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• 10.09.2015   Fachinformation (deutsch)
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1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bicadex® 50 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 50 mg Bicaluta-mid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette enthält 59,6 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 6,5 mm.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms in Kombination mit einer Luteinisierungshormon-freisetzendes-Hormon (LHRH)-Analogon-Therapie oder operativer Kastration.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Bicadex ist kontraindiziert bei Kindern (siehe Abschnitt 4.3).

Erwachsene Männer sowie ältere Patienten: Eine Filmtablette 1-mal täglich.

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.

Im Rahmen der Kombinationstherapie sollte die Behandlung mit Bicadex 50 mg gleichzeitig mit der LHRH-Analogon-Therapie bzw. Orchiektomie begonnen werden.

Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Wasser eingenommen.

Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Sie sollte wegen der besseren Compliance stets zur gleichen Tageszeit erfolgen.

Nierenfunktionsstörungen;

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen kann eine erhöhte Kumulation auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    Gegenanzeigen

Bicadex ist bei Frauen und Kindern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6). Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid dürfen nicht zusammen mit Bicalutamid angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei einer Androgen-Entzugstherapie kann das QT-Intervall verlängert sein.

Bei Patienten mit einer QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder mit Risikofaktoren fur eine QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), muss der Arzt vor dem Behandlungsbeginn mit Bicalutamid das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich des Potenzials fur Torsade de Pointes abschätzen.

Bicalutamid wird extensiv in der Leber me-tabolisiert. Bisherige Untersuchungen legen nahe, dass die Elimination bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen langsamer ist und dies zu einer erhöhten Kumulation von Bicalutamid fuhren kann. Daher sollte Bicadex 50 mg bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Wegen möglicher Leberveränderungen sollten regelmäßige Leberfunktionstests in Erwägung gezogen werden. Die Mehrheit der Fälle ist in den ersten 6 Monaten der Behandlung mit Bicalutamid zu erwarten.

Schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen wurden bei der Behandlung mit Bicalutamid selten beobachtet, über Todesfälle wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn schwere Leberfunktionsstörungen auftreten, sollte die Behandlung mit Bicadex 50 mg abgebrochen werden.

Bicalutamid hemmt die Aktivität des Cy-tochrom-P-450-Systems (CYP 3A4); daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Arzneimitteln, die überwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Bei Patienten mit einer Herzerkrankung ist eine regelmäßige Kontrolle der Herzfunktion ratsam.

Bei männlichen Patienten, die LHRH-Agonisten erhalten, wurde eine Verminderung der Glucose-Toleranz beobachtet. Dieses kann sich als Diabetes oder Verlust der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes manifestieren. Daher sollte bei Patienten, die Bicalu-tamid in Kombination mit LHRH-Agonisten erhalten, eine Überwachung des Blutzuckerspiegels in Betracht gezogen werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Ga-lactose-lntoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Bicadex 50 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da eine Androgen-Entzugstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Bicalutamid mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder möglicherweise Torsade de Pointes induzieren, sorgfältig abgeschätzt werden. Zu diesen Arzneimitteln gehören Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, I-butilid), sowie Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika usw. (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt keine Hinweise auf pharmakody-namische oder pharmakokinetische Interaktionen zwischen Bicalutamid und anderen üblicherweise gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln (insbesondere LHRH-Analoga).

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass R- Bicalutamid die Aktivität des CYP-3A4 hemmt sowie in geringerem Ausmaß auch die Aktivität von CYP 2C9-, 2C19 und 2D6.

Obwohl klinische Studien mit Phenazon als Marker fur die Cytochrom-P-450 (CYP)-Aktivität keine Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen mit Bicalutamid ergaben, erhöhte sich die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) von Mi-dazolam um bis zu 80 % nach gleichzeitiger Verabreichung von Bicalutamid über 28 Tage. Ein derartiger Anstieg konnte für Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite relevant sein. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Bicalutamid zusammen mit Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), und bei der gleichzeitigen Verabreichung von Bicalutamid und Wirkstoffen wie Ciclosporin und Calciumantagonisten ist Vorsicht geboten. Eine Reduzierung der Dosis dieser Arzneimittel kann erforderlich sein, insbesondere bei Anzeichen fur verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Bei der Gabe von Ciclosporin wird eine sorgfältige Überwachung der Plasmakonzentrationen und des Krankheitsbildes

Bicadex® 50 mg Filmtabletten

nach Beginn und Beendigung der Behandlung mit Bicalutamid empfohlen.

