Document: 15.11.2004   Fachinformation (deutsch) change

• 03.07.2009   Fachinformation (deutsch)
• 15.11.2004   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Betnesol^®Rektal-Instillation

Wirkstoff: Betamethasondihydrogenphosphat-Dinatrium (Ph.Eur.)

2. Verschreibungsstatus/ Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Corticoide (Interna); zur rektalen Anwendung

3.2 Bestandteile nach der Art und arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge

- arzneilich wirksame Bestandteile

Ein Beutel Betnesol^®Rektal-Instillation enthält 6,6 mg Betamethasondihydrogenphosphat-Dinatrium (Ph.Eur.) entsprechend 5 mg Betamethason.

Strukturformel:

2 Na⁺

Betamethasondihydrogenphosphat-Dinatrium

Chemische Bezeichnung:

9-Fluor-11,17,21-trihydroxy-16-methylpregna-1,4dien-3,20-dion-21-dihydrogenphosphat, Dinatriumsalz

Summenformel:

C₂₂H₂₈FNa₂O₈P

Molekulargewicht:

516,4

- andere Bestandteile

Methyl- 4- hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Ethyl- 4- hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Propyl- 4- hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Butyl-4- hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Isobutyl- 4- hydroxybenzoat (Parabene), Natriumedetat, Natriumcitrat, Natriumhydroxid, gereinigtes Wasser

4. Anwendungsgebiet

Linksseitige Colitis ulcerosa im unteren Darmbereich

5. Gegenanzeigen

Betnesol^®Rektal-Instillation darf nicht angewendet werden bei

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Betnesol^®Rektal-Instillation bei Schwangeren vor.

Betamethason zeigte in Tierversuchen embryotoxische und teratogene Wirkungen. In Tierversuchen mit anderen Vertretern aus der Wirkstoffgruppe der Glucocorticoide sind als typische Wirkungen u.a. Gaumenspalten, Skelettanomalien, sowie intrauterine Wachstumsstörungen und Embryoletalität festgestellt worden. Auch bei menschlichen Feten wird ein erhöhtes Risiko für orale Spaltbildungen bei der systemischen Anwendung von Glucocorticoiden während des ersten Trimenons diskutiert.

Tierstudien haben ebenfalls gezeigt, dass die Gabe von Glucocorticoiden in subteratogenen Dosen während der Schwangerschaft zu einem erhöhten Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzögerung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/ oder Stoffwechselkrankheiten im Erwachsenenalter und zu einer bleibenden Veränderung der Glucocorticoidrezeptordichte, des Neurotransmitterumsatzes und des Verhaltens beiträgt.

Werden Glucocorticoide am Ende einer Schwangerschaft gegeben, besteht für den Fetus die Gefahr einer Atrophie der Nebennierenrinde, die eine ausschleichende Substitutionsbehandlung erforderlich machen kann.

Betnesol^®Rektal-Instillation darf daher während der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Glucocorticoide gehen in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings ist bisher nicht bekannt geworden. Trotzdem sollte die Indikation in der Stillzeit streng gestellt werden. Sind aus Krankheitsgründen höhere Dosen oder eine langfristige Anwendung erforderlich, sollte abgestillt werden.

6. Nebenwirkungen

Durch teilweise Aufnahme von Betamethason-21-dihydrogenphosphat, Dinatriumsalz über die Darmwand kann es bei längerdauernder und/oder hochdosierter Anwendung zu folgenden systemischen Nebenwirkungen kommen: Cushing Syndrom (z. B. Gesichtsschwellung und -rötung, Stammfettsucht, Muskelschwäche, erhöhter Blutdruck, Störung der Regelblutung, Potenzstörung, Hypertrichosis im Gesicht und an den Beinen, Striae, Akne, Osteoporose, verringerte Glukosetoleranz, erhöhter Blutzuckerspiegel), Wachstumsstörungen bei Kindern, Anfälligkeit gegenüber Infektionen, Behinderung der Immunvorgänge, punktförmige oder flächenhafte Hautblutungen, Vaskulitis, verzögerte Wundheilung, Magen- und Duodenalulcera, Entzündung der Bauchspeicheldrüse, aseptische Knochennekrosen, Glaukom, subkapsulärer Katarakt, psychische Störungen, erhöhtes Thromboserisiko.

Selten kommt es zu einer Natriumretention mit Ödembildung oder zu vermehrter Kaliumausscheidung.

Parabene können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Die Wirkung von Herzglykosiden kann verstärkt, die Wirkung von Antibiotika, Antidiabetika und gerinnungs­hemmenden Arzneimitteln (Cumarin-Derivate) herabgesetzt werden. Rifampicin und Antiepileptika, wie Phenytoin oder Phenobarbital, können die Wirkung von Kortikoiden vermindern; unter Behandlung mit Salicylaten ist eine erhöhte Blutungsneigung im Magen-Darm-Bereich möglich, unter Behandlung mit Saluretika kann es zu einer zusätzlichen Kaliumausscheidung kommen.

