Bicalutamid Al 50 Mg Filmtabletten
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Bicalutamid AL 50 mg Filmtabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Filmtablette enthält: 50 mg Bicalutamid
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 60 mg Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Filmtablette
Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Kombinationstherapie mit Bicalutamid AL 50 mg Bicalutamid AL 50 mg ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei denen in Kombination mit Maßnahmen zur Suppression des Plasmatestosterons auf Kastrationsniveau eine maximale Androgenblockade (MAB) erreicht werden soll.
Monotherapie mit 3 Tabletten Bicalutamid AL 50 mg (150 mg Bicalutamid) Bicalutamid AL 50 mg in einer Dosierung von 150 mg ist angezeigt entweder als alleinige Therapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom und hohem Progressionsrisiko (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Bicalutamid ist kontraindiziert bei Kindern (siehe Abschnitt 4.3). Kombinationstherapie mit Bicalutamid AL 50 mg
Erwachsene Männer sowie ältere Patienten: Eine Filmtablette 1-mal täglich.
Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.
Im Rahmen der Kombinationstherapie sollte die Behandlung mit Bicalutamid AL 50 mg gleichzeitig mit der LHRH-Analogon-Therapie bzw. Orchiektomie begonnen werden.
Monotherapie mit 3 Tabletten Bicalutamid AL 50 mg (150 mg Bicalutamid) Erwachsene Männer sowie ältere Patienten: 3 Filmtabletten 1-mal täglich. Die Einnahme der 3 Filmtabletten sollte gleichzeitig erfolgen.
Im Rahmen der Monotherapie sollte Bicalutamid AL 50 mg ohne Unterbrechung mindestens 2 Jahre oder bis zum Auftreten einer Progression der Erkrankung eingenommen werden.
Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Wasser eingenommen.
Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Sie sollte wegen der besseren Compliance stets zur gleichen Tageszeit erfolgen.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen kann eine erhöhte Kumulation auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
4.3 Gegenanzeigen
Bicalutamid ist bei Frauen und Kindern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).
Bicalutamid darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei einer Androgen-Entzugstherapie kann das QT-Intervall verlängert sein.
Bei Patienten mit einer QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), muss der Arzt vor dem Behandlungsbeginn mit Bicalutamid AL 50 mg das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich des Potenzials für Torsade de pointes abschätzen.
Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Bisherige Untersuchungen legen nahe, dass die Elimination bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen langsamer ist und dies zu einer Kumulation von Bicalutamid führen kann. Daher sollte Bicalutamid AL 50 mg bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.
Wegen möglicher Leberveränderungen sollten regelmäßige Leberfunktionstests in Erwägung gezogen werden. Die Mehrheit der Fälle ist in den ersten 6 Monaten der Behandlung mit Bicalutamid zu erwarten.
Schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen wurden bei der Behandlung mit Bicalutamid selten beobachtet und über Todesfälle wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn schwere Leberfunktionsstörungen auftreten, sollte die Behandlung mit Bicalutamid AL 50 mg abgebrochen werden.
Bicalutamid hemmt die Aktivität des Cytochrom-P-450-Systems (CYP 3A4); daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Arzneimitteln, die überwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Monotherapie mit 3 Tabletten Bicalutamid AL 50 mg:
Bei Patienten mit einer objektiven Progression der Erkrankung und einem erhöhten PSA-Wert sollte ein Abbruch der Bicalutamid-Therapie in Betracht gezogen werden.
Bei männlichen Patienten, die LHRH-Agonisten erhalten, wurde eine Verminderung der Glucose-Toleranz beobachtet. Dieses kann sich als Diabetes oder Verlust der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes manifestieren. Daher sollte bei Patienten, die Bicalutamid in Kombination mit LHRH-Agonisten erhalten, eine Überwachung des Blutzuckerspiegels in Betracht gezogen werden.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Bicalutamid AL 50 mg nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Da eine Androgen-Entzugstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Bicalutamid AL 50 mg mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder möglicherweise Torsade de pointes induzieren, sorgfältig abgeschätzt werden. Zu diesen Arzneimitteln gehören Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse
III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), sowie Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika usw. (siehe Abschnitt 4.4).
Es gibt bisher keine Hinweise auf pharmakodynamische oder pharmakokinetische Interaktionen zwischen Bicalutamid und anderen üblicherweise gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln (insbesondere LHRH-Analoga).
/n-w'f/o-Untersuchungen haben gezeigt, dass R-Bicalutamid die Aktivität des CYP3A4 hemmt sowie in geringerem Ausmaß auch die Aktivität von CYP2C9, 2C19 und 2D6.
Obwohl klinische Studien mit Phenazon als Marker für die Cytochrom-P-450 (CYP)-Aktivität keine Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen mit Bicalutamid ergaben, erhöhte sich die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) von Midazolam um bis zu 80% nach gleichzeitiger Verabreichung von Bicalutamid über 28 Tage. Ein derartiger Anstieg könnte für Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite relevant sein. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Bicalutamid zusammen mit Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), und bei der gleichzeitigen Verabreichung von Bicalutamid und Wirkstoffen wie Ciclosporin und Calciumantagonisten ist Vorsicht geboten. Eine Reduzierung der Dosis dieser Arzneimittel kann erforderlich sein, insbesondere bei Anzeichen für verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Bei der Gabe von Ciclosporin wird eine sorgfältige Überwachung der Plasmakonzentrationen und des Krankheitsbildes nach Beginn und Beendigung der Behandlung mit Bicalutamid empfohlen.
Bicalutamid sollte bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Oxidationsprozesse in der Leber hemmen, wie z.B. Cimetidin und Ketoconazol, mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Theoretisch könnte dies die Plasmakonzentration von Bicalutamid erhöhen und zu vermehrten Nebenwirkungen führen. Die bisherigen Erfahrungen mit höheren Dosen in der Monotherapie zeigen jedoch keine Veränderungen in der Verträglichkeit.
/n-w'f/o-Untersuchungen haben gezeigt, dass Bicalutamid Warfarin, ein blutgerinnungshemmendes Arzneimittel vom Cumarintyp, aus seiner Eiweißbindung verdrängen kann. Es wird daher empfohlen, die Prothrombinzeit bei Patienten, die gleichzeitig blutgerinnungshemmende Arzneimittel vom Cumarintyp erhalten, engmaschig zu überwachen, wenn die Behandlung mit Bicalutamid begonnen wird.
Es gibt bisher keine Hinweise, dass eine Dosierung von Bicalutamid bis zu 150 mg täglich zu einer Enzyminduktion in der Leber führt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf nicht an Schwangere oder stillende Mütter verabreicht werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Während der Behandlung mit Bicalutamid AL sind Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich. Gelegentlich kann Somnolenz (Schläfrigkeit) auftreten. Betroffene Patienten sollten vorsichtig sein.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Im Zusammenhang mit Bicalutamid wurden in der Monotherapie bzw. in der Kombination mit LHRH-Analoga die folgenden Nebenwirkungen beobachtet:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig: Anämie3.
Sehr selten: Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Angioödem und Urtikaria.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Diabetes mellitus, Appetitlosigkeit.
Gelegentlich: Erhöhung des Blutzuckers, Gewichtsverlust.
Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Verminderte Libido, Depression.
Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Schwindel3.
Häufig: Schläfrigkeit.
Gelegentlich: Schlaflosigkeit.
Herzerkrankungen
Häufig: Myokardinfarkt5 (über Todesfälle wurde berichtet), Herzinsuffizienz5. Sehr selten: Angina pectoris, Arrhythmien, PR-Verlängerung, unspezifische EKG-Veränderungen.
Nicht bekannt: QT-Verlängerungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Hitzewallungen3
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
O
Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung0 (über Todesfälle wurde berichtet), Atemnot.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig: Bauchschmerzen1 2, Verstopfung2, Übelkeit2.
Häufig: Diarrhö, Dyspepsie, Blähungen.
Gelegentlich: Mundtrockenheit, Magen-Darm Beschwerden.
Selten: Erbrechen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Hepatotoxizität, Gelbsucht, Hypertransaminasämie, Cholestase, die selten schwerwiegend waren. Diese Änderungen waren häufig vorübergehend und verschwanden oder besserten sich bei fortgesetzter Behandlung bzw. nach Absetzen der Therapie.
Selten: Leberversagen6 (über Todesfälle wurde berichtet). Eine regelmäßige Kontrolle der Leberwerte sollte daher in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig: Ausschlag4 (Rash, makulopapulöser Ausschlag).
Häufig: Schwitzen, Nachwachsen von Haaren/Hirsutismus, Alopezie, trockene Haut7, Pruritus.
Selten: Photosensibilität.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr häufig: Hämaturie3.
Gelegentlich: Nächtliches Wasserlassen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sehr häufig: Spannungsgefühl der Brust12, Gynäkomastie12.
Häufig: Potenzstörungen bis hin zur erektilen Dysfunktion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie, Ödeme2 (Körperoberfläche: Gesicht, Extremitäten bzw.
Stamm).
Häufig: Beckenschmerzen, Schmerzen allgemein, Schüttelfrost, Thoraxschmerzen.
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Nackenschmerzen, Rückenschmerzen.
Untersuchungen Häufig: Gewichtszunahme.
1
1 Kombinationstherapie mit Bicalutamid AL 50 mg: Möglicherweise bei gleichzeitiger Kastration reduziert.
Studien wurden diese Symptome bei bis zu 5% der Patienten als schwerwiegend erachtet. Die Gynäkomastie wird sich unter Umständen nach Abbruch der Therapie spontan nicht zurückbilden, insbesondere nach längerer Behandlung.
3
3 Monotherapie mit 3 Tabletten Bicalutamid AL 50 mg: Möglicherweise reduziert.
4 Kombinationstherapie mit Bicalutamid AL 50 mg: Möglicherweise reduziert.
5 Kombinationstherapie mit Bicalutamid AL 50 mg: Beobachtung in einer pharmako-epidemiologischen Studie über die Behandlung von ProstataKarzinomen mit LHRH-Agonisten und Anti-Androgenen. Unter Behandlung mit Bicalutamid AL 50 mg in Kombination mit LHRH-Agonisten schien das Risiko erhöht zu sein. Kein erhöhtes Risiko war zu erkennen, wenn Bicalutamid in der Dosierung 150 mg als Monotherapie für die Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt wurde.
6 Wurde nach einer Auswertung von Daten nach Markteinführung als Nebenwirkung aufgenommen. Die Häufigkeit wurde bestimmt anhand des Auftretens von Leberversagen als unerwünschtes Ereignis bei Patienten, die während der offenen Behandlungsphase im Bicalutamid-Arm der EPC-Studien mit 150 mg behandelt wurden.
7 Gemäß den Kodierungs-Konventionen, die in den EPC-Studien angewendet wurden, wurden unerwünschte Ereignisse von „trockener Haut" unter dem COSTART-Begriff „Rash" kodiert. Daher kann für die Monotherapie mit 3 Tabletten Bicalutamid 50 mg keine separate Häufigkeit bestimmt werden. Es wird jedoch die gleiche Häufigkeit wie für die Kombinationstherapie mit Bicalutamid 50 mg angenommen.
Q
8 Wurde nach einer Auswertung von Daten nach Markteinführung als Nebenwirkung aufgenommen. Die Häufigkeit wurde bestimmt anhand des Auftretens von interstitieller Pneumonie als unerwünschtes Ereignis bei Patienten, die während der randomisierten Behandlungsphase im Bicalutamid-Arm der EPC-Studien mit 150 mg behandelt wurden.
Weiterhin wurde in klinischen Studien bei der Behandlung mit Bicalutamid plus einem LHRH-Analogon von Herzversagen berichtet (nach Meinung der Prüfärzte eine mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkung mit einer Häufigkeit von >1 %). Es gibt keine Belege für einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelbehandlung.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von
Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es gibt keine Erfahrungen bezüglich der Überdosierung beim Menschen. Es existiert kein spezifisches Antidot. Eine Überdosierung sollte daher symptomatisch behandelt werden.
Da Bicalutamid in hohem Maße an Proteine gebunden ist und nicht unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, ist eine Dialyse nicht zweckmäßig. Es empfehlen sich allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich einer engmaschigen Überwachung der Vitalfunktionen des Patienten.
Bei Patienten mit ungetrübter Bewusstseinslage sollte man Erbrechen auslösen, falls es nicht spontan auftritt.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: nichtsteroidales Antiandrogen.
ATC-Code: L02BB03
Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen ohne andere endokrine Aktivität und liegt als Racemat vor. Die antiandrogene Aktivität geht nahezu ausschließlich vom R-Enantiomer aus. Bicalutamid bindet kompetitiv an den normalen („wild type") zellulären Androgen-Rezeptor ohne die Genexpression zu aktivieren und unterbindet den Androgen-Stimulus auf die Prostata- bzw. Prostatakarzinomzelle.
Neben dieser peripheren Wirkung wird durch die Besetzung der zentralen Androgen-Rezeptoren der negative Feedback am Hypothalamus blockiert. Als Folge kommt es zu einem Anstieg der Gonadotropinsekretion und nachfolgend des Testosterons. Bezogen auf den Ausgangswert lag der Testosteronanstieg bei dem 1,6fachen innerhalb eines Monats nach Therapiebeginn (Monotherapie-Studien). Bei der Kombinationsbehandlung Bicalutamid AL 50 mg plus LHRH-Analogon bzw. nach Orchiektomie spielt dieser zentrale Effekt keine Rolle, da die LH-Freisetzung bzw. Testosteron-Produktion bereits unterdrückt ist.
Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.
Bicalutamid in einer Dosierung von 150 mg wurde untersucht bei Patienten mit lokal begrenztem (T1-T2, N0 oder NX, M0) oder lokal fortgeschrittenem (T3-T4, alle N, M0; T1-T2, N+, M0) nicht-metastasiertem Prostatakrebs in einer kombinierten Analyse von 3 Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien an 8113 Patienten, in denen Bicalutamid als unmittelbare Hormontherapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (vor allem externe Strahlentherapie) verabreicht wurde. Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 9,7 Jahren trat bei 36,6% und 38,17% aller mit Bicalutamid bzw. mit Placebo behandelten Patienten eine objektive Progression der Erkrankung auf.
Eine Verminderung des Risikos einer objektiven Progression der Erkrankung wurde bei den meisten Patientengruppen beobachtet, jedoch war diese bei den Patientengruppen mit dem höchsten Progressionsrisiko am deutlichsten. Deshalb könnte der behandelnde Arzt entscheiden, dass für einen Patienten mit geringem Progressionsrisiko, insbesondere in der adjuvanten Situation nach einer radikalen Prostatektomie, ein Aufschieben der hormonalen Therapie bis zum Auftreten von Anzeichen einer Krankheitsprogression die optimale Behandlungsstrategie ist.
Bei einer Mortalität von 31,4% (HR = 1,01; 95% CI 0,94 bis 1,09) wurde nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 9,7 Jahren kein Unterschied hinsichtlich Gesamtüberleben beobachtet. Dennoch waren in exploratorischen Subgruppen-Analysen einige Tendenzen ersichtlich.
Die Daten hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens im Zeitverlauf basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:
Tabelle 1: Anteil lokal fortgeschrittener Patienten mit Progression der Erkrankung im Zeitverlauf nach Therapie-Subgruppen
|
Analyse Population |
Behandlungsarm |
Ereignisse (%)nach 3 Jahren |
Ereignisse (%) nach 5 Jahren |
Ereignisse (%) nach 7 Jahren |
Ereignisse (%) nach 10 Jahren |
|
Watchful Waiting (Beobachtend |
Bicalutamid 150 mg |
19,7% |
36,3% |
52,1% |
73,2% |
|
es Abwarten) (n = 657) |
Placebo |
39,8% |
59,7% |
70,7% |
79,1% |
|
Strahlentherap ie (n = 305) |
Bicalutamid 150 mg |
13,9% |
33,0% |
42,1% |
62,7% |
|
Placebo |
30,7% |
49,4% |
58,6% |
72,2% | |
|
Radikale |
Bicalutamid 150 |
7,5% |
14,4% |
19,8% |
29,9% |
|
Prostatektomi e (n = 1719) |
mg Placebo |
11,7% |
19,4% |
23,2% |
30,9% |
Tabelle 2: Gesamtüberleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach Therapie-Subgruppen
|
Analyse Population |
Behandlungsarm |
Ereignisse (%)nach 3 Jahren |
Ereignisse (%) nach 5 Jahren |
Ereignisse (%) nach 7 Jahren |
Ereignisse (%) nach 10 Jahren |
|
Watchful Waiting (Beobachtend |
Bicalutamid 150 mg |
14,2% |
29,4% |
42,2% |
65,0% |
|
es Abwarten) (n = 657) |
Placebo |
17,0% |
36,4% |
53,7% |
67,5% |
|
Strahlentherap ie (n = 305) |
Bicalutamid 150 mg |
8,2% |
20,9% |
30,0% |
48,5% |
|
Placebo |
12,6% |
23,1% |
38,1% |
53,3% | |
|
Radikale Prostatektomi e (n = 1719) |
Bicalutamid 150 mg |
4,6% |
10,0% |
14,6% |
22,4% |
|
Placebo |
4,2% |
8,7% |
12,6% |
20,2% |
Bei Patienten mit lokal begrenzter Erkrankung, die Bicalutamid alleine erhielten, konnte kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben nachgewiesen werden. Bei diesen Patienten, für die ansonsten beobachtendes Abwarten angewendet worden wäre, gab es einen Trend zu verminderter Überlebensdauer im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (HR = 1,15; 95% CI 1,00 bis 1,32). Vor diesem Hintergrund wird das Nutzen-RisikoProfil für die Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit lokal begrenzter Erkrankung als unvorteilhaft erachtet.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bicalutamid wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Es gibt keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Effekt der Nahrung auf die Bioverfügbarkeit.