Bicalutamid sollte bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Oxidationsprozesse in der Leber hemmen, wie z. B. Cimetidin und Ketoconazol, mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Theoretisch konnte dies die Plasmakonzentration von Bicalutamid erhöhen und zu vermehrten Nebenwirkungen fuhren. Die bisherigen Erfahrungen mit höheren Dosen in der Monotherapie zeigen jedoch keine Veränderungen in der Verträglichkeit.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Bicalutamid Warfarm, ein blutgerinnungshemmendes Arzneimittel vom Cumarintyp, aus seiner Eiweißbindung verdrängen kann. Es wird daher empfohlen, die Prothrombinzeit bei Patienten, die gleichzeitig blutgerin-nungshemmede Arzneimittel vom Cumarintyp erhalten engmaschig zu überwachen, wenn die Behandlung mit Bicadex begonnen wird.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf nicht an Schwangere oder stillende Mütter verabreicht werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Bicadex sind Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich. Gelegentlich kann Somnolenz (Schläfrigkeit) auftreten. Betroffene Patienten sollten vorsichtig sein.

4.8    Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100), selten (> 1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) .

Im Zusammenhang mit Bicalutamid wurden in der Monotherapie bzw. in der Kombination mit LHRH-Analoga die folgenden Nebenwirkungen beobachtet:

Untersuchungen Häufig: Gewichtszunahme

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Spannungsgefühl der Brust^1,2, Gynäkomastie^1,2

Häufig: Potenzstörungen bis hin zur erektilen Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig: Asthenie, Ödeme³ (Körperoberfläche: Gesicht, Extremitäten bzw. Stamm)

Häufig: Beckenschmerzen, Schmerzen allgemein, Schüttelfrost, Thoraxschmerzen Gelegentlich: Kopfschmerzen, Nackenschmerzen, Rückenschmerzen

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Schwindel³ Häufig: Schläfrigkeit Gelegentlich: Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Sehr häufig: Bauchschmerzen³, Verstop-fung³, Übelkeit³

Häufig: Diarrho, Dyspepsie, Blähungen Gelegentlich: Mundtrockenheit, MagenDarm Beschwerden Selten: Erbrechen

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig: Hepatotoxizitat, Gelbsucht, Hyper-transaminasämie, Cholestase, die selten schwerwiegend waren. Diese Änderungen waren häufig vorübergehend und verschwanden oder besserten sich bei fortgesetzter Behandlung bzw. nach Absetzen der Therapie.

Selten: Leberversagen⁶ (uber Todesfälle wurde berichtet). Eine regelmäßige Kontrolle der Leberwerte sollte daher in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (Rash, makulopa-puloser Ausschlag)⁴

Häufig: Schwitzen, Nachwachsen von Haa-ren/Hirsutismus, Alopezie, trockene Haut⁷, Pruritus

Selten: Photosensibilität

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Diabetes mellitus, Appetitlosigkeit Gelegentlich: Erhöhung des Blutzuckers, Gewichtsverlust

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anamie³

Sehr selten: Thrombozytopenie

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen³

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: Überempfindlichkeit, An-gioodem und Urtikaria

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung (über Todesfälle wurde berichtet)⁸, Atemnot

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr häufig: Hamaturie³ Gelegentlich: nächtliches Wasserlassen

Herzerkrankungen

Häufig: Myokardinfarkt (über Todesfälle wurde berichtet)⁵, Herzinsuffizienz⁵ Sehr selten: Angina pectoris, Arrhythmien, PR-Verlängerungen, unspezifische EKG-Veränderungen

Nicht bekannt: QT-Verlängerungen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5)

Psychiatrische Erkrankungen Häufig: verminderte Libido, Depression

¹    Kombinationstherapie mit Bicalutamid 50 mg: Möglicherweise bei gleichzeitiger Kastration reduziert.

²    Monotherapie mit Bicalutamid 150 mg: Der Großteil der Patienten entwickelt eine Gynäkomastie und/oder bekommt Brustschmerzen. In Studien wurden diese Symptome bei bis zu 5 % der Patienten als schwerwiegend erachtet. Die Gynäkomastie wird sich unter Umständen nach Abbruch der Therapie spontan nicht zurückbilden, insbesondere nach längerer Behandlung.

