^{Fachinformation}

Bicalutamid-Actavis 50 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bicalutamid-Actavis 50 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 50 mg Bicalutamid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 60,44 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung BCM 50 auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms in Kombination mit einer LHRH-(Luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon)-Analogon-Therapie oder einer operativen Kastration.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene Männer einschließlich älteren Patienten:

1-mal täglich eine 50 mg Filmtablette oral einnehmen.

Kinder und Jugendliche

Bicalutamid ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Die Filmtablette sollte unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Behandlung mit Bicalutamid sollte ununterbrochen mindestens 3 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem LHRH-Analogon oder zur gleichen Zeit wie eine operative Kastration begonnen werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Das Arzneimittel kann bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung akkumulieren (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Bicalutamid ist bei Frauen und Kindern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Bicalutamid darf Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile nicht verabreicht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Vorliegende Daten weisen darauf hin, dass es bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen zu einer langsameren Elimination, und dadurch zu einer vermehrten Akkumulation von Bicalutamid kommen kann. Daher darf Bicalutamid bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden.

Unter Bicalutamid wurde in seltenen Fällen eine schwere Leberschädigung beobachtet und fatale Ausgänge wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei schweren Veränderungen sollte die Behandlung mit Bicalutamid abgebrochen werden.

Um mögliche Veränderungen der Leber zu erkennen, sind regelmäßige Leberfunktionstests durchzuführen. Es wird erwartet, dass die Mehrzahl der Veränderungen in den ersten 6 Monaten der Bicalutamid-Therapie auftritt.

Bei männlichen Patienten, die mit LHRH-Agonisten behandelt wurden, wurde eine verminderte Glucosetoleranz beobachtet. Diese kann bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes als Diabetes oder einem Verlust der glykämischen Kontrolle manifestieren. Daher sollte bei Patienten, die mit Bicalutamid in Kombination mit LHRH-Agonisten behandelt werden, der Blutzucker überwacht werden.

Es wurde gezeigt, dass Bicalutamid Cytochrom P450 (CYP 3A4) hemmt; daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keine Hinweise auf pharmakologischen oder pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Bicalutamid und LHRH-Analoga.

In-vitro-Studien zeigten, dass das R-Enantiomer von Bicalutamid ein CYP 3A4-Inhibitor ist und auch in geringerem Ausmaß CYP 2C9, 2C19 und 2D6 hemmt.

Obwohl in klinischen Studien mit Antipyrin als Marker für die Cytochrom P450 (CYP)-Aktivität kein Interaktionspotenzial mit Bicalutamid nachgewiesen werden konnte, war die mittlere Midazolam-Exposition (AUC) nach einer 28-tägigen gleichzeitigen Verabreichung mit Bicalutamid um bis zu 80% erhöht. Für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite könnte eine solche Erhöhung relevant sein. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert, und bei der gemeinsamen Gabe von Bicalutamid mit Wirkstoffen wie Ciclosporin und Kalziumkanal-Blockern ist Vorsicht geboten. Eine Dosisreduktion kann für diese Arzneimittel vor allem dann erforderlich sein, wenn verstärkte oder unerwünschte Wirkungen auftreten. Für Ciclosporin wird empfohlen, Plasmakonzentrationen und den klinischen Zustand zu Beginn oder nach Absetzen der Bicalutamid-Therapie engmaschig zu überwachen.

Bei der Verschreibung von Bicalutamid mit anderen Arzneimitteln, die die Arzneimitteloxidation hemmen können (z.B. Cimetidin und Ketoconazol), ist Vorsicht geboten. Es könnte theoretisch zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Bicalutamid und somit zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen kommen.

In-vitro-Studien zeigten, dass Bicalutamid Warfarin, ein Antikoagulans vom Cumarin-Typ, aus seiner Proteinbindung verdrängen kann. Es wird daher empfohlen, die Prothrombinzeit engmaschig zu überwachen, wenn Bicalutamid bei Patienten eingesetzt wird, die bereits Cumarin-Antikoagulanzien erhalten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf nicht an Schwangere oder Stillende verabreicht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bicalutamid hat vermutlich keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es ist jedoch zu beachten, dass gelegentlich Schwindel oder Schläfrigkeit auftreten können. Betroffene Patienten sollten Vorsicht walten lassen.

4.8 Nebenwirkungen

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100; <1/10

Gelegentlich: ≥1/1.000; <1/100

Selten: ≥1/10.000; <1/1.000

Sehr selten: <1/10.000, unbekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Häufigkeit	Bicalutamid 50 mg (+ LHRH-Analogon)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Anämie
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Überempfindlichkeit, Angioödem und Urtikaria
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig	Verminderte Libido, Depression
Herzerkrankungen	Häufig	Myocardinfarkt (fatale Ausgänge wurden berichtet)a, Herzinsuffizienza
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig Häufig	Schwindel Somnolenz
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hitzewallungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	Interstitielle Lungenerkrankungb (fatale Ausgänge wurden berichtet)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig Häufig	Bauchschmerzen, Verstopfung, Übelkeit Dyspepsie, Flatulenz
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig Selten	Hepatotoxizität, Gelbsucht, Hypertransaminasämic Leberversagend (fatale Ausgänge wurden berichtet)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Alopezie, Hirsutismus/erneutes Haarwachstum, trockene Haut, Pruritus, Rash
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig	Hämaturie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Sehr häufig Häufig	Gynäkomastie und Druckempfindlichkeit der Bruste Erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig Häufig	Asthenie, , Ödeme Brustschmerzen
Untersuchungen	Häufig	Gewichtszunahme

^a Beobachtet in einer pharmako-epidemologischen Studie über LHRH-Agonisten und Antiandrogene, die zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt wurden. Das Risiko scheint erhöht zu sein, wenn 50 mg Bicalutamid zusammen mit LHRH-Agonisten gegeben wurde, aber es wurde keine erhöhtes Risiko bei Gabe von 150 mg Bicalutamid als Monotherapie aufgezeigt.

