Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Bicalutamid beta 150 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 150 mg Bicalutamid.

Sonstige Bestandteile: enthält 181 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung BCM 150 auf einer Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Bicalutamid beta 150 mg ist angezeigt entweder als alleinige Therapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom und hohem Progressionsrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene Männer einschließlich älterer Patienten: einmal täglich 150 mg (1 Tablette) immer zur gleichen Zeit (im Allgemeinen morgens oder abends).

Kinder und Jugendliche: Bicalutamid ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Die Tablette sollte im Ganzen mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Mindesttherapiedauer beträgt zwei Jahre.

Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörung:

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion kann es zu einer Kumulation des Wirkstoffs kommen (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Bicalutamid ist bei Frauen und Kindern kontraindiziert.

Bicalutamid beta 150 mg darf nicht von Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Bicalutamid oder gegen einen der sonstigen Bestandteile eingenommen werden.

Bicalutamid darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol und Cisaprid angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bicalutamid darf nicht bei schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass die Elimination bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung verlangsamt sein kann, was möglicherweise zu einer Kumulation des Wirkstoffs führt. Bei der Gabe von Bicalutamid bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist daher besondere Vorsicht geboten. Dieses Arzneimittel ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Schwere Leberschädigungen wurden während der Anwendung dieses Arzneimittels selten beobachtet. In derartigen Fällen muss die Behandlung mit Bicalutamid abgebrochen werden.

Wegen möglicher Leberveränderungen sollten regelmäßige Leberfunktionstests in Erwägung gezogen werden. Es wird erwartet, dass die Mehrzahl der Veränderungen in den ersten 6 Monaten der Bicalutamid-Therapie auftritt.

Bei Patienten mit einer Progression der Erkrankung und einer PSA-Wert-Erhöhung sollte die Beendigung der Behandlung mit Bicalutamid in Betracht gezogen werden.

Aufgrund fehlender Erfahrung mit der Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte Bicalutamid bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewandt werden.

Bicalutamid hemmt Cytochrom P450 (CYP 3A4), daher ist bei der gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln die überwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die regelmäßige Überwachung der Herzfunktion ist bei Patienten mit einer Herzerkrankung ratsam.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass das R-Enantiomer von Bicalutamid die Aktivität von CYP 3A4 und in geringerem Ausmaß die Aktivität von CYP 2C9, 2C19 und 2D6 hemmt.

Obwohl in-vitro-Studien auf eine mögliche Hemmung von Cytochrom 3A4 durch Bicalutamid hinweisen, zeigt eine Anzahl klinischer Studien, dass das Ausmaß dieser Hemmung für die meisten über Cytochrom P450 metabolisierten Arzneimittel wahrscheinlich nicht klinisch relevant ist.

Dennoch könnte die durch Bicalutamid verursachte Hemmung von CYP 3A4 bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die in der Leber metabolisiert werden, relevant sein. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Bicalutamid mit Verbindungen wie Ciclosporin und Calciumantagonisten ist Vorsicht geboten. Bei diesen Arzneimitteln kann eine Dosisreduktion notwendig sein, insbesondere, wenn es Hinweise auf eine verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen gibt. Bei Ciclosporin wird empfohlen, nach Beginn oder Beendigung einer Behandlung mit Bicalutamid die Plasmakonzentrationen und den klinischen Zustand engmaschig zu überwachen.

Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die den Oxidationsprozess in der Leber hemmen, wie z. B. Cimetidin und Ketoconazol, sollte Bicalutamid mit Vorsicht angewendet werden. Dies könnte die Bicalutamid-Plasmakonzentrationen erhöhen, was theoretisch zu vermehrten Nebenwirkungen führen könnte.

In-vitro-Studien zeigten, dass Bicalutamid Warfarin, ein Antikoagulans vom Cumarin-Typ, aus seiner Proteinbindung verdrängen kann. Daher wird empfohlen, zu Beginn einer Behandlung mit Bicalutamid bei Patienten, die bereits Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten, die Prothrombinzeit engmaschig zu überwachen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf daher auch nicht Schwangeren oder stillenden Müttern verabreicht werden.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurde eine reversible Beeinträchtigung der männlichen Fruchtbarkeit beobachtete (siehe Abschnitt 5.3). Ein Zeitraum verminderter Fruchtbarkeit bzw. Unfruchtbarkeit beim Mann ist anzunehmen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Bicalutamid die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Es sollte jedoch beachtet werden, dass zeitweise Schwindel und Somnolenz auftreten können. Bei Patienten die davon betroffen sind ist Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10 der behandelten Patienten),

häufig (≥ 1/100, < 1/10 der behandelten Patienten),

gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100 der behandelten Patienten),

selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000 der behandelten Patienten) oder

sehr selten (< 1/10.000 der behandelten Patienten).