³    Monotherapie mit Bicaluatmid 150 mg: Kategorie „Häufig“.

⁴    Kombinationstherapie mit Bicalutamid 50 mg: Möglicherweise reduziert.

⁵    Kombinationstherapie mit Bicalutamid 50 mg: Beobachtung in einer pharmako-epidemiologischen Studie über die Behandlung von Prostata-Karzinomen mit LHRH-Agonisten und Anti-Androgenen. Unter Behandlung mit Bicalutamid 50 mg in Kombination mit LHRH-Agonisten schien das Risiko erhöht zu sein. Kein erhöhtes Risiko war zu erkennen, wenn Bicalutamid in der Dosierung 150 mg als Monotherapie für die Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt wurde.

⁶    Wurde nach einer Auswertung von Daten nach Markteinführung als Nebenwirkung aufgenommen. Die Häufigkeit wurde bestimmt anhand des Auftretens von Leberversagen als unerwünschtes Ereignis bei Patienten, die während der offenen Behandlungsphase im Bicalutamid-Arm der EPC-Studien mit 150 mg behandelt wurden.

⁷    Gemäß den Kodierungs-Konventionen, die in den EPC-Studien angewendet wurden, wurden unerwünschte Ereignisse von „trockener Haut“ unter dem COSTART-Begriff „Rash“ kodiert. Daher kann fur die Monotherapie mit Bicalutamid 150 mg keine separate Häufigkeit bestimmt werden. Es wird jedoch die gleiche Häufigkeit wie für die Kombinationstherapie mit Bicalu-tamid 50 mg angenommen.

Bicadex® 50 mg Filmtabletten

⁸ Wurde nach einer Auswertung von Daten nach Markteinführung als Nebenwirkung aufgenommen. Die Häufigkeit wurde be-

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine Erfahrungen bezüglich der Überdosierung beim Menschen. Es existiert kein spezifisches Antidot. Eine Überdosierung sollte daher symptomatisch behandelt werden. Da Bicalutamid in hohem Maße an Proteine gebunden ist und nicht unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, ist eine Dialyse nicht zweckmäßig. Es empfehlen sich allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschlieslich einer engmaschigen Überwachung der Vitalfunktionen des Patienten. Bei Patienten mit ungetrübter Bewusstseinslage sollte man Erbrechen auslösen, falls es nicht spontan auftritt.

5. PHARMAKOLOGISCHE

EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nichtsteroidales Antiandrogene,

ATC-Code: L02BB03.

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen ohne andere endokrine Aktivität und liegt als Racemat vor. Die antiandrogene Aktivität geht nahezu ausschließlich vom R-Enantiomer aus. Bicalutamid bindet stimmt anhand des Auftretens von interstitieller Pneumonie als unerwünschtes Ereignis bei Patienten, die während der randomikompetitiv an den normalen („wild type“) zellulären Androgen-Rezeptor ohne die Genexpression zu aktivieren und unterbindet den Androgen-Stimulus auf die Prostata- bzw. Prostatakarzinomzelle.

Neben dieser peripheren Wirkung wird durch die Besetzung der zentralen Androgen-Rezeptoren der negative Feedback am Hypothalamus blockiert. Als Folge kommt es zu einem Anstieg der Gonadotropinsekretion und nachfolgend des Testosterons. Bezogen auf den Ausgangswert lag der Testosteronanstieg bei dem 1,6fachen innerhalb eines Monats nach Therapiebeginn (Monotherapie-Studien). Bei der Kombinationsbehandlung Bicaluatmid 50 mg plus LHRH-Analogon bzw. nach Orchiektomie spielt dieser zentrale Effekt keine Rolle, da die LH-Freisetzung bzw. TestosteronProduktion bereits unterdrückt ist.

Klinisch kann das Absetzen von Bicaluta-mid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom fuhren. Bicalutamid in einer Dosierung von 150 mg wurde untersucht bei Patienten mit lokal begrenztem (T1-T2, N0 oder NX, M0) oder lokal fortgeschrittenem (T3-T4, alle N, M0; T1-T2, N+, M0) nicht-metastasiertem Prostatakrebs in einer kombinierten Analyse von 3 Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien an 8113 Patienten, in denen Bicalutamid als unmittelbare Hormontherapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (vor allem externe Strahlentherapie) verabreicht wurde. Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 9,7 Jahren trat bei 36,6 % und 38,17 % aller mit Bicalutmaid bzw. mit Placebo behandelten Patienten eine objektive Progression der Erkrankung auf.

Eine Verminderung des Risikos einer objektiven Progression der Erkrankung wurde sierten Behandlungsphase im Bicalutamid-Arm der EPC-Studien mit 150 mg behandelt wurden.

bei den meisten Patientengruppen beobachtet, jedoch war diese bei den Patientengruppen mit dem höchsten Progressionsrisiko am deutlichsten. Deshalb konnte der behandelnde Arzt entscheiden, dass für einen Patienten mit geringem Progressionsrisiko, insbesondere in der adjuvanten Situation nach einer radikalen Prostatektomie, ein Aufschieben der hormonalen Therapie bis zum Auftreten von Anzeichen einer Krankheitsprogression die optimale Behandlungsstrategie ist.

Bei einer Mortalität von 31,4 % (HR = 1,01; 95 % CI 0,94 bis 1,09) wurde nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 9,7 Jahren kein Unterschied hinsichtlich Gesamtüberleben beobachtet. Dennoch waren in exploratorischen SubgruppenAnalysen einige Tendenzen ersichtlich.

Die Daten hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens im Zeitverlauf basierend auf einer Ka-plan-Meier-Schatzung bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung sind in den Tabellen 1und 2 zusammengefasst.

Bei Patienten mit lokal begrenzter Erkrankung, die Bicalutamid alleine erhielten, konnte kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben nachgewiesen werden. Bei diesen Patienten, für die ansonsten beobachtendes Abwarten angewendet worden wäre, gab es einen Trend zu verminderter Überlebensdauer im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (HR = 1,15; 95 % CI 1,00 bis 1,32). Vor diesem Hintergrund wird das NutzenRisiko-Profil für die Anwendung von Bica-lutamid bei Patienten mit lokal begrenzter Erkrankung als unvorteilhaft erachtet.

Tabelle 1: Anteil lokal fortgeschrittener Patienten mit Progression der Erkrankung im Zeitverlauf nach Therapie-Subgruppen

Analyse-Population	Behandlungs-	Ereignisse	Ereignisse	Ereignisse	Ereignisse
	arm	(%) nach 3	(%) nach 5	(%) nach 7	(%) nach 10
		Jahren	Jahren	Jahren	Jahren
Watchful Waiting (Beobach-	Bicalutamid	19,7%	36,3%	52,1%	73,2%
tendes Abwarten) (n=657)	150mg Placebo	39,8%	59,7%	70,7%	79,1%
Strahlentherapie (n=305)	Bicalutamid	13,9%	33,0%	42,1%	62,7%
	150mg Placebo	30,7%	49,4%	58,6%	72,2%
Radikale Prostatektomie	Bicalutamid	7,5%	14,4%	19,8%	29,9%
(n=1719)	150mg Placebo	11,7%	19,4%	23,2%	30,9%

Bicadex® 50 mg Filmtabletten

Tabelle 2: Gesamtüberleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach Therapie-Subgruppen

Analyse-Population	Behandlungs-	Ereignisse (%)	Ereignisse (%)	Ereignisse (%)	Ereignisse (%)
	arm	nach 3 Jahren	nach 5 Jahren	nach 7 Jahren	nach 10 Jahren
Watchful Waiting (Beobach-	Bicalutamid	14,2%	29,4%	42,2%	65,0%
tendes Abwarten) (n=657)	150mg Placebo	17,0%	36,4%	53,7%	67,5%
Strahlentherapie (n=305)	Bicalutamid	8,2%	20,9%	30,0%	48,5%
	150mg Placebo	12,6%	23,1%	38,1%	53,3%
Radikale Prostatektomie	Bicalutamid	4,6%	10,0%	14,6%	22,4%
(n=1719)	150mg Placebo	4,2%	8,7%	12,6%	20,2%

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid wird nach oraler Gabe gut reb-sorbiert. Es gibt keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Effekt der Nahrung auf die Bioverfügbarkeit.

Einmalgabe: (S)-Bicalutamid wird schnell resorbiert und eliminiert. Nach Einmalgabe von 50 mg Bicalutamid bei gesunden Freiwilligen wurde innerhalb von 2,5 Stunden für S-Bicalutamid eine Plasmaspitzenkonzentration von durchschnittlich 66,1 ng/ml erreicht. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 1,3 Tage.

Im Gegensatz dazu stieg der Plasmaspiegel des R-Enantiomers, von dem die hauptsächliche antiandrogene Wirkung ausgeht, langsamer an; er erreichte nach 29 ± 3 Stunden eine durchschnittliche Spitzenkonzentration von 741 ± 27 (SE; n = 27) ng/ml. Die Eliminationshalbwertszeit betrug 5,75 ± 0,46 Tage.

Bei einmal täglicher Verabreichung von Bicalutamid 50 mg oder 150 mg akkumuliert das (R)-Enantiomer wegen seiner langen Halbwertszeit im Plasma um etwa das Zehnfache; der Steady-state-Plasmaspiegel wird nach etwa einem Monat erreicht.

Die durchschnittliche Steady-state-Konzentration des R-Enantiomers liegt bei

8,9 Mikrogramm/ml (Bereich: 1,5 - 17,5 Mikrogramm/ml) bei täglicher Gabe von Bicalutamid 50 mg. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit, die sich aus der täglichen Dosierung ergab, betrug 7,4 Tage (Bereich: 2,3 - 22,2 Tage).

Bei täglicher Verabreichung von Bicalutamid 150 mg wurden Steady-state-Plasmaspiegel des (R)-Enantiomers von etwa 22 Mikrogramm/ml beobachtet. Im Steady-state liegen ca. 99 % der Substanz in Form des hauptsächlich wirksamen (R)-Enantiomers im Plasma vor.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften, des (R)-Enantiomers werden weder durch das Alter der Patienten noch durch Nierenfunktionsstörungen oder leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörungen beeinflusst. Es gibt Hinweise darauf, dass bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung das (R)-Enantiomer langsamer eliminiert wird.

Bicalutamid wird stark an Proteine gebunden (Racemat 96 %, R-Enantiomer > 99 %) und extensiv verstoffwechselt (Oxidation und Glucuronidierung). Die Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über die Nieren und die ausgeschieden.

In einer klinischen Studie betrug bei einer Tagesdosis von 150 mg Bicalutamid die durchschnittliche Konzentration von R-Bicalutamid im Sperma des Mannes 4,9 Mikrogramm/ml. Die Menge an Bicaluta-mid, die der weiblichen Partnerin beim Sexualverkehr potentiell übertragen werden kann, ist gering und entspricht ungefahr 0,3 Mikrogramm/kg. Dies liegt unter dem Wert, der erforderlich ist, um bei Labortieren Effekte bei der Nachkommenschaft auszulösen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bicalutamid ist ein wirksames Antiandrogen und im Tierversuch ein Induktor mischfunktioneller Oxidasen. Veränderungen am Zielorgan, einschließlich einer Tumorinduktion (Leydig-Zellen, Schilddrüse, Leber) bei Tieren, werden auf diese Wirkung zurückgeführt. Eine Enzyminduktion wurde beim Menschen nicht beobachtet, und keiner dieser Befunde wird fur die Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom als relevant erachtet. Eine Atrophie der Hodenkanälchen ist ein vorhersehbarer Klasseneffekt der Antiandrogene und wurde bei allen untersuchten Spezies beobachtet. Hodenatrophien waren 24 Wochen nach einer 12-monatigen Toxizitätsuntersuchung bei wiederholter Verabreichung an Ratten vollständig reversibel, wobei die Wiederherstellung der Funktion in Reproduktionsstudien 7 Wochen nach 11-wöchiger Behandlungsdauer offensichtlich war. Ein Zeitraum verminderter Fruchtbarkeit bzw. Unfruchtbarkeit beim Mann ist anzunehmen.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat Povidon K 25 Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.) Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzuq:

Opadry OY-S-9622 bestehend aus:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Propylenglycol

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium Blisterpackung mit jeweils 10 Filmtabletten

10 Filmtabletten 30 Filmtabletten 90 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Tel.: (04721)606-0 Fax: (04721)606-333 E-Mail info@tad.de

8.    ZULASSUNGSNUMMER

Bicadex® 50 mg Filmtabletten

82537.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

03. Januar 2011

10.    STAND DER INFORMATION

06.2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibung spflichtig

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