Bicalutamid liegt als Racemat, d.h. als Gemisch aus (R)- bzw. (S)- Enantiomer vor. Beide Enantiomere unterscheiden sich deutlich in ihrer Pharmakokinetik:
Einmalgabe: (S)-Bicalutamid wird schnell resorbiert und eliminiert. Nach Einmalgabe von 50 mg Bicalutamid bei gesunden Freiwilligen wurde innerhalb von 2,5 Stunden für S-Bicalutamid eine Plasmaspitzenkonzentration von durchschnittlich 66,1 ng/ml erreicht. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 1,3 Tage.
Im Gegensatz dazu stieg der Plasmaspiegel des R-Enantiomers, von dem die hauptsächliche antiandrogene Wirkung ausgeht, langsamer an; er erreichte nach 29 ± 3 Stunden eine durchschnittliche Spitzenkonzentration von 741 ± 27 (SE; n = 27) ng/ml. Die Eliminationshalbwertszeit betrug 5,75 ± 0,46 Tage.
Bei einmal täglicher Verabreichung von Bicalutamid 50 mg oder 150 mg akkumuliert das (R)-Enantiomer wegen seiner langen Halbwertszeit im Plasma um etwa das Zehnfache; der Steady-State-Plasmaspiegel wird nach etwa einem Monat erreicht.
Die durchschnittliche Steady-State-Konzentration des R-Enantiomers liegt bei
8.9 Mikrogramm/ml (Bereich: 1,5 - 17,5 Mikrogramm/ml) bei täglicher Gabe von Bicalutamid 50 mg. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit, die sich aus der täglichen Dosierung ergab, betrug 7,4 Tage (Bereich: 2,3 - 22,2 Tage).
Bei täglicher Verabreichung von Bicalutamid 150 mg wurden Steady-State-Plasmaspiegel des (R)-Enantiomers von etwa 22 pg/ml beobachtet. Im Steady State liegen ca. 99% der Substanz in Form des hauptsächlich wirksamen (R)-Enantiomers im Plasma vor.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften des (R)-Enantiomers werden weder durch das Alter der Patienten noch durch Nierenfunktionsstörungen oder leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörungen beeinflusst. Es gibt Hinweise, dass bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung das (R)-Enantiomer langsamer eliminiert wird.
Bicalutamid wird stark an Proteine gebunden (Racemat 96%, (R)-Enantiomer >99%) und extensiv verstoffwechselt (Oxidation und Glukuronidierung). Die Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über Niere und Galle ausgeschieden.
In einer klinischen Studie betrug bei einer Tagesdosis von 150 mg Bicalutamid die durchschnittliche Konzentration von R-Bicalutamid im Sperma des Mannes
4.9 pg/ml. Die Menge an Bicalutamid, die der weiblichen Partnerin beim Sexualverkehr potentiell übertragen werden kann, ist gering und entspricht ungefähr 0,3 pg/kg. Dies liegt unter dem Wert, der erforderlich ist, um bei Labortieren Effekte bei der Nachkommenschaft auszulösen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Bicalutamid ist ein wirksames Antiandrogen und im Tierversuch ein Induktor mischfunktioneller Oxidasen. Veränderungen am Zielorgan, einschließlich einer Tumorinduktion (Leydig-Zellen, Schilddrüse, Leber) bei Tieren, werden auf diese Wirkung zurückgeführt. Eine Enzyminduktion wurde beim Menschen nicht beobachtet, und keiner dieser Befunde wird für die Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom als relevant erachtet. Eine Atrophie der Hodenkanälchen ist ein vorhersehbarer Klasseneffekt der Antiandrogene und wurde bei allen untersuchten Spezies beobachtet. Hodenatrophien waren 24 Wochen nach einer 12-monatigen Toxizitätsuntersuchung bei wiederholter Verabreichung an Ratten vollständig reversibel, wobei die Wiederherstellung der Funktion in Reproduktionsstudien 7 Wochen nach 11-wöchiger Behandlungsdauer offensichtlich war. Ein Zeitraum verminderter Fruchtbarkeit bzw. Unfruchtbarkeit beim Mann ist anzunehmen.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern: Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), LactoseMonohydrat, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Povidon K 30. Filmüberzug: Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/Aluminium-Blisterpackungen
Originalpackung mit 30 und 90 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
ALIUD PHARMA® GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen Telefon: 07333 9651-0 Telefax: 07333 9651-6004 info@aliud.de
8. Zulassungsnummer
74762.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Oktober 2008
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Dezember 2013
10. Stand der Information
September 2015
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
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Monotherapie mit 3 Tabletten Bicalutamid AL 50 mg: Der Großteil der
Patienten entwickelt eine Gynäkomastie und/oder bekommt Brustschmerzen. In