Östrogene können die Wirkung von Glukokortikoiden verstärken. Wenn Östrogene einem bisher etablierten Dosierungsschema hinzugefügt oder abgesetzt werden, kann eine Anpassung der Dosierung erforderlich sein.

8. Warnhinweise

Parabene können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher keine bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Soweit nicht anders verordnet, wird gewöhnlich eine Instillation täglich angewandt. Die Anwendung sollte möglichst der hormonellen Tagesrhythmik entsprechen, d.h. in den Morgenstunden erfolgen. Danach soll der Patient einige Stunden liegen bleiben. Ambulante Patienten, denen dies morgens nicht möglich ist und Patienten, die den Einlauf morgens nicht lange genug halten können, führen die Behandlung am Abend vor der Nachtruhe durch.

Im Falle einer Infektion der Darmschleimhaut muß unbedingt eine gleichzeitige wirksame antiinfektiöse Behandlung stattfinden.

Bei anderen schweren Infekten darf die Kortikoidanwendung nur bei gleichzeitiger gezielter antibiotischer bzw. chemotherapeutischer Behandlung durchgeführt werden.

Art der Anwendung

Betnesol^®Rektal-Instillation wird rektal angewendet. Vor der Anwendung kann eine leichte Erwärmung im Wasserbad erfolgen. Der Patient liegt auf der linken Seite und mit angezogenen Knien im Bett, entfernt den Verschluss des Beutels, trägt am Ende des Einführungsrohres etwas Vaseline auf oder befeuchtet es mit warmem Wasser und führt das Rohr vorsichtig etwa bis zur Hälfte in den Mastdarm ein, Dann wird der Beutel langsam wie eine Tube eingerollt, so dass die Lösung innerhalb 1 - 2 Minuten eingespritzt wird. Hierauf wird das Einführungsrohr zurückgezogen, wobei die Lösung nicht zurückfließen darf. Dann bleibt der Patient 3 - 5 Minuten lang auf dem Bauch liegen, um danach seine gewohnte Ruhelage einzunehmen. Der Beutel wird nach Gebrauch vernichtet.

Dauer der Anwendung

Die tägliche Anwendung wird im Allgemeinen über 2 - 4 Wochen beibehalten. (Für diese Behandlung sind 2 - 4 Packungen Betnesol^®Rektal-Instillation zu je 7 Beuteln ausreichend). Tritt innerhalb dieser Zeit keine ausreichende Wirkung ein, soll die Behandlung nicht weitergeführt werden. Bei nur langsamem Eintritt einer Besserung kann man die Behandlung über 4 Wochen hinaus weiter fortführen. Während der Behandlung mit Betnesol^®Rektal-Instillation sollte der Gesundheitszustand des Patienten laufend ärztlich überwacht werden. Im Abstand von jeweils längstens 4 Wochen sollte über einen weiteren Einsatz und/oder die Häufigkeit der Anwendung des Präparates entschieden werden.

Kommt es bei einem Patienten nach einiger Zeit zu einem Rückfall, kann die Behandlung erneut aufgenommen werden.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Akute Intoxikationen sind aufgrund der Wirkungsweise und des Wirkstoffes bei Betnesol^®Rektal-Instillation unwahrscheinlich,

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Für Glucocorticoide können drei verschiedene Wirkorte/ Wirkmechanismen beschrieben werden, die für eine Anwendung im gegebenen Indikationsgebiet von Relevanz sind:

a) am Darmepitheldie Induktion der sogenannten Brushborderenzyme;

b) bei den Entzündungsmechanismeneine gesicherte allgemeine "antientzündliche Wirkung", bezüglich der Gefäßintegrität eine verminderte Leukozytenmigration, die Unterdrückung der Phagozyten, Suppression der zellulären Immunität, Unterdrückung der Zytotoxizität, aber keine Auswirkung auf die Antikörperproduktion;

c) bei den Mediatoren,den Eikosanoiden verminderte Produktion der Prostaglandine und Leukotriene, bei den Proteinasen verminderte Produktion und erhöhte Inhibitoren, bei den Zytokinen eine verminderte Produktion des plättchenaktivierenden Faktors.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Basierend auf den konventionellen Studien zum akuten toxischen Potential von Betamethasonderivaten lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren von Betnesol^® Rektal-Instillation für den Menschen erkennen.

Untersuchungen zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit Betamethason/ -derivaten zeigten typische Symptome einer Glucocorticoidüberdosierung (z.B. erhöhte Serumglukose- und Cholesterinwerte, Abnahme der Lymphozyten im peripheren Blut, Knochenmarksdepression, atrophische Veränderungen in Milz, Thymus und Nebennieren, sowie verminderte Körpergewichtszunahmen).

Vorliegende Untersuchungsbefunde für Glucocorticoide ergeben keine Hinweise auf klinisch relevante, genotoxische Eigenschaften.

13.3 Pharmakokinetik

Resorption und Verteilung

Die Pharmakokinetik von Betamethasondihydrogenphosphat-Dinatrium (2 und 10 mg/kg KG als intravenöse Infusion) wurde in Kaninchen untersucht. Bei einer Dosis von 2 mg/kg KG betrug die terminale Halbwertszeit 118 Minuten, die mittlere Verweilzeit wurde mit 167 Minuten bei einer Gesamtkörperclearance von 2,1 ml/ min/ kg KG gefunden. Bei einem Verteilungsvolumen von 360 ml/ kg KG fand sich eine Plasmaproteinbindung von 88%. Bei der höheren Dosis waren Eliminationshalbwertszeit und die mittlere Verweilzeit unverändert, während eine Reduktion der Gesamtkörperclearance zu beobachten war, was auf eine Sättigung des Eliminationssystems hinweist. Verteilungsvolumen und Proteinbindungsanteil waren bei der höheren Dosis ebenfalls reduziert.

Eigene Studien weisen eine hohe Proteinbindungsrate von [³H] Betamethason im Plasma von Mäusen (71%), Ratten (85%) und beim Menschen (69%) nach. Das hauptsächliche Bindungsprotein ist Albumin. In weiteren Studien wurden Plasmaproteinbindungen von [³H] Betamethason bei Ratten (88%), Hunden (70%), Kühen (56% )und beim Menschen (62%) gefunden, wobei diese über einen recht weiten Bereich von Steroidplasmakonzentrationen (0,02-6.10 µg Betamethason/ ml) unverändert waren.

Metabolismus

Während keine Daten aus Tiermodellen zugänglich sind, sind Stoffwechselprofile aus Untersuchungen beim Menschen vorhanden.

So wird Betamethason-Phosphat an Position 21 durch unspezifische Esterasen zu Betamethason-Alkohol hydrolysiert. Betamethason-Alkohol ist im Blut 5 Minuten nach intravenöser Injektion des Betamethason-Phosphates nachweisbar. Nach 40 Minuten ist das gesamte Betamethason-Phosphat zum Alkohol hydrolysiert.

Betamethason wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert.

Nach Gabe von Tritium-markiertem Betamethason wurden im Urin von Probanden neben dem unveränderten Steroid 6 weitere Metabolite identifiziert. Eshandelte sich um die Produkte folgender Transformationen: Oxidation der 11-β-Hydroxylgruppe, Hydroxylierung an der Position 6β, Reduktion der Carbonylgruppe bei C-20 und Seitenkettenelimination bei Position 17, wodurch 17-Oxosteroide erhalten werden.

Elimination

Im Rattenmodell wurde die biliäre Exkretion nach intraperitonealer Injektion von ³H-Betamethason untersucht. Sowohl nach Gallengangsdrainage als auch am Modell der isolierten perfundierten Rattenleber wurden mit 44 bzw. 42% der eliminierten Dosis nach 5 Stunden sehr gut übereinstimmende Werte gefunden. Dies steht jedoch im Gegensatz zur Elimination beim Menschen: Hier wird der größte Teil einer oral applizierten Dosis (ca. 70%) innerhalb von 48 Stunden mit dem Urin ausgeschieden.

13.4 Bioverfügbarkeit

Untersuchungen im Tiermodell wurden nach oraler Applikation nicht durchgeführt. Bei Probanden wurde hingegen nach oraler Gabe eine fast vollständige Bioverfügbarkeit von Betamethason-Phosphat und –Alkohol-Formulierungen, d.h. von nahezu 95% beobachtet.

14. Sonstige Hinweise

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit:

Betnesol^®Rektal-Instillation darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko Abwägung angewendet werden.

Die sichere Anwendung während der Schwangerschaft ist unzureichend belegt. Bei trächtigen Tieren kann die Verabreichung von Kortikosteroiden Abnormalitäten der fetalen Entwicklung einschließlich Gaumenspalte und intrauterine Wachstumsstörungen hervorrufen. Die Relevanz dieser Befunde ist für den Menschen nicht bewiesen, jedoch sollten Patienten übermäßigen Gebrauch in der Schwangerschaft vermeiden.

Beim Neugeborenen kann Hypoadrenalismus auftreten.

Kortikosteroide gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über. Deshalb sollten Kinder, deren Müller Steroide erhalten, sorgfältig auf Anzeichen einer adrenalen Suppression überwacht werden.

15. Dauer der Haltbarkeit

12 Monate

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Nicht über + 25° C lagern und aufbewahren.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Plastikbeutel mit 100 ml Einfüllmenge

Packungen mit 7 Beuteln

Anstaltspackung mit 84 (1 x 12 x 7) Beuteln

18. Stand der Information

November 2004

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Defiante Farmacéutica Lda

Rua dos Ferreiros, 260

Funchal, 9000 082 Madeira, Portogallo

Vertrieb in Deutschland:

sigma-tau Arzneimittel GmbH

Schadowstr.44

40212 Düsseldorf

Tel: 0221- 3 69 49 93

Fax: 0221- 16 15 27

e-mail:info@sigma-tau.de