^b Aufgeführt als Nebenwirkung, die aus der Beurteilung von Daten nach Markteinführung resultieren. Die Häufigkeit wurde anhand des berichteten Auftretens von „interstitieller Lungenerkrankung“ während einer Behandlung innerhalb einer randomisierten EPC-Studie mit 150 mg bestimmt.

^c Leberfunktionsstörungen sind selten schwerwiegend und waren häufig vorübergehend, verschwanden oder besserten sich unter fortgesetzter Therapie oder nach Absetzen der Behandlung.

^d Aufgeführt als Nebenwirkung, die aus der Beurteilung von Daten nach Markteinführung resultieren. Die Häufigkeit wurde anhand des berichteten Auftretens von „Leberversagen“ während einer Behandlung innerhalb einer randomisierten EPC-Studie mit 150 mg bestimmt.

^e Möglicherweise bei gleichzeitiger Kastration reduziert.

4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen liegen keine Erfahrungen vor. Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen. Da Bicalutamid in hohem Maße an Proteine gebunden wird und nicht in unveränderter Weise im Urin nachweisbar ist, ist es unwahrscheinlich, dass eine Dialyse eine Wirkung zeigt. Es sind allgemeine supportive Maßnahmen einschließlich einer engmaschigen Kontrolle der Vitalfunktionen angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiandrogene

ATC-Code: L02BB03

Bicalutamid ist ein nicht-steroidales Antiandrogen, ohne sonstige endokrine Wirksamkeit. Es bindet an Androgen-Rezeptoren, ohne die Genexpression zu aktivieren, und hemmt dadurch den Androgen-Stimulus. Die Regression von Prostatatumoren basiert auf dieser Hemmung. Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid in einer Untergruppe von Patienten zum Antiandrogen-Entzugs-Syndrom führen.

Bicalutamid liegt als Racemat vor, wobei die antiandrogene Aktivität nahezu ausschließlich vom R-Enantiomer ausgeht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Es gibt keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit.

Das (S)-Enantiomer wird im Vergleich zum (R)-Enantiomer rasch ausgeschieden, wobei letzteres eine Plasma-Eliminationshalbwertszeit von etwa 1 Woche aufweist.

Bei täglicher Verabreichung von Bicalutamid kommt es zu einer etwa zehnfachen Kumulation des (R)-Enantiomers im Plasma, was auf seine lange Halbwertszeit zurückzuführen ist.

Die Plasmakonzentrationen des (R)-Enantiomers von ca. 9 µg/ml werden bei der täglichen Verabreichung von 50mg Bicalutamid beobachtet. Im Steady-Statemacht das überwiegend aktive (R)-Enantiomer 99 % der gesamten zirkulierenden Wirkstoffmenge aus.

Die Pharmakokinetik des (R)-Enantiomers ist unabhängig von Faktoren wie Alter, Nierenfunktionsstörungen oder leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen. Es gibt Anzeichen dafür, dass bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung das (R)-Enantiomer langsamer aus dem Plasma eliminiert wird.

Bicalutamid wird in hohem Maße an Protein gebunden (das Racemat zu 96 %, das (R)-Enantiomer zu 99,6 %) und weitgehend metabolisiert (über Oxidation und Glukuronidierung): Seine Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über die Nieren und die Galle ausgeschieden. Nach Ausscheidung über die Galle kommt es zu Hydrolyse der Glucuronide.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bicalutamid hat sich im Tierversuch und beim Menschen als reiner und hochwirksamer Androgenrezeptor-Antagonist erwiesen. Die wichtigste pharmakologische Sekundärwirkung ist die Induktion von CYP450-abhängigen mischfunktionellen Oxidasen in der Leber. Beim Menschen wurde eine Enzyminduktion nicht beobachtet. Veränderungen der Zielorgane bei Tieren stehen eindeutig in Zusammenhang mit den pharmakologischen Primär- und Sekundärwirkungen von Bicalutamid. Dazu zählen die Involution androgenabhängiger Gewebe; follikuläre Adenome der Schilddrüse, Hyperplasien und Neoplasien bzw. Karzinome von Leber und Leydig-Zellen; Störungen in der sexuellen Differenzierung bei männlichen Nachkommen; reversible Fertilitätsstörung bei männlichen Tieren. Genotoxizitätsstudien haben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Bicalutamid ergeben. Alle im Tierversuch beobachteten Nebenwirkungen werden als irrelevant für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom angesehen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Crospovidon

Povidon K-29/32

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Natriumdodecylsulfat

Überzug

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC/Alu-Blisterpackungen

30 (N1) und 90 (N3) Filmtabletten

Klinikpackung mit 40 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb:

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909-0

Telefax: 089/558909-240

8. ZULASSUNGSNUMMER

67925.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

04.12. 2007 / 10. 01.2012

10. STAND DER INFORMATION

August 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig