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• 22.04.2013   Fachinformation (deutsch)
• 04.01.2016   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

bicalutamid-biomo^®150 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 150 mg Bicalutamid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Filmtablette enthält 186,75 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Runde, weiße, bikonvexe Filmtabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

bicalutamid-biomo 150 mg ist angezeigt entweder als alleinige Therapie oder

adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom und hohem Progressionsrisiko (siehe Abschnitt 5.1)

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene Männer einschließlich älterer Patienten:

Kombinationstherapie:

Eine Filmtablette zu 150 mg einmal täglich.

Art der Anwendung: oral

Die Filmtabletten sollten ohne Unterbrechung mindestens 2 Jahre oder bis zum Auftreten einer Progression der Erkrankung eingenommen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) vor (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion:

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Das Arzneimittel kann bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung akkumulieren (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche:

bicalutamid-biomo 150 mg ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen.

4.3 Gegenanzeigen

bicalutamid-biomo 150 mg ist kontraindiziert bei Frauen und Kindern (siehe Abschnitt 4.6).

Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bicalutamid Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1) aufgetreten sind, darf Bicalutamid nicht verabreicht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit bicalutamid-biomo 150 mg ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Einleitung der Therapie sollte unter der Aufsicht eines Facharztes erfolgen.

Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Daten deuten darauf hin,, dass die Elimination von Bicalutamid bei Personen mit schwer eingeschränkter Leberfunktion möglicherweise verlangsamt sein kann und es dadurch zu einer vermehrten Akkumulation von Bicalutamid kommen kann. Daher ist Bicalutamid bei Patienten mit mittelschwer bis schwer eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden.

Da die Möglichkeit von Leberveränderungen besteht, sollten periodische Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Es wird erwartet, dass die Mehrzahl der Veränderungen innerhalb der ersten 6 Monate einer Bicalutamid-Therapie auftritt.

Schwere Leberveränderungen und Leberversagen wurden bei der Behandlung mit Bicalutamid selten beobachtet, und von tödlichen Ausgängen wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei schwerwiegenden Veränderungen sollte die Bicalutamid-Therapie abgebrochen werden.

Bei Patienten mit einer objektiven Progression der Erkrankung und erhöhten PSA-Werten sollte die Beendigung der Bicalutamid-Therapie in Betracht gezogen werden.

Es wurde gezeigt, dass Bicalutamid Cytochrom P450 (CYP 3A4) hemmt, daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

kungen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das R-Enantiomer von Bicalutamid ein CYP 3A4-Inhibitor ist, mit geringerer inhibitorischer Wirkung auf die CYP 2C9-, 2C19- und 2D6-Aktivität.

Obwohl es bei klinischen Studien, in denen Antipyrin als Marker für die Cytochrom P450 (CYP)-Aktivität genutzt wurde, keine Hinweise auf ein Arzneimittelwechselwirkungspotential mit Bicalutamid gab, war die mittlere Midazolam-Exposition (AUC) nach einer 28-tägigen gleichzeitigen Verabreichung mit Bicalutamid um bis zu 80% erhöht. Für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite könnte eine solche Erhöhung relevant sein.

Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).und bei gleichzeitiger Anwendung von Bicalutamid mit Verbindungen wie Ciclosporin und Calciumkanalblockern ist Vorsicht geboten. Bei diesen Arzneimitteln kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, insbesondere wenn es Hinweise für eine verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkung gibt. Bei Ciclosporin wird empfohlen, nach Beginn oder Beendigung der Behandlung die Plasmakonzentrationen und den klinischen Zustand engmaschig zu überwachen.

Bei der Verschreibung von Bicalutamid an Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die den Oxidationsprozess in der Leber hemmen, z.B. Cimetidin und Ketoconazol, ist Vorsicht geboten. Theoretisch könnte dies zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Bicalutamid und somit theoretisch zu vermehrten Nebenwirkungen führen.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Bicalutamid das Cumarin-Antikoagulans Warfarin von seinen Proteinbindungsstellen verdrängen kann. Es wird daher empfohlen, die Prothrombinzeit engmaschig zu überwachen, wenn eine Bicalutamid-Therapie bei Patienten, die bereits Cumarin-Antikoagulantien erhalten, begonnen wird.

4.6 Fertilität,Schwangerschaft und Stillzeit

Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf Schwangeren und stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedien-

en von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Bicalutamid die Verkehrstüchtigkeit von Patienten und ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt..

Es sollte jedoch beachtet werden, dass gelegentlich Somnolenz auftreten kann. Davon betroffene Patienten sollten Vorsicht walten lassen.

4.8 Nebenwirkungen

In diesem Abschnitt sind die unerwünschten Nebenwirkungen folgend definiert:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1: Häufigkeiten von Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems	Häufig	Anämie
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Überempfindlichkeit, Angioödem und Urticaria
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig	Abnahme der Libido, Depressionen
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindel, Somnolenz
Gefäßerkrankungen	Häufig	Hitzewallungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	Interstitielle Lungenkrankheit 4 (von tödlichen Ausgängen wurde berichtet)
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Häufig	Abdominale Schmerzen, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz, Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig Selten	Hepatotoxizität, Gelbsucht, erhöhte Transaminasenwerte2 Leberversagen5 (von tödlichen Ausgängen wurde berichtet)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig Häufig	Ausschlag Alopezie, Hirsutismus/Nachwachsen von Haaren, trockene Haut3, Pruritis
Erkrankungen der Nieren- und Harnwege	Häufig	Hämaturie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Sehr häufig Häufig	Gynäkomastie und Spannungsgefühl in der Brust1 erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig Häufig	Asthenie Schmerzen im Brustkorb, Ödem
Untersuchungen	Häufig	Gewichtszunahme

4.9 Überdosierung

Hinsichtlich Überdosierung gibt es keine Erfahrungen beim Menschen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel; die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen. Eine Dialyse dürfte nicht hilfreich sein, da Bicalutamid in hohem Maße an Proteine gebunden wird und nicht unverändert im Urin nachweisbar ist. Eine allgemeine unterstützende Behandlung, wozu eine engmaschige Überwachung der Vitalfunktionen gehört, ist angezeigt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: (16.2.2.2) Antiandrogen, ATC Code: L02BB03

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen ohne sonstige endokrine Aktivität. Es bindet an den normalen(„wild type“) Androgenrezeptor, ohne die Genexpression zu aktivieren, und hemmt dadurch den Androgenstimulus. Aus dieser Hemmung resultiert die Rückbildung von Prostatatumoren. Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogenentzugssyndrom führen.

Bicalutamid 150 mg wurde untersucht bei Patienten mit lokalisiertem (T1-T2, N0 oder NX, M0) oder lokal fortgeschrittenem (T3-T4, alleN, M0; T1-T2, N+, M0) nicht metastasiertem Prostatakrebs in einer kombinierten Analyse von 3 Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien an 8113 Patienten, in denen Bicalutamid als unmittelbare Hormontherapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (vor allem externe Strahlentherapie) verabreicht wurde. Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren trat bei 27,4% und 30,7% aller mit Bicalutamid bzw. mit Placebo behandelten Patienten eine objektive Progression der Erkrankung auf.

Eine Verminderung des Risikos einer objektiven Progression der Erkrankung wurde bei den meisten Patientengruppen beobachtet, jedoch war diese bei den Patientengruppen mit dem höchsten Progressionsrisiko am deutlichsten.

Deshalb könnte der behandelnde Arzt entscheiden, dass für einen Patienten mit geringem Progressionsrisiko, insbesondere in der adjuvanten Situation nach einer radikalen Prostatektomie, ein Aufschieben der hormonalen Therapie bis zum Auftreten von Anzeichen einer Krankheitsprogression die optimale Behandlungsstrategie ist.

Bei einer Mortalität von 22,9% (HR=0,99; 95% Cl 0,91 bis 1,09) wurde nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren kein Unterschied hinsichtlich Gesamtüberleben beobachtet. Dennoch waren in exploratorischen Subgruppen-Analysen einige Tendenzen ersichtlich:

Die Daten hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:

Tabelle 1. Progressionsfreies Überleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach Therapie-Subgruppen:

Tabelle 2. Gesamtüberleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach Therapie-Subgruppen:

Bei Patienten mit lokalisierter Erkrankung, die Bicalutamid alleine erhielten, konnte kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben nachgewiesen werden. Bei diesen Patienten gab es einen Trend zu verminderter Überlebensdauer im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (HR=1,16; 95% KI 0,99 bis 1,37). Vor diesem Hintergrund wird das Nutzen-Risiko-Profil für die Anwendung von Bicalutamid bei dieser Patientengruppe als unvorteilhaft angesehen.

Bicalutamid ist ein Racemat, dessen antiandrogene Aktivität nahezu ausschließlich vom (R)-Enantiomer ausgeht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Verabreichung wird Bicalutamid gut resorbiert. Es gibt keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit.

Das (S)-Enantiomer wird im Vergleich zum (R)-Enantiomer rasch ausgeschieden, Letzteres mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von etwa 1 Woche.

Bei täglicher Verabreichung von Bicalutamid 150 mg kommt es zu einer etwa zehnfachen Akkumulation des (R)-Enantiomers im Plasma, was auf seine lange Halbwertszeit zurückzuführen ist.

Bei täglicher Gabe von Bicalutamid 150 mg werden Steady-State-Plasmakonzentrationen des (R)-Enantiomers von ca. 22 Mikrogramm/ml beobachtet. Im Steady State macht das überwiegend aktive (R)-Enantiomer 99% der gesamten zirkulierenden Enantiomere aus.

Die Pharmakokinetik des (R)-Enantiomers wird durch das Alter, eine Nierenfunktionseinschränkung oder eine leichte bis mittelschwere Leberfunktionseinschränkung nicht beeinflusst. Es gibt Hinweise darauf, dass bei Personen mit schwerer Leberfunktionseinschränkung das (R)-Enantiomer langsamer aus dem Plasma ausgeschieden wird.

Bicalutamid bindet in hohem Maße an Proteine (Racemat 96%, (R)-Enantiomer > 99%) und wird weitgehend metabolisiert (über Oxidation und Glukuronidierung); seine Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über die Nieren und die Galle ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bicalutamid hat sich bei Versuchstieren und beim Menschen als reiner und hochwirksamer Androgen-Rezeptor-Antagonist erwiesen. Die zweite pharmakologische Hauptwirkung besteht in einer Induktion von CYP-450-abhängigen mischfunktionellen Oxidasen in der Leber. Die bei Tieren beobachteten Veränderungen in den Zielorganen einschließlich Tumorinduktion (Leydig-Zellen, Schilddrüse, Leber) sind eindeutig auf die primäre und sekundäre pharmakologische Wirkung von Bicalutamid zurückzuführen. Beim Menschen wurde keine Enzyminduktion beobachtet, und keiner dieser Befunde wird hinsichtlich der Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom als relevant erachtet. Atrophie der Samenkanälchen ist bei Antiandrogenen ein vorhersehbarer Klasseneffekt und wurde bei allen untersuchten Spezies beobachtet. Eine vollständige Aufhebung der Hodenatrophie erfolgte bei Ratten 24 Wochen nach einer zwölfmonatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, obwohl in Reproduktionsstudien die funktionelle Aufhebung 7 Wochen nach Ablauf einer elfwöchigen Verabreichungsperiode erwiesen war. Eine gewisse Zeit der Subfertilität oder Infertilität sollte bei Männern angenommen werden.

In Studien zur Genotoxizität zeigte Bicalutamid kein mutagenes Potential.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Crospovidon (Typ A)

Povidon K25

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:

Opadry II 85F28751:

Polyvinylalkohol

Macrogol 3000

Titandioxid (E 171)

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre (in PVC/PVDC/Aluminium-Folie).

3 Jahre (in OPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Folie).

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackungen aus PVC/PVDC/Aluminium nicht über 30 ºC lagern!

Für Blisterpackungen aus OPA/Aluminium/PVC/Aluminium sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus PVC/PVDC/Aluminium.

Blisterpackung aus OPA/Aluminium/ PVC/Aluminium.

Packungsgrößen: 30, 50, 60, 90, 100 Filmtabletten.

Unverkäufliches Muster mit 10 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

biomo pharma GmbH

Josef-Dietzgen-Straße 3

53773 Hennef

Tel.: 02242/8740-0

Fax: 02242/8740-499

E-Mail: biomo@biomopharma.de

8. Zulassungsnummer

74810.00.00

9. Datum der ERTEILUNG der Zulassung/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

19.03.2009

10. Stand der Information

03/2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig