^{Fachinformation}

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bezafibrat HEXAL^®400 mg retard Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Bezafibrat

1 Retardtablette enthält 400 mg Bezafibrat

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 40 mg Lactose-Monohydrat/Retardtablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtabletten

Weiße, längliche Retardtablette mit beidseitiger Kerbe. Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Bezafibrat HEXAL 400 mg retard ist angezeigt als unterstützende Behandlung neben einer Diät oder anderen nicht-medikamentösen Therapien (z. B. sportlicher Betätigung, Gewichtsabnahme) für folgende Erkrankungen:

- schwere Hypertriglyceridämie mit oder ohne niedrige HDL-Cholesterinwerte

- gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die vor der medikamentösen Behandlung eingeleiteten diätetischen Maßnahmen sollten

während der Therapie beibehalten werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 1-mal täglich 400 mg Bezafibrat morgens oder abends.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bezafibrat HEXAL 400 mg retard ist kontraindiziert bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Serumkreatininwerten > 135 µmol/l oder einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min (siehe Abschnitt 4.3). Diese Patienten könnten mit nicht retardierten Tabletten mit geeigneter, reduzierter Tagesdosis behandelt werden.

Dialysepatienten

Bezafibrat HEXAL 400 mg retard ist bei Dialysepatienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Hypalbuminämie

Bei Hypalbuminämie (z.B. nephrotisches Syndrom), bei der die Konzentration an freiem Wirkstoff erhöht sein kann, ist Bezafibrat HEXAL 400 mg retard kontraindiziert. In solchen Fällen ist ebenfalls ein unretardiertes Bezafibrat geringerer Stärke in reduzierter Dosis einzusetzen.

Patienten mit Lebererkrankungen

Außer bei Fettleber, die häufiges Begleitsyndrom bei Hypertriglyceridämie ist, ist Bezafibrat HEXAL 400 mg retard bei allen Lebererkrankungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Insbesondere bei älteren Patienten sollte die Kreatinin-Clearance ermittelt werden und das Serum-Kreatinin bestimmt werden, da es im Alter physiologisch bedingt zu einer Einschränkung der Nierenfunktion kommt.

Kinder

Bei Kindern ist die Dosierung mit Bezafibrat nicht hinreichend untersucht.

Art der Anwendung

Die Retardtabletten sollen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit zu oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Ist innerhalb von 3 - 4 Monaten ein entscheidender Effektder medikamentösen Therapie nicht nachweisbar, ist diese abzubrechen.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- Lebererkrankungen (mit Ausnahme der Fettleber, die häufiges Begleitsyndrom bei Hypertriglyceridämie ist)

- Gallenblasenerkrankungen mit oder ohne Cholelithiasis

- bekannte photoallergische oder phototoxische Reaktionen unter Fibraten

- Patienten unter Dialyse

- Kombinationstherapie von Bezafibrat mit HMG-CoA-Reduktasehemmern bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopahtie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

- Patienten mit nephrotischem Syndrom sowie bei eingeschränkter Nierenleistung mit Serumkreatininwerten > 135 µmol/l oder einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bezafibrat sollte zusätzlich zu Diät und Maßnahmen wie körperliche Aktivität, Gewichtsreduktion und geeignete Behandlung anderer metabolischer Erkrankungen (z.B. Diabetes, Gicht) angewendet werden.

Da Östrogene zu einem Anstieg der Lipidwerte führen können, muss die Verordnung von Bezafibrat an Patienten, welche Östrogene oder östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, auf einer individuellen Basis kritisch überdacht werden.

Niere

Bei Patienten mit geringfügig eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatininwerte bis zu 135 μmol/l oder Kreatinin-Clearance von über 60 ml/min), die dieses Arzneimittel erhalten, sollte die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz sowie mit nephrotischem Syndrom oder

Hypalbuminämie sollte nur ein unretardiertes Bezafibrat geringerer Stärke in reduzierter Dosis und unter regelmäßiger Kontrolle eingesetzt werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen können ein akutes Nierenversagen erleiden, wenn die

Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht strikt eingehalten werden.

Muskulatur

Bezafibrat und andere Fibrate können Myopathien hervorrufen, die sich als Muskelschwäche, oder Schmerzen, of einhergehend mit einem erheblichen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) manifestieren. In Einzelfällen wurden schwere Muskelschäden berichtet (Rhabdomyolyse). Das Risiko einer Rhabdomyolyse kann erhöht sein, wenn höhere Dosen Bezafibrat, als die empfohlenen angewendet werden. Dies ist am häufigsten der Fall bei eingeschränkter Nierenfunktion oder Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie (einschließlich Nierenfunktionsstörungen, hohes Alter, Muskelerkrankungen in der (Familien-)Anamnese, frühere Muskeltoxizität mit einem Fibrat oder anderen lipidsenkenden Arzneimitteln, Hypothyreose, schwere Infektion, Trauma, Operationen, Störungen um Hormonhaushalt oder im Elektrolytgleichgewicht und hoher Alkoholkonsum).

Bezafibrat sollte in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern mit Vorsicht angewendet werden, da sich unter dieser Kombination eine Erhöhung der Inzidenz und Schwere der Myopathie gezeigt hat.Die Patienten müssen über Symptome einer Myopathie informiert und sorgfältig (einschließlich erhöhte CK-Werte) überwacht werden. Bei Verdacht auf eine Myopathie ist die Kombinationstherapie sofort abzubrechen. Die Kombinationstherapie ist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie

kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Leber

Wie bei anderen lipidsenkenden Arzneimitteln wurde unter der Therapie mit Bezafibrat bei einigen Patienten über einen Anstieg der Transaminasen berichtet. In der Mehrzahl der beobachteten Fälle war der Anstieg vorübergehend, geringfügig und asymptomatisch. Es wird empfohlen, die Transaminasen-Spiegel während des ersten Behandlungsjahres in 3-monatigen Intervallen zu überprüfen.

Patienten, bei denen ein erhöhter Transaminasen-Spiegel festgestellt wird, sollten sorgfältig überwacht werden. Steigen SGOT und SGPT auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes an, ist die Behandlung abzubrechen.

Bauchspeicheldrüse

Unter der Behandlung mit Bezafibrat wurde über das Auftreten von Pankreatitis berichtet. Bei Patienten mit einer schweren Hypertriglyceridämie kann dies auf eine nicht ausreichende Wirksamkeit des Arzneimittels, eine direkte Arzneimittelwirkung oder auf einen Sekundäreffekt zurückzuführen sein, der über eine Cholelithiasis mit Verschluß des Ductus choledochus vermittelt wird.

Gallensteine

Bezafibrat verändert die Zusammensetzung der Gallenflüssigkeit. In Einzelfällen wurde über die Entstehung von Gallensteinen berichtet.

Da Bezafibrat Cholelithiasis hervorrufen kann, sollten, wenn es zum Auftreten von entsprechenden Symptomen kommt, geeignete diagnostische Maßnahmen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder

Bei Kindern muss die Indikation für eine Anwendung von Bezafibrat besonders streng gestellt werden, da für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen keine Erfahrungen

vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Bezafibrat HEXAL 400 mg retard nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Interaktion zwischen Fibraten und HMG-CoA-Reduktasehemmern kann abhängig von der Kombination der verabreichten Arzneimitteln in Art und Intensität variieren. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen diesen beiden Arzneimittelklassen, kann in einigen Fällen auch zu einem erhöhten Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Besondere Dosierungsempfehlungen von Statinen sind in der jeweiligen Fachinformation des betreffenden Arzneimittels zu finden.

Bezafibrat darf nicht gleichzeitig mit Perhexilinhydrogenmaleat oder MAO-Hemmern mit potentiell hepatotoxischer Wirkung eingenommen werden.

Ist die gleichzeitige Anwendung mit einem Austauscherharz notwendig, sollte ein Abstand von mindestens 2 Stunden zwischen der Einnahme des Harzes und Bezafibrat eingehalten werden, da sonst die Resorption von Bezafibrat beeinträchtigt werden kann.

In Einzelfällen wurde bei organtransplantierten Patienten unter immunsuppressiver Therapie bei gleichzeitiger Anwendung von Bezafibrat über eine erhebliche, wenn auch reversible Einschränkung der Nierenfunktion (mit entsprechendem Anstieg des Serumkreatinins) berichtet. Daher ist bei diesen Patienten die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen und bei diesbezüglich bedeutsamen Veränderungen der Laborparameter ist Bezafibrat gegebenenfalls abzusetzen.

Bezafibrat kann die Wirkung der Antikoagulanzienvom Cumarin-Typ verstärken. Deshalb sollte zu Beginn einer Therapie mit Bezafibrat die Antikoagulanzien-Dosis um 30-50 % reduziert und unter Kontrolle der Blutgerinnung neu eingestellt werden. Auch nach Absetzen von Bezafibrat ist eine Neueinstellung erforderlich.

Da Bezafibrat die Glucoseutilisation verbessert, kann die Wirkung von Antidiabetika einschließlich Insulin vestärkt werden. Hypoglykämien wurden bisher nicht beobachtet, jedoch sollte eine verstärkte Überwachung des glykämischen Status für eine kurze Zeit nach Behandlungsbeginn mit Bezafibrat sichergestellt werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Bezafibrat HEXAL® 400 mg retard liegen keine Daten über exponierte Schwangere vor. Daher sollte das Arzneimittel während der Schwangerschaft nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung verordnet werden; z. B. bei Patientinnen, die wegen einer starken Hypertriglyceridämie (> 10 g/l) der Gefahr einer akuten Pankreatitis ausgesetzt sind.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf teratogene Wirkung von Bezafibrat HEXAL® 400 mg retard schließen.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen über die Ausscheidung von Bezafibrat mg retard in die Muttermilch vor. Die Verordnung des Arzneimittels während der Stillzeit wird grundsätzlich nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bezafibrat HEXAL 400 mg retard kann Schwindel hervorrufen und einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. In diesem Fall sollten Patienten nicht am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Bezafibrat basiert auf klinischen Studiendaten und auf Erfahrungen nach Markteinführung.

Die Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA Systemorganklassen aufgeführt:

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.00 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Panzytopenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Inmmunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktioneneinschließlich anaphylaktischer Reaktionen

Sehr selten: generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen mit Engegefühl im Brustkorb, Dyspnoe, Tachykardie, Hauterscheinungen, Hypotonie, Ödemen, Kreislaufkollaps, Schüttelfrost oder Synkope.

Das Auftreten dieser allergischen Reaktionen erfordert entsprechende Notfallmaßnahmen sowie ein sofortiges Absetzen des Arzneimittels.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Schlaflosigkeit, Depression

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitlosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel

Selten: periphere Neuropathie, Parästhesien

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten:interstitielle Lungenerkrankung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: gastrointestinale Störungen wie Völlegefühl, Diarrhö, Übelkeit

Selten: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Cholestase

Sehr selten: Gallensteine (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria, Haarausfall, photoallergische oder phototoxische Reaktionen mit Erythem, Pruritus, Bläschenbildung oder lichenoiden Veränderungen, Thrombozytopenische Purpura

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse

Bezafibrat HEXAL 400 mg retard ist in diesen Fällen sofort abzusetzen und entsprechende Behandlungsmaßnahmen sind einzuleiten.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myotoxizität mit Muskelschmerzen, Muskelschwäche und Muskelkrämpfen.

In diesem Fall sollte eine Bestimmung der Kreatinphosphokinase (CPK) erfolgen.

Sehr selten: Rhabdomyolyse

Selten kann ein erheblicher CPK-Anstieg mit dem klinischen Bild einer medikamentös bedingten Rhabdomyolyse auftreten; dem liegt häufig eine zu hohe Dosierung, z. B. durch Kumulation bei Niereninsuffizienz, zugrunde (siehe Abschnitt 4.4.). Bei Verdacht auf eine Rhabdomyolyse ist die Therapie mit Bezafibrat sofort abzubrechen und die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Akutes Nierenversagen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Potenzstörungen

Untersuchungen

Häufig: Erhöhung des Serumkreatinins

Gelegentlich: Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK), Erhöhung der alkalischen Phosphatase (AP)

Sehr selten: Abnahme des Hämoglobins, Erhöhung der Thrombozytenzahl, Abnahme der Leukozytenzahl, Erhöhung der γ-Glutamyltransferase, Erhöhung der Transaminasenwerte

Im Allgemeinen sind die genannten Nebenwirkungen vorübergehend und erfordern kein Absetzen der Medikation. Sollte ein Absetzen jedoch erforderlich sein, klingen die meisten der genannten Nebenwirkungen nach Absetzten von Bezafibrat HEXAL 400 mg retard rasch ab.

Abnormale Laborwerte

Die folgenden abnormalen Laborwerte wurden während klinischer Studien und nach der Markteinführung gemeldet:

• Erhöhung der Transaminasewerte (gelegentlich);

• Abnahme der γ-Glutamyltransferase (gelegentlich);

• Abnahme der alkalischen Phosphatase (AP) (gelegentlich);

• Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) (gelegentlich);

• Erhöhung der Thrombozytenzahl (gelegentlich);

• Abnahme des Hämoglobins (gelegentlich);

• Abnahme der Leukozytenzahl (gelegentlich);

• Abnahme des Hämatokritwertes (gelegentlich).

(Eine Abnahme der γ-Glutamyltransferase neben der alkalischen Phosphatase [AP] kann als Indikator für die Compliance des Patienten genutzt werden.)

4.9 Überdosierung

Außer einer Rhabdomyolyse ist kein klinisches Erscheinungsbild einer Überdosierung mit Bezafibrat bekannt. Ein spezifisches Antidot ist nicht verfügbar. Bei Verdacht auf Überdosierung soll die Therapie gegebenenfalls symptomatisch erfolgen. Beim Auftreten einer Rhabdomyolyse ist die Therapie sofort abzubrechen und die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen.

Bezafibrat ist nicht dialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Lipidsenker

ATC-Code: C10A B02

Bezafibrat senkt erhöhte Blutfettwerte (Triglyceride und Cholesterin). Erhöhte VLDL- und LDL-Konzentrationen werden herabgesetzt, die HDL-Konzentration wird erhöht. Die Aktivität der am Abbau triglyceridreicher Lipoproteine beteiligten Triglyceridlipasen (Lipoproteinlipase und hepatische Lipoproteinlipase) wird durch Bezafibrat gesteigert. Im Verlauf des beschleunigten Abbaus triglyceridreicher Lipoproteine (Chylomikronen, VLDL) entstehen HDL-Vorstufen, wodurch der Anstieg der HDL-Konzentration erklärt werden kann.

Darüber hinaus reduziert Bezafibrat die Cholesterin-Biosynthese, parallel dazu erfolgt eine Stimulierung des LDL-Rezeptor vermittelten Lipoproteinabbaus.

Bezafibrat wirkt auch auf thrombogene Faktoren:

Neben der Herabsetzung der Thrombozytenaggregation wird eine signifikante Senkung erhöhter Fibrinogenspiegel und der Blutviskosität erreicht.

Die Konsensus-Konferenz der Europäischen Artherosklerose-Gesellschaft hat im Juni 1986 in Neapel für Störungen des Fettstoffwechsels die Festschreibung von Grenzwerten vorgenommen, die als Richtlinien für eine diagnostische Beurteilung und entsprechende Behandlungsmaßnahmen dienen sollen:

Bei allen erwachsenen Personen bedürfen Cholesterin- und Triglyceridwerte ab 200 mg/dl der ärztlichen Aufmerksamkeit.

Bei Cholesterinwerten zwischen 200 und 300 mg/dl wird das Gesamtrisiko für eine koronare Herzkrankheit unter Berücksichtigung der Familienanamnese, der Rauchgewohnheiten, der Hypertonie, des Diabetes mellitus, des männlichen Geschlechts, des jüngeren Alters und niedriger HDL-Cholesterinwerte unter 35 mg/dl abgeschätzt.

(HDL = Lipoproteine hoher Dichte, die etwa zur Hälfte aus Eiweiß [Apolipoprotein] bestehen. Sie spielen eine Rolle beim Abbau der triglyceridreichen Lipoproteine [Chylo­mikronen und VLDL] und beim Abtransport von Cholesterin u. a. aus den Endothelzellen der Arterien.)

Wenn HDL-Cholesterinwerte unter 35 mg/dl liegen und/oder weitere Risikofaktoren vorhanden sind, ist folgendes Vorgehen angezeigt:

Für die meisten Personen mit Cholesterinwerten zwischen 200 und 250 mg/dl werden eine Ernährungsberatung und die Behandlung anderer vorliegender Risikofaktoren empfohlen. Bei ausgeprägteren Hypercholesterinämien (250-300 mg/dl) werden eine intensive diätetische Behandlung und, wenn nötig, eine medikamentöse Therapie mit regelmäßiger Überprüfung der Wirkung empfohlen.

Bei isoliert erhöhten Triglyceridwerten (200-500 mg/dl) muss nach den Ursachen der Hypertriglyceridämie gefahndet werden.

Bei extremer Hyperlipidämie (Cholesterin über 300 mg/dl, Triglyceride über 500 mg/dl) ist eine weiterführende Diagnostik beim Fettstoffwechsel-Spezialisten erforderlich.

Eine medikamentöse Therapie ist grundsätzlich nur dann indiziert, wenn die Hyperlipoproteinämie trotz konsequenter Durchführung nicht-medikamentöser Maßnahmen bzw. durch die Behandlung einer bestehenden Grundkrankheit, wie Diabetes mellitus, Gicht und andere, nicht zu beheben ist.

Bei Diabetikern wurde von einer Abnahme der Blutglucose-Konzentration berichtet, die auf eine verbesserte Glucosetoleranz zurückzuführen ist. Bei denselben Patienten war die Konzentration freier Fettsäuren nüchtern und postprandial reduziert.

Es liegen Belege dafür vor, dass die Behandlung mit Fibraten die Häufigkeit von Ereignissen bei koronaren Herzerkrankungen reduziert. Es liegen jedoch keine Hinweise für eine Verringerung der Gesamtmortalität in der primären oder sekundären Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Nach Gabe der nicht-retardierten Formulierung von Bezafibrat erfolgt eine schnelle und nahezu vollständige Resorption des Wirkstoffes. Bei gesunden Probanden ergibt sich nach Einmalgabe von 200 mg ein Plasmaspitzenspiegel von ca. 8 mg/l nach 1-2 Stunden.

Nach Gabe von 400 mg Bezafibrat in der retardierten Formulierung ergibt sich ein Plasmaspitzenspiegel von ca. 6 mg/l nach 3-4 Stunden.

Im menschlichen Serum liegt Bezafibrat zu 94-96 % in proteingebundener Form vor. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt ca. 17 l.

Metabolismus und Elimination

Bezafibrat wird schnell und nahezu ausschließlich - zum Teil nach Metabolisierung - über die Niere eliminiert. Eine Untersuchung an freiwilligen Probanden ergab, dass nach oraler Gabe
95 % der Aktivität von ¹⁴C-markiertem Bezafibrat innerhalb von 48 Stunden im Harn und 3 % in den Fäzes ausgeschieden werden.

50 % der verabreichten Dosis erscheinen im Harn als unverändertes Bezafibrat, 20 % in Form von Glukuroniden. Die renale Clearance liegt im Bereich von 3,4 bis 6,0 l/h. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit beträgt 1-2 Stunden. Die Halbwertzeit von Bezafibrat bei Anwendung der retardierten Formulierung beträgt ca. 2-4 Stunden.

Die Elimination von Bezafibrat ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz verzögert. Um eine Akkumulation von Bezafibrat und toxische Effekte zu vermeiden, muss deshalb die Dosierung der beeinträchtigten Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Mit abnehmender Kreatinin-Clearance verlängert sich die Eliminationshalbwertzeit von Bezafibrat.

Pharmakokinetische Untersuchungen deuten darauf hin, dass im Alter bei beeinträchtigter Leberfunktion die Elimination von Bezafibrat verzögert sein kann. Bei Lebererkrankungen (mit Ausnahme der Fettleber) ist die Anwendung von Bezafibrat kontraindiziert.

Dialysierbarkeit

Bezafibrat ist nicht dialysierbar (Cuprophan-Filter).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur chronischen Toxizität ergaben keine relevanten Hinweise auf eine spezifische Toxizität von Bezafibrat.

Untersuchungen zur Mutagenität von Bezafibrat verliefen negativ.

Bei Ratten und Mäusen wurden in hohen Dosierungen Lebertumore gefunden, die auf Peroxisomenproliferation zurückzuführen sind. Diese Veränderungen sind spezifisch für kleine Nager und wurden bei anderen Tierarten nicht beobachtet. Eine Relevanz für die therapeutische Anwendung beim Menschen ergibt sich daraus nicht. Untersuchungen an Ratte und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Embryotoxische Effekte wurden bei Dosierungen, die im maternaltoxischen Bereich lagen, beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), (Ph.Eur.)

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Macrogol 6000

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Polyacrylat-Dispersion 30 %

Polysorbat 80

Talkum

Titandioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 30 und 100 Retardtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

10784.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:30.07.1990

Datum der Verlängerung der Zulassung: 01.04.2003

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Bioverfügbarkeit

Bei oraler Applikation wird Bezafibrat praktisch vollständig resorbiert. Die relative Bioverfügbarkeit der retardierten im Vergleich zur nicht-retardierten Formulierung beträgt ca. 70 %.

Eine im Jahr 1993 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 12 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[µg/ml] 7,54 ± 2,18 7,98 ± 2,16

maximale Plasma-

konzentration

t_max[h] 3,75 ± 0,75 3,83 ± 0,58

Zeitpunkt der

maximalen Plasma

konzentration

AUC_0-¥[µg/ml* h] 33,67 ± 7,80 34,91 ± 10,19

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: