ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

BETAFACT 250/500/1.000 I.E., Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche von BETAFACT 50 I.E./ml enthält nominal 250 I.E., 500 I.E. oder

1.000 I.E. Blutgerinnungsfaktor IX vom Menschen.

Nach Rekonstitution mit 5, 10 oder 20 ml Wasser für Injektionszwecke enthält BETAFACT 50 I.E./ml etwa 50 I.E Blutgerinnungsfaktor IX vom Menschen.

Die Aktivität (I.E.) wird mit der Methode des Einstufen-Gerinnungstests des Europäischen Arzneibuchs bestimmt.

Die spezifische Aktivität von BETAFACT beträgt ungefähr 110 I.E./mg Protein.

Gewonnen aus dem Plasma menschlicher Spender.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Natrium, Heparin. Siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe und Therapie von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Faktor-IXMangel).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung darf nur unter Aufsicht eines in der Hämophilie-Behandlung erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Dosierung

Dosis und Dauer der Substitutionsbehandlung sind abhängig von der Schwere des Faktor-IXMangels, sowie von Lokalisation und Ausmaß der Blutung und von dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Anzahl der von Faktor IX verabreichten Einheiten wird in internationalen Einheiten (I.E.) ausgedrückt, für die der aktuelle WHO-Standard für Faktor-IX-Produkte gilt.

Die Faktor-IX-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales Humanplasma) oder in internationalen Einheiten (bezogen auf einen Internationalen Standard für Faktor IX im Plasma) ausgedrückt.

Eine internationale Einheit (I.E.) von Faktor-IX-Aktivität entspricht der Menge von Faktor IX in 1 ml normalem Humanplasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Dosierung von Faktor IX beruht auf der empirischen Feststellung, dass 1 internationale Einheit (I.E.) Faktor IX pro kg Körpergewicht die Plasmafaktor-IX-Aktivität um 1,08 % der normalen Aktivität erhöht. Die erforderliche Dosis wird mithilfe der folgenden Formel ermittelt:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-IX-Anstieg (%) (IE/dl) x 0,93

Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Verabreichung sollen sich im Einzelfall immer an der klinischen Wirksamkeit orientieren.

Im Fall des Auftretens folgender hämorrhagischer Ereignisse sollte die Faktor-IX-Aktivität in dem entsprechenden Zeitraum nicht unter das angegebene Niveau der Plasmaaktivität sinken. Die nachfolgende Tabelle kann als Richtschnur zur Festlegung der Dosis bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen dienen:

Blutungsgrad/Art der chirurgischen Intervention	Erforderlicher Faktor-IXSpiegel (%) (IE/dl)	Häufigkeit der Dosen (Stunden)/Dauer der Therapie (Tage)
Blutung
Beginnende Gelenkblutung,	20 - 40	Alle 24 h wiederholen. Mindestens 1 Tag,
Muskelblutung oder orale Blutung		bis sich die durch Schmerzen angezeigte Blutung aufgelöst hat oder eine Heilung erreicht ist.
Größere Gelenkblutungen,	30 - 60	Die Infusion über 3-4 Tage oder länger alle
Muskelblutung oder Hämatom		24 Stunden wiederholen, bis zum Erreichen von Schmerzfreiheit und Aufhebung der akuten Bewegungseinschränkung.
Lebensbedrohliche Blutungen	60 - 100	Infusion alle 8 bis 24 Stunden wiederholen, bis die Gefahr gebannt ist.
Kleinere Eingriffe einschließlich	30 - 60	Alle 24 Stunden, mindestens 1 Tag, bis
Zahnextraktion		eine Heilung erzielt ist.
Großer Eingriff	80 - 100	Infusion alle 8 bis 24 Stunden wiederholen, bis eine angemessene
	(vor und nach der	Wundheilung erzielt ist, dann die Therapie
	Operation)	für mindestens 7 Tage weiterführen, um eine Faktor-IX-Aktivität von 30 % bis 60 % (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.

Unter bestimmten Umständen können jedoch größere Mengen, als die berechneten erforderlich sein, vor allem bei der Anfangsdosis.

Prophylaxe

Als Langzeitprophylaxe gegen Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie B betragen die üblichen Dosen 20 bis 40 I.E. Faktor IX pro Kilogramm Körpergewicht in Abständen von 3 bis 4 Tagen.

In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungszeiträume oder höhere Dosen erforderlich sein.

Während der Behandlung sollten die Faktor-IX-Spiegel entsprechend bestimmt werden, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit wiederholter Infusionen zu steuern. Einzelne Patienten können in ihrem Ansprechen auf BETAFACT 250/500/1.000 I.E. variieren, wobei unterschiedliche Halbwertszeiten und in vivo Recoveries auftreten können.

Insbesondere bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie (Faktor-IX-Aktivität im Plasma) unerlässlich.

Zuvor unbehandelte Patienten

Zurzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt 4.8 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht ausgesprochen werden.

Kinder und Jugendliche

In klinischen Studien wurden 11 Kinder unter 6 Jahren mit BETAFACT behandelt. Die den Kindern verabreichte Dosis entspricht im Allgemeinen der Dosis für Erwachsene (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten, die Faktor-IX-Konzentrate erhalten, sollen bezüglich einer Entwicklung von Faktor-IXHemmkörpern überwacht werden. Wird die erwartete Faktor-IX-Aktivität im Plasma nicht erreicht oder kann die Blutung mit einer entsprechenden Dosis nicht beherrscht werden, ist ein biologischer Test (Bethesda-Test) zur Bestimmung von Faktor-IX-Hemmkörpern durchzuführen. Bei Patienten mit Hemmkörpern von weniger als 10 Bethesda-Einheiten (BE), kann durch die Verabreichung von zusätzlichem Blutgerinnungsfaktor IX vom Menschen die Blutung beherrscht werden. Bei Patienten mit Hemmkörpertitern über 10 BE oder mit hoher anamnestischer Immunantwort auf Faktor IX muss die Anwendung von (aktiviertem) Prothrombinkomplexkonzentrat (aPPSB) oder aktiviertem Faktor VII (F VIIa) in Betracht gezogen werden. Diese Behandlungen müssen von Ärzten mit Erfahrung in der Betreuung von Hämophilie-Patienten durchgeführt werden.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

Faktor IX sollte mit einer Maximalgeschwindigkeit vom 4 ml/min verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Präparats vor der Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, insbesondere gegen Heparin oder Heparinderivate, inklusive des niedermolekularen Heparins (LMWH).

Aktuelle oder aus der Anamnese bekannte allergisch bedingte Thrombozytopenie (Typ II) aufgrund von Heparin.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen) mit BETAFACT ist möglich. Das Produkt enthält Spuren von anderen Humanproteinen außer Faktor IX. Beim Auftreten allergischer Symptome ist die Behandlung sofort abzubrechen und eine situationsgerechte Behandlung einzuleiten.

Die Patienten müssen über die Frühsymptome von Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphylaxie, aufgeklärt werden.

Im Fall eines Schocks sollte die Standard-Schockbehandlung angewendet werden.

Hemmkörper

Nach wiederholter Behandlung mit Blutgerinnungsfaktor IX vom Menschen enthaltenden Produkten müssen die Patienten mithilfe geeigneter biologischer Tests auf die Bildung neutralisierender Antikörper (Hemmkörper) überwacht werden, die in Bethesda-Einheiten (BE) zu quantifizieren sind.

In der Fachliteratur finden sich Berichte über eine Korrelation zwischen dem Auftreten eines Faktor-IX-Hemmkörpers und allergischen Reaktionen. Deshalb müssen alle Patienten, die allergische Reaktionen zeigen, auf das Vorliegen eines Faktor-IX-Hemmkörpers untersucht werden. Es ist ferner zu beachten, dass bei Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern bei anschließender Exposition gegenüber Faktor IX mit einem erhöhten allergischen Risiko zu rechnen ist.

Aufgrund des Risikos für das Auftreten allergischer Reaktionen bei Produkten mit Faktor-IXKonzentraten muss die Initialbehandlung mit Blutgerinnungsfaktor IX vom Menschen nach dem Ermessen des behandelnden Arztes unter der Aufsicht von medizinischem Personal erfolgen, sodass bei Auftreten allergischer Reaktionen eine ausreichende medizinische Versorgung gewährleistet werden kann.

Thromboembolie

Wegen des potenziellen Risikos für thrombotische Komplikationen soll eine klinische Überwachung auf Frühsymptome einer Koagulopathie mit Thrombosetendenz und einer Verbrauchskoagulopathie mit den entsprechenden biologischen Tests eingeleitet werden, wenn dieses Produkt Patienten mit Lebererkrankungen oder Patienten nach Operationen, Neugeborenen oder Patienten mit einem Risiko für thrombotische Störungen oder disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC) verabreicht wird. In jedem dieser Fälle muss der Nutzen der Behandlung mit BETAFACT gegen das Risiko für das Auftreten dieser Komplikationen abgewogen werden.

Virussicherheit

Standardmaßnahmen zur Vorbeugung von Infektionen aufgrund der Anwendung von medizinischen Präparaten, die aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnen wurden, umfassen die Auswahl der Spender, Screening individueller Spenden und Plasmapools für spezifische Infektionsmarker und die Aufnahme wirkungsvoller Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren. Dennoch kann die Möglichkeit einer Übertragung infektiöser Agenzien nicht völlig ausgeschlossen werden, wenn medizinische Präparate verabreicht werden, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden. Dies gilt auch für unbekannte oder entstehende Viren und andere Pathogene.

Die eingesetzten Maßnahmen gelten als wirksam gegen umhüllte Viren, wie z. B. das humane Immundefizienzvirus (HIV, das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV). Die eingesetzten Maßnahmen sind jedoch gegen nicht-umhüllte Viren, wie z. B. das Hepatitis-A-Virus (HAV) und das Parvovirus B19, möglicherweise von begrenzter Wirksamkeit. Infektionen mit dem Parvovirus B19 können für Schwangere (Infektion des Fetus) und für Menschen mit Immunschwäche oder gesteigerter Erythrozytopoese (z. B. hämolytische Anämie) gefährlich sein. Adäquate Impfungen (Hepatitis A und B) sollten bei Patienten erwogen werden, die regelmäßig/wiederholt Faktor-IX-Produkte aus Humanplasma erhalten.

Bei jeder Verabreichung von BETAFACT an einen Patienten wird nachdrücklich empfohlen, den Namen und die Chargenbezeichnung des Präparats zu registrieren, um eine Verbindung zwischen dem Patienten und der Charge des medizinischen Präparats zu erhalten.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

BETAFACT 250/500/1.000 I.E. enthält Natrium. Dieses Arzneimittel enthält ca. 2,6 mg Natrium pro

ml des Produkts (13 mg oder 0,56 mmol pro Durchstechflasche BETAFACT 250 I.E./5 ml, 26 mg oder 1,13 mmol pro Durchstechflasche BETAFACT 500 I.E./10 ml, 52 mg pro Durchstechflasche BETAFACT 1.000 I.E./20 ml). Dies ist bei Patienten zu berücksichtigen, die eine natriumarme Diät einhalten müssen.

Dieses Arzneimittel enthält Heparin und kann allergische Reaktionen auslösen sowie immunoallergische Thrombozytopenien (HIT), Schweregrad II, und Blutgerinnungsstörungen verursachen.

Kinder und Jugendliche

Klinische Daten von bisher unbehandelten Patienten und Kindern unter 6 Jahren liegen nur begrenzt vor, stimmen jedoch mit denen älterer Patienten überein. Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Über Wechselwirkungen von Produkten mit dem Blutgerinnungsfaktor IX vom Menschen und anderen Arzneimitteln wurde nicht berichtet.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Mit Faktor IX wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie B bei Frauen liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Faktor IX während der Schwangerschaft und der Stillzeit vor. Faktor IX sollte während der Schwangerschaft und der Stillzeit daher nur angewendet werden, wenn eine eindeutige Indikation besteht.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

BETAFACT hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils (klassenspezifische Wirkung):

Die in der Zusammenfassung des Sicherheitsprofils spezifizierten Wirkungen wurden währen der Verabreichung von Faktor-IX-Produkten beschrieben.

Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (wie z. B. Quincke-Ödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Stechen, Erbrechen, Stridor) wurden selten beobachtet und können sich in einigen Fällen zu schwerer Anaphylaxie entwickeln (einschließlich Schock). In manchen Fällen entwickelte sich aus diesen Reaktionen eine schwere Anaphylaxie, und sie traten in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Bildung von Faktor-IX-Hemmkörpern auf (siehe Kapitel 4.4).

Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach versuchter Induktion einer Immuntoleranz bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern und allergischen Reaktionen in der Anamnese vor.

Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper gegen den Faktor IX (Hemmkörper) bilden. Das Auftreten solcher Faktor-IX-Hemmkörper manifestiert sich in einem unzureichenden klinischen Ansprechen. In solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Behandlungszentrum für Hämophilie-Kranke aufzusuchen.

Nach der Verabreichung von Faktor-IX-Präparaten mit geringerem Reinheitsgrad besteht ein potenzielles Risiko für thromboembolische Episoden. Die Anwendung von Faktor-IX-Produkten mit niedrigem Reinheitsgrad wurde mit dem Auftreten von Myokardinfarkt, disseminierter intravasaler Gerinnung, Venenthrombose und Lungenembolie in Verbindung gebracht.

Bei hochreinem Blutgerinnungsfaktor IX vom Menschen, wie beispielsweise BETAFACT 250/500/1.000 I.E., sind solche Nebenwirkungen jedoch sehr selten.

Für Informationen über die Virussicherheit, siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Während klinischer Studien mit BETAFACT 50 I.E./ml und BETAFACT 100 I.E./ml wurden bei 8/109 (7,3 %) Patienten, die insgesamt 8.054 Behandlungstage erhielten, 17 Nebenwirkungen festgestellt.

Die wichtigsten Reaktionen sind in der nachstehenden Liste nach der MedDRA-Klassifikation (Systemorganklasse und bevorzugte Bezeichnung) angeführt. Die meisten betreffen „Erkrankungen des Immunsystems“ und „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ und wurden selten beobachtet.

Die Frequenz des Auftretens von Nebenwirkungen wurde pro Expositionstag nach der folgenden Konvention eingeschätzt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 to <1/1.000); sehr selten (<1/10,000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse nach MedDRA	Nebenwirkung	Frequenz eingeschätzt pro Expositionstag
Erkrankungen des Immunsystems	Allergisches Ödem	Selten
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Selten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit	Selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Pruritus	Selten
Allgemeine Erkrankungen und	Malaise	Selten
Beschwerden am Verabreichungsort	Brustschmer	Selten
	Reaktion an der Einstichstelle	Selten
	Reaktion in Verbindung mit der Injektion	Selten

Zuvor unbehandelte Patienten

In einer klinischen Studie wurden 11 zuvor unbehandelte Patienten mit BETAFACT behandelt. Die Gesamtexposition gegenüber BETAFACT betrug 662 Expositionstage. Hemmkörper wurden nicht gemeldet.

In allen klinischen Studien hat keiner der 14 Patienten (einschließlich 6 zuvor unbehandelter Patienten) mit schwerer Hämophilie B (FIX < 1 %) und ausschließlich mit BETAFACT behandelt einen Faktor-IX-Hemmkörper entwickelt. Die mittlere Anzahl von Expositionstagen beim letzten Besuch betrug 63 Tage (Bereich 5-205) mit einem Mindest-Follow-up von 8 Monaten.

In der Zeit nach der Zulassung von BETAFACT wurden zwei Fälle von aktivitätsneutralisierenden Antikörpern (Hemmkörper) bei einem zuvor unbehandelten Patienten und bei einem zuvor behandelten Patienten gemeldet.

Kinder und Jugendliche

Von den 109 Patienten in der Sicherheitsanalyse waren 44 bei der ersten Injektion jünger als 12 Jahre, 24 davon jünger als 6 Jahre.

Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern unterscheiden sich nicht von jenen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-EhrlichInstitut, Paul-Ehrlich-Straße 51-59, 63225 Langen, Telefon: +49 6103 77 0, Telefax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung wurden bisher nicht beschrieben.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hämostyptika/Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor IX, ATC-Code: B02BD04

Faktor IX ist ein einkettiges Glykoprotein, dessen Molekulargewicht etwa 68.000 Dalton beträgt. Er ist Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktor und wird in der Leber gebildet. Faktor IX wird durch Faktor XIa im endogenen Gerinnungssystem und von Faktor VII/Gewebefaktorkomplex im exogenen Gerinnungssystem aktiviert. Aktivierter Faktor IX aktiviert seinerseits in Verbindung mit dem aktivierten Faktor VIII (F VIIa) den Faktor X zu F Xa. Faktor Xa wandelt Prothrombin zu Thrombin, welches dann Fibrinogen zu Fibrin umwandelt und ein Gerinnsel kann gebildet werden. Hämophilie B ist eine geschlechtsbezogene erbliche Blutgerinnungsstörung, die auf verringerte Spiegel von Faktor IX zurückzuführen ist und zu massiven Blutungen in Gelenken, Muskeln oder Organen führen kann, die entweder spontan auftreten oder als Folge von Verletzungen oder chirurgischen Eingriffen. Durch die Substitutionstherapie wird der Faktor-IX-Spiegel im Plasma erhöht und somit ist eine vorübergehende Korrektur des Faktormangels und der Blutungstendenz möglich.

Kinder und Jugendliche

In einer klinischen Studie wurden 13 Kinder unter 6 Jahren (von denen 10 zuvor unbehandelte Patienten waren) mit BETAFACT behandelt. Die mittlere Dosis pro Expositionstag zur Behandlung kleinerer Blutungen oder zur Prophylaxe betrug zwischen 37 und 39 I.E./kg Körpergewicht. In einer Studie nach der Marktzulassung erhielten 11 Kinder zwischen 6 und 12 Jahren BETAFACT in einer ähnlichen Dosis wie 4 Jugendliche im Alter zwischen 12 und 18 Jahren und 27 Erwachsene im Alter zwischen 18 und 65 Jahren.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Eine pharmakokinetische Studie mit BETAFACT wurde an 11 Hämophilie-B-Patienten über 12 Jahre durchgeführt. Jeder Patient erhielt eine intravenöse Bolusdosis von BETAFACT mit 60 I.E. von FIX:C/kg Körpergewicht. Die Analyse der Plasmaproben wurde in einem Zentrallabor anhand einer einstufigen Koagulationsanalyse durchgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter sind nachstehend zusammengefasst:

-    Die maximale Aktivität von Faktor IX im Plasma wird normalerweise 15 bis 30 Minuten nach der Injektion gemessen.

-    Die mittlere inkrementelle Recovery beträgt 1,08 ± 0,21 I.E./dl pro I.E./kg Körpergewicht.

- Die Fläche unter der Kurve (AUC) 0^-ro entspricht 1.888 ± 387 I.E.h/dl.

-    Die mittlere Verweilzeit (mean residence time) beträgt 44,2 ± 4,9 h.

-    Die terminale Halbwertszeit beträgt 33 ± 4 Stunden.

-    Die Clearance beträgt 3,3 ± 0,5 ml/h/kg.

Kinder und Jugendliche

Es gibt nur begrenzte Angaben zum pharmakokinetischen Profil bei Kindern und Jugendlichen. Die von 8 Kindern zwischen 6 und 11 Jahren bestimmte inkrementelle Recovery ist ähnlich wie bei Jugendlichen und Erwachsenen. Die mittlere inkrementelle Recovery von 8 Kindern unter 6 Jahren ist eher niedriger als in anderen Altersgruppen (0,72 ± 0,17 I.E./dl pro I.E./kg Körpergewicht). Aufgrund der begrenzten Erfahrung wird eine engmaschige Überwachung der Faktor-IX-Spiegel empfohlen, um die Dosis und die Häufigkeit wiederholter Infusionen zu bestimmten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Der in diesem Präparat enthaltene Faktor IX ist ein natürlich vorkommender Bestandteil des Humanplasmas und verhält sich wie der endogene Faktor IX.

Es wurden keine Reproduktionsstudien in Tieren durchgeführt.

Die verfügbaren präklinischen Daten (Ames-Test) deuten nicht auf mutagene Wirkungen von Blutgerinnungsfaktor IX vom Menschen hin. Studien zur lokalen Verträglichkeit an Kaninchen haben gezeigt, dass Blutgerinnungsfaktor IX vom Menschen bei intravenöser Verabreichung gut vertragen wird und selbst bei versehentlicher perivenöser oder intraarterieller Verabreichung verträglich ist.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Trockensubstanz: Natriumchlorid, Heparin-Natrium, Lysinhydrochlorid, Arginin, Natriumcitrat. Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

6.2    Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Substanzen oder Arzneimitteln gemischt werden.

Es dürfen nur Injektions-/Infusionssets aus Polypropylen verwendet werden, da es bei manchen Injektions-/Infusionsbestecken an der Innenfläche zur Adsorption des Blutgerinnungsfaktors IX vom Menschen und damit zum Fehlschlagen der Behandlung kommen kann.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

Zubereitete Lösung: Das rekonstituierte Arzneimittel ist sofort zu verwenden. Es wurde jedoch eine physiko-chemische Stabilität bis zu 3 Stunden bei 25 °C gezeigt.

Im Kühlschrank lagern (+2 °C bis +8 °C). Nicht einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für den ambulanten Einsatz darf dieses Produkt vor dem Öffnen bis zu 6 Monaten aus der Kühlung entnommen und bei einer Temperatur von maximal 25 °C aufbewahrt werden. Das Datum, an dem das Arzneimittel aus dem Kühlschrank genommen wird, und das neue Verfalldatum müssen auf dem Umkarton notiert werden. Dieses neue Verfalldatum darf niemals über das ursprüngliche Verfalldatum auf dem Umkarton hinausreichen. Wenn das Arzneimittel vor dem neuen Verfalldatum nicht verbraucht wurde, muss es entsorgt werden.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

•    Packung mit 2501.E.

1 Durchstechflasche aus Glas, Typ I, mit Trockensubstanz 1 Durchstechflasche aus Glas, Typ II mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke 1 Transfersystem 1 Filternadel

•    Packung mit 5001.E.

1 Durchstechflasche aus Glas, Typ I mit Trockensubstanz 1 Durchstechflasche aus Glas, Typ II, mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke 1 Transfersystem 1 Filternadel

•    Packung mit 1.0001.E.

1 Durchstechflasche aus Glas, Typ I mit Trockensubstanz 1 Durchstechflasche aus Glas, Typ II, mit 20 ml Wasser für Injektionszwecke 1 Transfersystem 1 Filternadel

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zubereitung:

Die Richtlinien für aseptisches Vorgehen beachten.

•    Die beiden Durchstechflaschen (Trockensubstanz und Lösungsmittel) gegebenenfalls auf Raumtemperatur erwärmen lassen.

•    Schutzkappe von der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) und von der Durchstechflasche mit der Trockensubstanz abnehmen.

•    Die Oberfläche jedes Stopfens desinfizieren.

•    Die durchsichtige Schutzhülle vom Transfersystem entfernen und die hierdurch freigelegte Kanüle mit einer Drehbewegung durch die Mitte des Stopfens der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel stechen.

•    Zweite Schutzhülle vom anderen Ende des Transfersystems abziehen.

•    Indem beide Durchstechflaschen waagerecht gehalten werden (der Dorn mit Entlüftung weist nach oben), wird das freie Ende der Kanüle in die Mitte des Stopfens der Trockensubstanz enthaltenden Durchstechflasche gestochen. Sicherstellen, dass die Kanüle immer in das Lösungsmittel eingetaucht ist, um ein vorzeitiges Entweichen des Vakuums zu verhindern.

•    Das System sofort in die senkrechte Position bringen, wobei sich die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel direkt über der Durchstechflasche mit der Trockensubstanz befindet, um eine Übertragung des Lösungsmittels in die Trockensubstanz zu ermöglichen.

•    Während der Übertragung den Lösungsmittelstrahl direkt über die gesamte Oberfläche der Trockensubstanz lenken. Sicherstellen, dass das Lösungsmittel vollständig übertragen wurde.

•    Nach Abschluss des Übertragungsvorgangs entweicht das Vakuum automatisch (sterile Luft).

•    Die leere Durchstechflasche (Lösungsmittel) zusammen mit dem Transfersystem entfernen.

•    Einige Minuten mit kreisenden Bewegungen vorsichtig schwenken, um die Bildung von Schaum zu vermeiden, bis sich die Trockensubstanz vollständig gelöst hat.

•    Die Trockensubstanz löst sich normalerweise auf diese Weise rasch auf und sollte sich innerhalb von 5 Minuten vollständig gelöst haben.

•    Die zubereitete Lösung mithilfe der im Lieferumfang enthaltenen Filternadel in eine sterile Spritze aufziehen.

•    Nadel von der Spritze entfernen.

Das rekonstituierte Arzneimittel muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden. Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Lösungen, die trüb sind oder einen Bodensatz aufweisen, dürfen nicht mehr verwendet werden.

Verabreichung:

Nach der Zubereitung muss die Lösung sofort verabreicht werden. Die Spritze mit einer intravenösen Nadel verbinden, Luft aus der Spritze herausdrücken, die Hautstelle desinfizieren und die Lösung in die Vene injizieren.

Die Lösung sofort nach der Zubereitung langsam intravenös als Einzeldosis injizieren und eine Fließgeschwindigkeit von 4 ml/min nicht überschreiten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

LFB-BIOMEDICAMENTS 3, avenue des Tropiques - BP 305 - LES ULIS 91958 COURTABOEUF Cedex - FRANKREICH Tel.: + 33 1 69 82 70 10

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Zul.-Nr.: PEI.H.01211.01.1 Zul.-Nr.: PEI.H.01211.02.1 Zul.-Nr.: PEI.H.01211.03.1

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: FEBRUAR 2000 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: JUNI 2009

10.    STAND DER INFORMATION

Mai 2014

11.    DOSIMETRIE

12.    ANWEISUNGEN ZUR ZUBEREITUNG VON RADIOAKTIVEN ARZNEIMITTELN

{ist national auszufüllen}

13.    VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig.

HERKUNFTSLAND DES PLASMAS

Zur Herstellung von BETAFACT 250/500/1.000 I.E. wird Plasma aus Deutschland, Österreich und den USA verwendet.