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Betasemid 40/20mg

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FI-379/380-03/12-04

Fachinformation


Betasemid®40/20 mg

Betasemid®mild 20/10 mg


1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL


Betasemid 40/20 mg

Betasemid mild 20/10 mg


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Betasemid 40/20 mg:

Jede Filmtablette enthält 40 mg Penbutololsulfat und 20 mg Furosemid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat.


Betasemid mild 20/10 mg:

Jede Filmtablette enthält 20 mg Penbutololsulfat und 10 mg Furosemid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat.


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Filmtablette


Betasemid 40/20 mg:

Gelblichweiße Filmtablette, oblong mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.


Betasemid mild 20/10 mg:

Gelblichweiße, runde, bikonvexe Filmtablette.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Essentielle Hypertonie sofern eine Behandlung mit einem der Einzelwirkstoffe Penbutolol und Furosemid nicht zu einer ausreichenden Blutdrucksenkung geführt hat.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Das Kombinationsarzneimittel sollte nur nach vorheriger Dosistitration mit den Einzelkomponenten gegeben werden. Eventuell kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf das Kombinationsarzneimittel in Erwägung gezogen werden.


Betasemid mild 20/10 mg:

Bei mildem oder bei einem zuvor unbehandelten Hypertonus, bei dem man gleich mit der Kombinationstherapie beginnen möchte, empfiehlt sich zunächst die Behandlung mit Betasemid mild 20/10 mg.

Initial erhält der Patient täglich 1 Tablette. Bewirkt diese Dosis im Verlauf von 4 Wochen keine ausreichende Blutdrucksenkung, wird die Tagesdosis verdoppelt, das heißt der Patient erhält 2 Tabletten Betasemid mild 20/10 mg – morgens 2 oder 2-mal täglich 1 –, oder es wird auf Betasemid 40/20 mg übergegangen.


Betasemid 40/20 mg:

In der Regel 1 Tablette täglich. Falls erforderlich, kann die Tagesdosis nach ca. 4 Wochen auf 2 Tabletten erhöht werden. Eine weitere Dosissteigerung erscheint nicht sinnvoll. Stattdessen kann in besonders schweren Fällen zusätzlich ein anderes Antihypertonikum (z. B. ein Vasodilatator) verabreicht werden. In leichteren Fällen kann die Dosis auf ½ Tablette Betasemid 40/20 mg jeden Morgen reduziert werden, oder es wird auf Betasemid mild 20/10 mg übergegangen.


Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sollen nüchtern bzw. vor dem Essen unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (½ – 1 Glas) eingenommen werden.

Um den erhöhten Blutdruck dauerhaft zu normalisieren, soll die Medikation nicht ohne Grund unterbrochen bzw. beendet werden.

Soll eine Behandlung mit Betasemid nach längerer Anwendung unterbrochen oder abgesetzt werden, dann sollte dies grundsätzlich langsam ausschleichend erfolgen; andernfalls kann es zur Myokardischämie und zum Wiederauftreten zu hoher Blutdruckwerte kommen.


Kinder

Zum Einsatz von Betasemid bei Kindern liegen keine Erfahrungen vor.


4.3 Gegenanzeigen


Betasemid darf nicht angewendet werden bei


Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit Betasemid behandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme Intensivmedizin).


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Arzneimitteln, die Betarezeptorenblocker enthalten, also auch von Betasemid, nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden. Bei Allergikern mit bekannten schweren allgemeinen Reaktionen sowie bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie sollte die Indikation streng gestellt werden, da die adrenerge Gegenregulation unter Betablockern abgeschwächt sein kann.


Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei


Herzinsuffizienz

Bevor ein Patient mit manifester Herzinsuffizienz Betasemid erhält, muss die Insuffizienz medikamentös ausgeglichen werden.


Kontrolluntersuchungen

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Obwohl der Elektrolythaushalt unter Betasemid in der Regel ausgeglichen bleibt, empfiehlt es sich, wie generell bei der Therapie mit Saluretika, die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium, Chlorid) zunächst in mehrwöchigen, später in halbjährlichen Abständen zu kontrollieren. Bei Kaliumverlusten (Erbrechen, Diarrhö, Laxanzienabusus) oder Kaliummangel infolge Begleiterkrankungen (z. B. Leberzirrhose, Nephrose) oder Begleitmedikation (z. B. Digitalis, Kortikoide) ist eine kaliumreiche Kost oder medikamentöse Kaliumsubstitution angezeigt.


Blutzucker, Serumharnsäure, Harnstoff und Kreatinin sind regelmäßig zu überwachen. In Fällen, in denen die Serumharnsäurewerte ständig über 8 – 9 mg/dl liegen oder Gichtsymptome vorliegen, ist die Gabe eines Harnsäuresenkers (z. B. Allopurinol) erforderlich.


Die Anwendung von Betasemidkann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.


Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Betasemid nicht einnehmen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Die blutdrucksenkende Wirkung von Betasemid wird ebenso wie seine frequenzsenkende Wirkung durch andere Medikamente mit gleichsinnigen Wirkungen verstärkt (z. B. ACE-Hemmer, Reserpin, -Methyldopa, Clonidin, Guanfacin). Insbesondere bei Kombination mit ACE-Hemmern kann es unter bestimmten Umständen zu starken Blutdruckabfällen bis hin zum Schock kommen; dies kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen (selten bis zum akuten Nierenversagen). Gleichzeitige Anwendung von Antiarrhythmika sowie Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp können die Tendenz zu AV-Überleitungsstörungen und Arrhythmien verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung von Calciumantagonisten vom Nifedipintyp kann es zu einem starken Blutdruckabfall kommen.


Hinweis:

Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit Betasemid behandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme Intensivmedizin).


Die durchblutungsmindernden Eigenschaften von Mutterkornalkaloiden können zunehmen. Wird im Falle einer gleichzeitigen Behandlung mit Clonidin ein Absetzen der Medikation erforderlich, so ist zuerst Betasemid und dann Clonidin abzusetzen, um einen überschießenden Blutdruckanstieg nach Clonidin-Absetzen zu vermeiden. Narkosemittel und andere Medikamente, die negativ inotrop wirken, können die entsprechende Wirkung von Penbutolol verstärken; dies kann zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen.


Bei Diabetikern, die mit Insulin oder oralen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe) behandelt werden, ist zu bedenken, dass Betasemid die blutzuckersenkende Wirkung verstärken oder auch abschwächen kann; außerdem können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiert werden. Durch Allergene (Insektenstiche, Desensibilisierung) hervorgerufene allergische Reaktionen können – aufgrund einer abgeschwächten adrenergen Gegenregulation – in verstärkter Form auftreten (anaphylaktischer Schock!).


Bei gleichzeitiger Anwendung eines Kortikoids, von Carbenoxolon, größerer Mengen Lakritze oder übermäßigem Gebrauch von Laxanzien kann die Tendenz zu Kaliummangel verstärkt werden. Die Empfindlichkeit des Herzmuskels gegenüber Herzglykosiden kann durch Betasemid verstärkt werden (negative Chronotropie und Dromotropie, Arrhythmie). Wirkungen und Nebenwirkungen hoher Dosen von Salizylaten, Theophyllin und kurareartigen Muskelrelaxanzien werden möglicherweise durch den Furosemid-Anteil in Betasemid verstärkt. Die Ausscheidung von Lithiumsalzen wird vermindert; dies kann zu einem Anstieg des Serum-Lithiumspiegels führen und die Gefahr kardio- und neurotoxischer Lithiumeffekte erhöhen (bei Patienten, die mit Lithiumsalzen behandelt werden, Lithiumspiegel überwachen).


Nichtsteroidale Antiphlogistika (z. B. Indometacin) können die Wirkung von Betasemid abschwächen und bei Hypovolämie zu einem Nierenversagen führen. Sympathomimetika, Probenecid und Phenytoin können die Wirkung vermindern. Die zeitgleiche Einnahme von Betasemid und Sucralfat ist zu vermeiden, da Sucralfat die Resorption von Furosemid vermindert und somit dessen Wirkung abschwächt.


Möglicherweise können die schädigenden Effekte nephrotoxischer Antibiotika (z. B. Aminoglykoside, einige Cephalosporine, Polymyxine) durch Betasemid verstärkt werden. Bei Patienten mit antibiotikainduzierter Nierenschädigung sollte Betasemid mit Vorsicht eingesetzt werden. Furosemid kann die ototoxische Wirkung von Aminoglykosid-Antibiotika (z. B. Kanamycin, Gentamicin, Tobramycin) und anderen ototoxischen Arzneimitteln verstärken. Auftretende Hörstörungen können irreversibel sein. Daher dürfen solche Mittel nur bei Vorliegen zwingender Gründe gleichzeitig mit Betasemid angewendet werden. Es wurden einzelne Fälle beschrieben, in denen es nach intravenöser Gabe von Furosemid innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme von Chloralhydrat zu Hitzegefühl, Schweißausbruch und Tachykardie kam. Eine solche Reaktion könnte auch mit Betasemid auftreten.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Betasemid soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. In der Stillzeit ist zu beachten, dass Furosemid die Laktation hemmt. Mütter, die Betasemid nach der Entbindung erhalten, sollen vorsorglich abstillen.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder z. B. zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.


4.8 Nebenwirkungen


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten kommt es zu Eosinophilie und Blutbildveränderungen wie hämolytische Anämie, Leukopenie, Agranulozytose oder aplastische Anämie, gelegentlich Thrombopenie.


Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen auf Furosemid (z. B. Schock) sind selten und bisher nur nach intravenöser Gabe beschrieben. Weitere seltene furosemidbedingte Reaktionen können sein: Fieber, Vaskulitis, interstitielle Nephritis.


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Furosemid ist diuretisch wirksam und führt häufig zu einer vermehrten Ausscheidung von Wasser und Elektrolyten (Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium sowie Chlorid). Die harntreibende Wirkung kann zu Hypovolämie und Dehydratation führen oder beitragen, insbesondere bei älteren Patienten. Um dies zu vermeiden, ist es wichtig, unerwünschte Flüssigkeitsverluste auszugleichen (z. B. bei Erbrechen oder Durchfall, starkem Schwitzen). Ein stärkerer Flüssigkeitsmangel kann zu Hämokonzentration mit Neigung zur Entwicklung von Thrombosen führen.

Eine Störung im Elektrolythaushalt (Elektrolytmangel) kann sich äußern in Beschwerden wie verstärktem Durst, Appetitlosigkeit, Muskelkrämpfen, Tetanie, in Form von Muskelschwäche. Herzrhythmusstörungen oder auch in Form von Magen-Darm-Beschwerden. Insbesondere stärkere Elektrolytstörungen müssen ausgeglichen werden.

Furosemid kann zur Entstehung oder Verschlechterung einer metabolischen Alkalose (z. B. bei dekompensierter Leberzirrhose), Penbutolol zur Entstehung oder Verschlechterung einer metabolischen Azidose beitragen.

Cholesterin und Triglyzeride im Blut können ansteigen.

Betasemid kann die Glukosetoleranz vermindern. Bei Diabetikern kann dies die Stoffwechsellage verschlechtern; selten kann ein latenter Diabetes erstmals in Erscheinung treten. Penbutolol führt außerdem zu einer verstärkten Hypoglykämieneigung (durch eine beeinträchtigte Gegenregulation), und deren Warnzeichen (z. B. Tachykardie) können abgeschwächt oder unterdrückt sein.


Psychiatrische Erkrankungen

Es kann selten zu Verwirrtheit und psychischen Störungen (z. B. depressive Verstimmung und psychotische Zustände mit Angst und Halluzinationen) kommen.


Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich können Parästhesien auftreten.

Penbutolol kann häufig zu Kopfschmerz, gelegentlich zu Schwitzen, Schwächegefühl, Müdigkeit, Schwindel, Benommenheit, Schlafstörungen und Albträumen führen.


Augenerkrankungen

Die Blutdrucksenkung verursacht gelegentlich Sehstörungen.

Durch Penbutolol kann es selten zu vermindertem Tränenfluss kommen (Vorsicht bei Kontaktlinsenträgern), in seltenen Fällen kann eine Bindehautentzündung auftreten.


Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten kann es unter Furosemid zu meist reversiblen Hörstörungen und Tinnitus vor allem bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion und bei parenteraler Anwendung infolge zu schneller intravenöser Injektion kommen.


Herz-/Kreislauferkrankungen

Penbutolol kann häufig zu unerwünschter Bradykardie und zu einem übermäßigen Blutdruckabfall, gelegentlich zu AV-Überleitungsstörungen und Herzinsuffizienz führen bzw. vorbestehende Störungen dieser Art verstärken. Die einen Blutdruckabfall begleitende Reflextachykardie kann abgeschwächt sein. Selten kann eine Angina pectoris ausgelöst oder verstärkt werden.

Die Blutdrucksenkung (insbesondere bei unerwünscht starkem Blutdruckabfall) kann mit einer Beeinträchtigung von Konzentrationsfähigkeit und Reaktionsvermögen einhergehen und häufig mit Beschwerden wie Kopfschmerz, Schwindel, Schläfrigkeit, sowie mit orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen einhergehen.


Gefäßerkrankungen

Gelegentlich kann ein Kältegefühl in den Gliedmaßen auftreten.

In Einzelfällen können sich eine Raynaud-Symptomatik und – vor allem zu Behandlungsbeginn – die Beschwerden peripherer Durchblutungsstörungen (z. B. einer Claudicatio intermittens) verstärken.


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Vereinzelt kommt es unter Penbutolol zu Atembeschwerden; vor allem bei Patienten mit Neigung zum Bronchospasmus können Bronchospasmen und schwere Atemnot ausgelöst werden.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Insbesondere zu Beginn der Behandlung können gelegentlich Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung auftreten. Unter Furosemid kann es in Einzelfällen zu einer akuten Pankreatitis kommen. Gelegentlich kann Penbutolol zu Mundtrockenheit führen.

Die Blutdrucksenkung verursacht selten Mundtrockenheit.


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Reaktionen (z. B. allergische) an Haut und Schleimhäuten treten unter Betasemid selten auf (z. B. in Form von Juckreiz, Urtikaria und anderen Hautausschlägen, als blasige Hauterscheinung, als Erythema multiforme, Dermatitis exfoliativa, Purpura oder als allergische Rhinitis).

Darüber hinaus kann eine erhöhte Photosensibilität auftreten.

Arzneimittel, die Betarezeptorenblocker enthalten, können in Einzelfällen eine Psoriasis auslösen, die Symptome dieser Erkrankung verschlechtern oder zu psoriasiformen Exanthemen führen.


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Eine Störung im Elektrolythaushalt kann zu Muskelkrämpfen, Tetanie, in Form von Muskelschwäche führen.


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Eine verstärkte Harnproduktion kann bei Patienten mit Behinderung des Harnabflusses zu Beschwerden bzw. deren Zunahme führen, bei Blasenentleerungsstörungen (z. B. bei Prostatahyperplasie oder Harnröhrenverengung) kann es im äußersten Fall zur Harnsperre mit Blasenüberdehnung kommen.

Unter der Behandlung mit Betasemid kann es im Blut zu einem vorübergehenden Anstieg von Kreatinin und Harnstoff kommen, ebenso häufig die Harnsäurekonzentration. Vor allem bei Patienten mit bereits erhöhter Harnsäure kann letzteres zu Gichtanfällen führen.


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten können beim Mann Potenzstörungen auftreten.


4.9 Überdosierung


a) Symptome der Intoxikation

Bei akuter Überdosierung kann es durch Penbutolol in erster Linie zu Bradykardie, Hypotonie und Bronchospasmus kommen; daneben ist mit gastrointestinalen Störungen zu rechnen. Als Furosemid-Effekte kann es zu klinisch relevanten Elektrolyt- und Flüssigkeitsverlusten und als deren Folgen zu Hypovolämie und Dehydratation, Hämokonzentration und Herzrhythmusstörungen kommen. Solche Störungen können rasch in eine schwer beherrschbare, lebensbedrohliche Kreislauf- und Ateminsuffizienz münden.


b) Therapie von Intoxikationen

Bei nur kurz zurückliegender Einnahme kann versucht werden, die weitere systemische Aufnahme der Wirkstoffe durch Maßnahmen der primären Giftelimination (z. B. Magenspülung) oder resorptionsmindernde Maßnahmen (z. B. medizinische Kohle) zu vermindern. Die Therapie der Penbutolol- und Furosemid-Effekte oder Maßnahmen zur Vorbeugung und Behandlung von schweren Komplikationen können allgemeine und spezifische intensivmedizinische Überwachungs- und Therapiemaßnahmen (z. B. einen Herzschrittmacher) erforderlich machen.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: BETA-ADRENOZEPTOR-ANTAGONISTEN UND ANDERE DIURETIKA

ATC-Code: C07CA23


Wirkungsweise


Penbutolol: Penbutolol ist ein nicht-selektiver Beta-(Beta-1- und Beta-2-)Rezeptorenblocker. Penbutolol besitzt eine intrinsische sympathomimetische Wirkung.


Furosemid: Furosemid ist ein Schleifendiuretikum, das – allein verabreicht – zu einer rasch einsetzenden, vergleichsweise starken und kurzen Diurese führt.


Die antihypertensive Wirksamkeit von Furosemid beruht auf der Steigerung der Natriumausscheidung, auf einer Blutvolumenabnahme und auf einer Verminderung der Ansprechbarkeit der glatten Gefäßmuskulatur auf vasokonstriktorische Reize.


Pharmakodynamische Charakteristika


Penbutolol: Die betablockierende Potenz von Penbutolol beträgt etwa das Vierfache der von Propranolol. Eine orale Dosis von weniger als 10 mg reduziert eine belastungsinduzierte Tachykardie auf etwa die Hälfte des Üblichen; eine maximale Blockierung wird nach Dosen von 10 bis 20 mg erreicht. Die stärkste Wirkung wird zwischen 1,5 und 3 Stunden nach oraler Gabe von Penbutolol gesehen. Bei einmal täglicher Gabe dauert die Wirkung über mehr als 24 Stunden an.


Furosemid: Die Diurese setzt innerhalb einer Stunde nach oraler Gabe von Furosemid ein. Der stärkste Effekt ist während der ersten oder zweiten Stunde zu beobachten. Der diuretische Effekt dauert 6 bis 8 Stunden an.


Die Dosis-Wirkungskurve zeigt über einen großen Dosisbereich einen linearen Verlauf.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Penbutolol: Penbutolol wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Serumspiegel werden 1 bis 2 Stunden nach Einnahme erreicht und sind bei einmal täglicher Gabe im Bereich von 10 bis 40 mg dosisproportional. Es gibt keinen wesentlichen Unterschied in der Plasmahalbwertszeit zwischen jungen und älteren Gesunden und Dialysepatienten. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt beim Gesunden 13 bis 28 Stunden. Die Plasmaproteinbindung von Penbutolol beträgt 99 %.


Der Metabolismus von Penbutolol beim Menschen schließt Konjugation und Oxidation ein. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Penbutolol wurde die Radioaktivität annähernd vollständig im Urin wiedergefunden; etwa 1/6 der Penbutolol-Dosis wurde als Penbutolol-Konjugat wiedergefunden, der Rest blieb unidentifiziert. Die Kinetik des aktiven freien Penbutolol ist bei eingeschränkter Nierenfunktion unverändert.


Die Plasma-Eliminationsbalbwertszeit von konjugiertem Penbutolol beträgt bei Gesunden etwa 20 Stunden, bei gesunden Älteren etwa 25 Stunden und bei Dialysepatienten etwa 100 Stunden. Bei niereninsuffizienten Patienten kann es also bei Mehrfachgabe zur Kumulation von konjugiertem Penbutolol kommen.


In Plasma und Urin wurde in geringen Mengen ein oxidativer Metabolit, 4-Hydroxypenbutolol, nachgewiesen. Bei der Blockierung einer Isoproterenol-induzierten Rezeptoraktivität an der isolierten Meerschweinchen-Trachea hat er 1/15 bis 1/8 der Aktivität von Penbutolol, am anä­sthesierten Hund hat er 1/8 bis die volle Aktivität von Penbutolol.


Furosemid: Furosemid wird rasch aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und zeigt dabei an gesunden Probanden eine durchschnittliche Bioverfügbarkeit von 60 bis 70 % der applizierten Dosis. Die Bioverfügbarkeit bei Patienten hängt von Grund- und Begleitkrankheiten ab und kann auf weniger als 30 % reduziert sein (z. B. bei nephrotischen Syndrom).


Maximale Plasmaspiegel werden bei oraler Gabe nach etwa einer Stunde gemessen. Das relative Verteilungsvolumen liegt für Kinder und Erwachsene bei 0,2 l/kg Körpergewicht.


Furosemid ist stark (> 98 %) an Plasmaeiweiß gebunden (hauptsächlich an Albumin). Es wird vorwiegend unverändert ausgeschieden. Der einzige bedeutsame Metabolit ist das Esterglukuronid, das sich zu 10 (bis 29 ) % im Urin wieder findet.


Die mittlere renale Clearance bei gesunden Probanden erreicht etwa 2/3 der Gesamtclearance, während 1/3 der Furosemiddosis auf nicht-renalem Weg ausgeschieden wird. Wegen der hohen Eiweißbindung erfolgt die renale Ausscheidung im Wesentlichen dadurch, dass Furosemid über das proximal vorhandene Anionentransportsystem aktiv in das Tubuluslumen sezerniert wird. Die Serumeliminationskinetik lässt sich meist mit einem Zweikompartimentmodell beschreiben.


Die terminale Halbwertszeit von Furosemid nach i.v.-Applikation beträgt etwa 1 bis 1,5 Stunden.


Betasemid: Als Ausdruck einer langsameren Resorption verlaufen bei gemeinsamer Verabreichung von Penbutolol und Furosemid die Serumkonzentrationskurven beider Wirkstoffe flacher als nach deren alleiniger Gabe. Die maximalen Serumkonzentrationen sind daher niedriger und werden später erreicht. Diese Unterschiede in der Resorption sind Folge einer Interaktion zwischen den beiden Wirkstoffen.


Nach Maßgabe der Fläche unter den Serumkonzentrationskurven innerhalb der ersten 48 Stunden nach Einnahme ist Penbutolol aus der Kombination ähnlich bioverfügbar wie Penbutolol aus dem Monopräparat. Die Bioverfügbarkeit von Furosemid aus der Kombination und Furosemid aus dem Monopräparat ist nach Maßgabe der Fläche unter den Serumkonzentrationskurven innerhalb der ersten 48 Stunden nach Einnahme nahezu gleich.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Penbutolol: Penbutolol hat eine große therapeutische Breite. Die akute Toxizität, berechnet in Form von LD50-Werten, liegt nach oraler Verabreichung am Kaninchen bei 300 bis 400 mg/kg Körpergewicht. Die Tiere verstarben nach 48 Stunden ohne besondere Symptome.


Studien zur subakuten Toxizität wurden an Ratten mit oral verabreichten Dosen bis zu 250 mg/kg Körpergewicht täglich, an Hunden mit bis zu 100 mg/kg Körpergewicht täglich durchgeführt, chronische an beiden Spezies mit Tagesdosen bis 200 mg/kg Körpergewicht. Bei der täglichen Gabe von 200 mg/kg Körpergewicht fand sich bei den weiblichen Hunden ein Anstieg der alkalischen Phosphatase im Serum, bei den männlichen Hunden ein Anstieg der GPT. Andere substanzspezifische pathologische Befunde wurden nicht erhoben.


Furosemid: Die orale LD50 von Furosemid liegt bei Mäusen und Ratten zwischen 1050 und 4600 mg/kg Körpergewicht, beim Meerschweinchen bei 243 mg/kg Körpergewicht.


Bei Ratten und Hunden traten nach 6- bzw. 12-monatiger Anwendung in den hohen Dosisgruppen (10- bis 20faches der humantherapeutischen Dosis) Veränderungen an der Niere (u. a. lokale Fibrosierung, Kalzifizierung) auf.


Penbutolol-Furosemid: Furosemid schwächt die Toxizität von Penbutolol ab. Die folgende Tabelle zeigt die akute Toxizität der Kombination Penbutolol/Furosemid im Verhältnis 2:1 im Vergleich zu den Einzelwirkstoffen an der Ratte:


LD50(mg/kg Körpergewicht p.o.)

Penbutololsulfat/Furosemid 2832

Penbutolol 1756

Furosemid 7537


Untersuchungen zur Langzeittoxizität wurden an Ratten und Rhesusaffen durchgeführt. Die Anwendungsdauer betrug jeweils 6 Monate.


Die Versuche an Ratten wurden mit Tagesdosen bis 120 mg/kg Körpergewicht durchgeführt. Nach der täglichen Applikation nahm regelmäßig die Speichelsekretion zu. Körpergewichtsentwicklung und Futterverbrauch verliefen normal. Einzelne Tiere verstarben interkurrent an Kreislaufversagen. Unter der Dosierung von 120 mg/kg Körpergewicht täglich waren im Serum der männlichen Tiere die Konzentrationen von Kalium, anorganischem Phosphat, GPT und alkalischer Phosphatase erniedrigt, die der Harnsäure erhöht. Die Werte lagen jedoch im mittleren Streubereich des verwendeten Tierstammes. Alle übrigen Parameter ließen keinen Einfluss der Wirkstoffe erkennen.


Bei den Untersuchungen an Affen wurden bis zu 60 mg/kg Körpergewicht täglich verabreicht. Die Substanzkombination wirkte bei den Tieren diuretisch. Unter einer Dosierung von täglich 30 bzw. 60 mg/kg Körpergewicht fanden sich vereinzelt Defäkationsstörungen, Appetitmangel, Gewichtsabnahme, Verminderung von Serumchlorid und -kalium oder ein vorübergehender Anstieg des Hämatokrit. Bei der Sektion zeigte sich nach diesen hohen Dosierungen, dass das Herzgewicht geringfügig abgenommen hatte. Außerdem wurden subkapsuläre Ödeme in den Nieren festgestellt. Bei einzelnen Tieren der 60 mg-Gruppe waren Tubulusatrophien in der Nierenrinde und Veränderungen der Knochenstruktur entstanden.


Ototoxizität


Furosemid: Furosemid kann Transportvorgänge an der Stria vascularis des Innenohrs beeinträchtigen, wodurch eine im Allgemeinen reversible Hörstörung hervorgerufen werden kann.


Reproduktionstoxikologie


Penbutolol: Penbutolol zeigte keine negativen Effekte auf Fertilität und allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit bei Mäusen, die mit Dosen bis zu 20 mg/kg Körpergewicht täglich behandelt wurden, und bei Ratten, die mit Dosen bis zu 172 mg/kg Körpergewicht täglich behandelt wurden.

Bei Ratten und Mäusen wurden keine embryotoxischen oder teratogenen Effekte beobachtet, die der Behandlung mit Penbutolol zugeschrieben werden konnten. Bei Kaninchen waren in allen oral geprüften Dosen (0, 2, 5 und 125 mg/kg Körpergewicht täglich) die Plazentagewichte leicht verringert. Die höchste Tagesdosis von 125 mg/kg Körpergewicht führte auch zu einer Zunahme der Häufigkeit von intrauterinem Fruchttod. Kontrollierte Studien an schwangeren Frauen existieren nicht.


In einer peri- und postnatalen Toxizitätsstudie an Ratten führte Penbutolol in Dosen bis zu 40 mg/kg Körpergewicht täglich zu keiner Beeinträchtigung in der Entwicklung der Jungtiere. Bei Tagesdosen über 160 mg/kg Körpergewicht waren Geburtsgewicht und Überlebensrate der Jungtiere leicht verringert.


Furosemid: Tägliche orale Gabe von 90 mg Furosemid pro kg Körpergewicht führte zu keiner Beeinträchtigung der Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten, tägliche orale Gabe von 200 mg Furosemid pro kg Körpergewicht zu keiner Beeinträchtigung der Fertilität von männlichen und weiblichen Mäusen.


Furosemid passiert die Plazenta und erreicht im Nabelschnurblut 100 % der maternalen Serumkonzentration. Bisher sind keine Fehlbildungen beim Menschen bekannt geworden, die mit einer Furosemid-Exposition in Zusammenhang stehen könnten. Es liegen jedoch zur abschließenden Beurteilung einer eventuellen schädigenden Wirkung auf den Embryo/Fetus keine ausreichenden Erfahrungen vor. Im Feten kann dessen Urinproduktion in utero stimuliert werden.


Bei der Behandlung von Frühgeborenen mit Furosemid wurde das Auftreten von Urolithiasis beobachtet. Untersuchungen an Neugeborenen von Ratten, die an den Tagen 7 – 11 und 14 18 der Trächtigkeit mit einer Dosis von 75 mg Furosemid pro kg Körpergewicht behandelt wurden, haben eine verminderte Zahl von differenzierten Glomeruli gezeigt.


Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial


Penbutolol: Kanzerogenitätsuntersuchungen an Ratten und Mäusen zeigten keine kanzerogene Wirkung. Die Mutagenitätstests waren ebenfalls negativ.


Zu Furosemid liegen sowohl positive als auch negative Testergebnisse an Bakterien und Säugerzellen in vitro vor. Eine Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen wurde erst im zytotoxischen Konzentrationsbereich beobachtet. In einer Kanzerogenitätsstudie wurde bei weiblichen Mäusen eine erhöhte Inzidenz an Karzinomen der Milchdrüse beobachtet, allerdings nur in einer Dosierung, die 17,5fach die humantherapeutische Dosis von 600 mg überstieg. In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten trat bei einer täglichen Dosis von 15 mg/kg eine marginal erhöhte Inzidenz seltener Tumoren bei männlichen Ratten auf, nicht jedoch bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag. Diese Befunde werden als zufallsbedingt angesehen.


Aufgrund epidemiologischer Daten kann Furosemid nicht als kanzerogen für den Menschen klassifiziert werden.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Povidon 25000, Talkum, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich], Titandioxid (E 171), Macrogol 8000, Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid, Hypromellose.


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


5 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25 ºC lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


PVC/Alu-Blisterpackungen mit

30 Filmtabletten (N1)

60 Filmtabletten (N2)

100 Filmtabletten (N3)


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.


7. INHABER DER ZULASSUNG


Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 - 0

Telefax: 089/558909 - 240


8. ZULASSUNGSNUMMERN


Betasemid 40/20 mg:

1764.00.00


Betasemid mild 20/10 mg:

1764.01.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


Betasemid 40/20 mg:

Datum der Zulassung: 18. August 1981

Datum der Verlängerung: 15. November 2006


Betasemid mild 20/10 mg:

Datum der Zulassung: 5. September 1984

Datum der Verlängerung: 15. November 2006


10. STAND DER INFORMATION


März 2012


11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig

f0054f769409a0345c9f1159a9e2d6af.rtf Seite 19 von 19 März 2012