relevante Serumspiegel liegen zwischen 0,8 und 2,0 ng/ml, bei Spiegeln über 3,0 ng/ml muss mit Intoxikationen gerechnet werden. Nebenwirkungen können jedoch bereits im therapeutischen Bereich auftreten.



Eine Dialyse eliminiert Digoxin nur geringfügig, da nur ein geringer Anteil frei im Plasma vorliegt.



Plazentapassage

Zum Zeitpunkt der Geburt beträgt die Digoxin-Konzentration im Nabelschnurblut zwischen 50 % und 83 % der mütterlichen Werte. Untersuchungen für das 1. und 2. Trimenon liegen nicht vor, es gibt jedoch Anhaltspunkte für den Anstieg der Plazentapassage von Digitalisglykosiden im Verlauf der Schwangerschaft.



Übergang in die Muttermilch

Die Konzentrationen von Digoxin in der Milch entsprechen denen im mütterlichen Plasma. Nachteilige Effekte für den Säugling wurden nicht beobachtet. Bei Gabe von 0,25 mg Digoxin pro Tag an die Mütter lag die Plasmakonzentration beim Säugling unterhalb der Nachweisgrenze von 0,1 ng/ml.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit



Akute Toxizität

Siehe Abschnitt 4.9.



Chronische Toxizität

Aufgrund erheblicher Speziesunterschiede im pharmakokinetischen Verhalten (Gewebeverteilung, Metabolismus) ist eine Übertragbarkeit tierexperimenteller toxischer Daten auf den Menschen ohne Bedeutung. Bei chronischer Gabe treten dieselben kardialen und extrakardialen Nebenwirkungen wie beim Menschen auf (siehe Abschnitt 4.8).



Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Untersuchungen auf ein mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial liegen nicht vor.



Reproduktionstoxizität

In Untersuchungen mit Metildigoxin an Ratten und Kaninchen zeigten sich keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.

Es ist nicht bekannt, ob Digoxin die Fertilität beeinflusst.





6. Pharmazeutische Angaben



6.1 Liste der sonstigen Bestandteile



Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Macrogol 6000, Mikrokristalline Cellulose, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Copovidon.



6.2 Inkompatibilitäten



Nicht zutreffend



6.3 Dauer der Haltbarkeit



3 Jahre



6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung



Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.



6.5 Art und Inhalt des Behältnisses



Packung mit 50 Tabletten

Packung mit 100 Tabletten



6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung



Keine besonderen Anforderungen.





7. INHABER DER ZULASSUNG



ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm





8. Zulassungsnummer



6385.00.00





9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG



Datum der Verlängerung der Zulassung: 06. April 2011





10. Stand der Information



April 2011





11. Verkaufsabgrenzung



Verschreibungspflichtig

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