Systemorganklasse		Häufigkeit
	Sehr häufig		Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Erkrankungen des Immunsystems				Allergische Reaktionen einschließlich Angioödem und Urtikaria
Psychiatrische Erkrankungen				Depression
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums				Interstitielle Lungenerkrankung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts			Diarrhö Übelkeit		Erbrechen
Leber- und Gallenerkrankungen			Leberveränderungen (erhöhte Transaminasen, Cholestase, Ikterus)2			Leberversagen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Empfindlichkeit der Brüste1 Gynäko-mastie1
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes					Trockene Haut
Erkrankungen der Nieren und Harnwege				Hämaturie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Hitze-wallungen1		Asthenie Pruritus

¹ Kann durch gleichzeitige Kastration gelindert werden.

² Die Leberveränderungen sind für gewöhnlich nicht schwer und gingen bei Fortsetzung der Behandlung häufig zurück oder wurden schwächer oder verschwanden nach Beendigung der Behandlung völlig.

Darüber hinaus wurden in klinischen Studien während einer Behandlung mit Bicalutamid mit/ohne einem LHRH-Analogon die folgenden unerwünschten Ereignisse beschrieben (nach Meinung der Prüfärzte als mögliche Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit ≥ 1 % eingestuft):

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie

Sehr selten: Thrombozytopenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Diabetes mellitus, Gewichtszunahme

Gelegentlich: Anorexie, Hyperglykämie, Gewichtsabnahme

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Insomnie

Gelegentlich: Somnolenz

Herzerkrankungen

Sehr selten: Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Leitungsstörungen einschließlich Verlängerung der PR- und QT-Intervalle, Herzrhythmusstörungen und unspezifische EKG- Veränderungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Dyspepsie, Flatulenz

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Schwitzen, Hirsutismus

Gelegentlich: Alopezie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nykturie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Verminderte Libido, erektile Dysfunktion, Impotenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ödeme, allgemeine Schmerzen, Beckenschmerzen, Schüttelfrost

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Brustschmerzen, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Halsschmerzen

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Da Bicalutamid zu den Aniliden gehört, besteht das theoretische Risiko der Entwicklung einer Methämoglobinämie. Bei Tieren wurde nach Überdosierung eine Methämoglobinämie beobachtet. Demzufolge könnte ein Patient mit einer akuten Intoxikation zyanotisch sein. Es gibt kein spezifisches Antidot; es muss eine symptomatische Behandlung erfolgen. Eine Dialyse ist wahrscheinlich nicht wirksam, da Bicalutamid stark an Proteine gebunden ist und im Urin nicht unverändert wiedergefunden wird. Indiziert sind allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich der laufenden Überwachung der Vitalparameter.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiandrogene, Zytostatikum

ATC-Code: L02BB03

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen ohne andere endokrine Aktivität. Es bindet an Androgenrezeptoren, ohne die Genexpression zu aktivieren und hemmt so die androgene Stimulation. Das Ergebnis dieser Hemmung ist die Rückbildung von Prostatatumoren. Aus klinischer Sicht kann eine Unterbrechung der Behandlung bei einigen Patienten die Manifestation eines Antiandrogen-Entzugssyndroms auslösen. Bicalutamid ist ein Racemat, für dessen antiandrogene Wirkung fast ausschließlich das R-Enantiomer verantwortlich ist.

Bicalutamid 150 mg wurde bei Patienten mit lokalisiertem (T1-T2, N0 oder NX, M0) oder lokal fortgeschrittenem (T3-T4, alle N, M0; T1-T2, N+, M0) nicht-metastasiertem Prostatakrebs in einer kombinierten Analyse von 3 Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien an 8113 Patienten untersucht, in denen Bicalutamid als unmittelbare Hormontherapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (vor allem externe Strahlentherapie) verabreicht wurde. Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren trat bei 27,4 % und 30,7 % aller mit Bicalutamid bzw. mit Placebo behandelten Patienten eine objektive Progression der Erkrankung auf.

Eine Verminderung des Risikos einer objektiven Progression der Erkrankung wurde bei den meisten Patientengruppen beobachtet, jedoch war diese bei den Patientengruppen mit dem höchsten Progressionsrisiko am deutlichsten. Deshalb könnte der behandelnde Arzt entscheiden, dass für einen Patienten mit geringem Progressionsrisiko, insbesondere in der adjuvanten Situation nach einer radikalen Prostatektomie, ein Aufschieben der hormonalen Therapie bis zum Auftreten von Anzeichen einer Krankheitsprogression die optimale Behandlungsstrategie ist.

Bei einer Mortalität von 22,9 % (HR = 0,99; 95% CI 0,91 bis 1,09) wurde nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren kein Unterschied hinsichtlich Gesamtüberleben beobachtet. Dennoch waren in exploratorischen Subgruppen-Analysen einige Tendenzen ersichtlich.

Die Daten hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:

Tabelle 1: Progressionsfreies Überleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach Therapie-Subgruppen

Analyse-Population	Ereignisse (%) bei Bicalutamid-Patienten	Ereignisse (%) bei Placebo-Patienten	Hazard ratio (95 % CI)
Watchful Waiting (Beobachtendes Abwarten)	193/335 (57,6)	222/322 (68,9)	0,60 (0,49 bis 0,73)
Strahlentherapie	66/161 (4,0)	86/144 (59,7)	0,56 (0,40 bis 0,78)
Radikale Prostatektomie	179/870 (20,6)	213/849 (25,1)	0,75 (0,61 bis 0,91)

Tabelle 2: Gesamtüberleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach Therapie-Subgruppen

Analyse-Population	Todesfälle (%) bei Bicalutamid-Patienten	Todesfälle (%) bei Placebo-Patienten	Hazard ratio (95 % CI)
Watchful Waiting (Beobachtendes Abwarten)	164/335 (49,0)	183/322 (56,8)	0,81 (0,66 bis 1,01)
Strahlentherapie	49/161 (30,4)	61/144 (42,4)	0,65 (0,44 bis 0,95)
Radikale Prostatektomie	137/870 (15,7)	122/849 (14,4)	1,09 (0,85 bis 1,39)

Bei Patienten mit lokalisierter Erkrankung, die Bicalutamid alleine erhielten, konnte kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben nachgewiesen werden. Bei diesen Patienten gab es einen Trend zu verminderter Überlebensdauer im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (HR = 1,16; 95 % CI 0,99 bis 1,37). Vor diesem Hintergrund wird das Nutzen-Risiko-Profil für die Anwendung von Bicalutamid bei dieser Patientengruppe als unvorteilhaft erachtet.

Die Effizienz von Bicalutamid 150 mg bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht-metastasiertem Prostatakarzinom, bei denen eine hormonale Therapie indiziert war, wurde in einer Metaanalyse von zwei Studien mit 480 noch nicht behandelten Patienten mit nicht-metastasiertem (M0) Prostatakarzinom gesondert beurteilt. Bei einer Mortalität von 56 % ergab sich zwischen der mit Bicalutamid 150 mg und der mit Orchiektomie behandelten Gruppe weder beim Überleben (HR = 1,05 [CI = 0,81-1,36], p = 0,669) noch bei der Länge der Zeit bis zur Progression (HR = 1,20 (CI 0,96 - 1,51), p = 0,107) ein statistisch signifikanter Unterschied. Verglichen mit der Orchiektomie wurde hinsichtlich der Lebensqualität ein allgemeiner Trend zugunsten von Bicalutamid 150 mg beobachtet, der sich in den Subgruppen mit entsprechenden verfügbaren Daten in statistisch signifikant höherem sexuellem Verlangen (p = 0,029) und körperlicher Fitness (p = 0,046) zeigte.

Eine kombinierte Analyse von 2 klinischen Studien mit 805 noch nicht behandelten Patienten mit metastasiertem (M1) Prostatakarzinom und einer erwarteten Mortalitätsrate von 43 % hat gezeigt, dass die Behandlung mit Bicalutamid 150 mg weniger wirksam ist als die Orchiektomie, was die Überlebenszeit anbetrifft (HR = 1,30 [CI 1,04-1,65]), wobei dieser geschätzte Unterschied bei einer medianen Überlebenszeit von 2 Jahren 42 Tagen entspricht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Es gibt keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit.

Das S-Enantiomer wird im Vergleich zum R-Enantiomer schnell eliminiert. Letzteres hat eine Plasmaeliminationshalbwertszeit von ungefähr einer Woche.

Bei regelmäßiger täglicher Gabe von Bicalutamid kumuliert das R-Enantiomer wegen seiner langen Eliminationshalbwertszeit um etwa das Zehnfache.

Bei täglicher Gabe von 150 mg Bicalutamid werden Steady-state-Plasmaspiegel des R-Enantiomers von etwa 22 μg/ml erreicht. Von der Gesamtanzahl der im Steady-state im Plasma vorliegenden Enantiomere entfallen etwa 99 % auf das R-Enantiomer, das einen vorherrschenden Anteil an der therapeutischen Wirkung hat.

Die Pharmakokinetik des R-Enantiomers wird durch das Alter der Patienten, der Nierenfunktion oder durch eine mäßige bis mittelschwere Leberfunktionsstörung nicht beeinflusst. Es wurde nachgewiesen, dass das R-Enantiomer bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung langsamer aus dem Plasma eliminiert wird.

Bicalutamid wird stark an Proteine gebunden (Racemat zu 96 %, R-Bicalutamid zu 99,6 %) und größtenteils metabolisiert (durch Oxidation und Glukuronidierung): seine Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen

über Nieren und Galle ausgeschieden. Die Hydrolyse der Glukuronide setzt nach der Ausscheidung in die Galle ein. Metabolisiertes Bicalutamid wird nur in geringen Mengen im Urin gefunden.

Im Sperma von Männern, die Bicalutamid 150 mg einnahmen, wurde eine durchschnittliche Konzentration von 4,9 µg/ml des R-Enantiomers gefunden. Die Menge an Bicalutamid, die der weiblichen Partnerin beim Sexualverkehr übertragen werden kann, ist gering und liegt bei etwa 0,3 μg/kg. Damit ist sie geringer als die Menge, die erforderlich ist, um bei Labortieren Veränderungen bei den Nachkommen auszulösen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bicalutamid ist bei Versuchstieren und beim Menschen ein reiner und stark wirksamer Androgen-Rezeptor-Antagonist. Die wichtigste sekundäre pharmakologische Wirkung ist eine Induktion der CYP450-abhängigen mischfunktionellen Oxidasen in der Leber. Beim Menschen wurde keine Enzym-Induktion beobachtet. Veränderungen an Zielorganen, einschließlich Tumor-Induktion (Leydig-Zellen, Schilddrüse, Leber) bei Tieren stehen eindeutig im Zusammenhang mit der primären und sekundären pharmakologischen Wirkung von Bicalutamid. Eine Enzyminduktion wurde beim Menschen nicht beobachtet, und keiner dieser Befunde wird für die Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom als relevant erachtet. Eine Atrophie der Hodenkanälchen ist ein vorhersehbarer Klasseneffekt der Antiandrogene und wurde bei allen untersuchten Spezies beobachtet. Hodenatrophien waren 24 Wochen nach einer 12-monatigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung an Ratten vollständig reversibel, obgleich die Wiederherstellung der Funktion in Reproduktionsstudien 7 Wochen nach 11-wöchiger Behandlungsdauer ersichtlich war. Ein Zeitraum verminderter Fruchtbarkeit bzw. Unfruchtbarkeit beim Mann ist anzunehmen.

Studien zur Genotoxizität zeigten kein mutagenes Potential von Bicalutamid.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Povidon K-29/32

Crospovidon (Typ A)

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 4000

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC/Aluminium-Blisterpackung, Schachtel.

Packungsgrößen: 30 (N1) und 90 Filmtabletten (N3).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon 08 21/74 88 10

Telefax 08 21/74 88 14 20

e-mail info@betapharm.de

Unsere Service-Nummern für Sie:

Telefon 08 00/74 88 100

Telefax 08 00/74 88 120

8. Zulassungsnummer

74181.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

28.01.2009

10. Stand der Information

Juli 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig