Bicalutamid Devatis 50 Mg Filmtabletten
FACHINFORMATION
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bicalutamid Devatis 50 mg Filmtabletten Wirkstoff: Bicalutamid
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Filmtablette enthält 50 mg Bicalutamid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Weiße bis fast weiße, runde, bikonvexe Tablette.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei denen in Kombination mit Maßnahmen zur Suppression des Plasmatestosterons auf Kastrationsniveau eine maximale Androgenblockade (MAB) erreicht werden soll.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene Männer sowie ältere Patienten Eine Filmtablette einmal täglich.
Die genannte Dosierung gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen.
Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen: siehe Abschnitt 4.4.
Kinder und Jugendliche
Bicalutamid Devatis ist kontraindiziert bei Kindern (siehe Abschnitt 4.3).
Art der Anwendung
Die Filmtablette wird unzerkaut mit Wasser eingenommen.
Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Sie sollte wegen der besseren Compliance stets zur gleichen Tageszeit erfolgen.
Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.
Die Behandlung mit Bicalutamid sollte gleichzeitig mit der LHRH-Analogon-Therapie bzw. Orchiektomie begonnen werden.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- Bicalutamid Devatis darf nicht von Frauen und Kindern eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.6).
- Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei einer Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängert sein.
Bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Anamnese oder Risikofaktoren für QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5) soll der Arzt vor Behandlung mit Bicalutamid Devatis das Nutzen-RisikoVerhältnis einschließlich des Potentials für Torsades de pointes bewerten.
Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Aufgrund bisher vorliegender Untersuchungen kommt es bei schweren Leberfunktionsstörungen zu einer langsameren Elimination und zu einer Akkumulation von Bicalutamid. Daher ist bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. In diesen Fällen sind regelmäßige Leberfunktionstests (Bilirubin, Transaminasen, alkalische Phosphatase) durchzuführen. Die Mehrheit der Fälle ist in den ersten 6 Monaten der Behandlung mit Bicalutamid zu erwarten.
Schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen wurden bei der Behandlung mit Bicalutamid Devatis selten beobachtet, über Todesfälle wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn schwere Leberfunktionsstörungen oder Leberversagen auftreten, sollte die Behandlung mit Bicalutamid abgebrochen werden.
Bicalutamid hemmt die Aktivität des Cytochrom-P-450-Systems (CYP 3A4); daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die überwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Bei männlichen Patienten, die LHRH-Agonisten erhalten, wurde eine Verminderung der GlucoseToleranz beobachtet. Dieses kann sich als Diabetes oder Verlust der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes manifestieren. Daher sollte bei Patienten, die Bicalutamid in Kombination mit LHRH-Agonisten erhalten, eine Überwachung des Blutzuckerspiegels in Betracht gezogen werden.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsoption sollten Bicalutamid Devatis nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt bisher keine Hinweise auf pharmakodynamische oder pharmakokinetische Interaktionen zwischen Bicalutamid und anderen üblicherweise gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln (insbesondere LHRH-Analoga).
Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist die gleichzeitige Anwendung von Bicalutamid mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder Arzneimitteln, die Torsades de pointes hervorrufen können wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Quinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Neuroleptika usw. sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4).
Bicalutamid sollte mit besonderer Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Oxidationsprozesse in der Leber hemmen, wie z. B. Cimetidin und Ketoconazol. Dies könnte die Plasmakonzentration von Bicalutamid erhöhen und theoretisch zu vermehrten Nebenwirkungen führen. Die bisherigen Erfahrungen mit höheren Dosen in der Monotherapie zeigen jedoch keine Veränderungen in der Verträglichkeit.
In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass R-Bicalutamid die CYP3A4-Aktivität hemmt, in geringerem Ausmaß auch die Aktivität von CYP 2C9, 2C19 und 2D6.
Obwohl klinische Studien mit Phenazon als Marker für die Cytochrom-P-450 (CYP)-Aktivität keine Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen mit Bicalutamid ergaben, erhöhte sich die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) von Midazolam um bis zu 80% nach gleichzeitiger Verabreichung von Bicalutamid über 28 Tage. Ein derartiger Anstieg könnte für Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite relevant sein. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Bicalutamid zusammen mit Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), und bei der gleichzeitigen Verabreichung von Bicalutamid und Wirkstoffen wie Ciclosporin und Calciumantagonisten ist Vorsicht geboten. Eine Reduzierung der Dosis dieser Arzneimittel kann erforderlich sein, insbesondere bei Anzeichen für verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Bei der Gabe von Ciclosporin wird eine sorgfältige Überwachung der Plasmakonzentrationen und des Krankheitsbildes nach Beginn und Beendigung der Behandlung mit Bicalutamid empfohlen.
In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Bicalutamid Warfarin, ein blutgerinnungshemmendes Arzneimittel vom Cumarintyp, aus seiner Eiweißbindung verdrängen kann. Die Prothrombinzeit kann sich dadurch verändern. Daher sollte bei Patienten, die gleichzeitig blutgerinnungshemmende Arzneimittel vom Cumarintyp erhalten, die Prothrombinzeit engmaschig überwacht werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf nicht an Schwangere oder stillende Mütter verabreicht werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Während der Behandlung mit Bicalutamid wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet. Gelegentlich kann Somnolenz (Schläfrigkeit) auftreten. Betroffene Patienten sollten vorsichtig sein.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt
(> 1/10)
(> 1/100 bis < 1/10)
(> 1/1.000 bis < 1/100)
(> 1/10.000 bis < 1/1.000)
(< 1/10.000)
(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Im Zusammenhang mit Bicalutamid wurden folgende Nebenwirkungen berichtet:
Untersuchungen
Häufig: Gewichtszunahme
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sehr häufig: Spannungsgefühl der Brust, Gynäkomastie1
Häufig: Potenzstörungen bis hin zur erektilen Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Asthenie, Ödeme (Körperoberfläche: Gesicht, Extremitäten bzw. Stamm)
Häufig: Beckenschmerzen, Schmerzen allgemein, Schüttelfrost, Thoraxschmerzen
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Nackenschmerzen, Rückenschmerzen
Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Schwindel
Häufig: Schläfrigkeit
Gelegentlich: Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Bauchschmerzen, Verstopfung, Übelkeit
Häufig: Diarrhö, Dyspepsie, Blähungen
Gelegentlich: Mundtrockenheit, Magen-Darm-Beschwerden
Selten: Erbrechen
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Hepatotoxizität, Gelbsucht, Hypertransaminasämie, Cholestase, die selten
schwerwiegend waren. Diese Änderungen waren häufig vorübergehend und verschwanden oder besserten sich bei fortgesetzter Behandlung bzw. nach Absetzen der Therapie.
Selten: Leberversagen2 (über Todesfälle wurde berichtet). Eine regelmäßige Kontrolle der
Leberwerte sollte daher in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ausschlag (Rash, makulo-papulöser Ausschlag), Schwitzen, Nachwachsen von
Haaren/Hirsutismus, Alopezie, trockene Haut, Pruritus
Selten: Photosensibilität
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Diabetes mellitus, Appetitlosigkeit
Gelegentlich: Erhöhung des Blutzuckers, Gewichtsverlust
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie
Sehr selten: Thrombozytopenie
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallungen
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Angioödem und Urtikaria
Erkrankung der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung (über Todesfälle wurde berichtet)3, Atemnot
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr häufig: Hämaturie
Gelegentlich: nächtliches Wasserlassen
Herzerkrankungen
Häufig: Myokardinfarkt (über Todesfälle wurde berichtet), Herzinsuffizienz
Sehr selten: Angina pectoris, Arrhythmien, PR- Verlängerungen,
unspezifische EKG-Veränderungen Nicht bekannt: QT-Verlängerungen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5)
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Abnahme der Libido, Depressionen
1 Möglicherweise bei gleichzeitiger Kastration reduziert.
2 Wurde nach einer Auswertung von Daten nach Markteinführung als Nebenwirkung aufgenommen. Die Häufigkeit wurde bestimmt anhand des Auftretens von Leberversagen als unerwünschtes Ereignis bei Patienten, die während der offenen Behandlungsphase im Bicaludatmid-Arm der EPC-Studien mit 150 mg behandelt wurden.
3 Wurde nach einer Auswertung von Daten nach Markteinführung als Nebenwirkung aufgenommen. Die Häufigkeit wurde bestimmt anhand des Auftretens von interstitieller Pneumonie als unerwünschtes Ereignis bei Patienten, die während der randomisierten Behandlungsphase im Bicalutamid-Arm der EPC-Studien mit 150 mg behandelt wurden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Die Dosis von Bicalutamid, welche mit den klinischen Zeichen einer Überdosierung einhergeht oder als lebensbedrohlich zu betrachten ist, ist nicht bekannt.
Es existiert kein spezifisches Antidot. Im Intoxikationsfall erfolgt eine symptomatische Behandlung. Darüber hinaus empfehlen sich allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich einer engmaschigen Überwachung des Patienten.
Bei Patienten mit ungetrübter Bewusstseinslage sollte man Erbrechen auslösen, falls es nicht spontan auftritt.
Da Bicalutamid in hohem Maße an Proteine gebunden ist, erscheint eine Dialyse nicht zweckmäßig.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Nichtsteroidales Antiandrogen
ATC-Klassifizierung: L02 B B03
Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen ohne andere endokrine Aktivität und liegt als Racemat vor. Die antiandrogene Aktivität geht nahezu ausschließlich vom R-Enantiomer aus. Bicalutamid bindet kompetitiv an den normalen („wild type“) zellulären Androgen-Rezeptor ohne die Genexpression zu aktivieren und unterbindet den Androgen-Stimulus auf die Prostata- bzw. Prostatakarzinomzelle.
Neben dieser peripheren Wirkung wird durch die Besetzung der zentralen Androgen-Rezeptoren das negative Feedback am Hypothalamus blockiert. Als Folge kommt es zu einem Anstieg der Gonadotropinsekretion und nachfolgend des Testosterons. Bezogen auf den Ausgangswert lag der Testosteronanstieg bei dem 1,6fachen innerhalb eines Monats nach Therapiebeginn (MonotherapieStudien). Bei der Kombinationsbehandlung Bicalutamid plus LHRH-Analogon bzw. nach Orchiektomie spielt dieser zentrale Effekt keine Rolle, da die LH-Freisetzung bzw. Testosteron-Produktion bereits unterdrückt ist.
Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem AntiandrogenEntzugssyndrom führen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bicalutamid wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Es gibt keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Effekt der Nahrung auf die Bioverfügbarkeit.
Bicalutamid liegt als Racemat, d. h. als Gemisch aus (R)- bzw. (S)-Enantiomer vor.
Beide Enantiomere unterscheiden sich deutlich in ihrer Pharmakokinetik:
Einmalgabe: (S)-Bicalutamid wird schnell resorbiert und eliminiert. Nach Einmalgabe von 50 mg Bicalutamid bei gesunden Freiwilligen wurde innerhalb von 2,5 Stunden für S-Bicalutamid eine Plasmaspitzenkonzentration von durchschnittlich 66,1 ng/ml erreicht. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 1,3 Tage.
Im Gegensatz dazu stieg der Plasmaspiegel des R-Enantiomers, von dem die hauptsächliche antiandrogene Wirkung ausgeht, langsamer an; er erreichte nach 29 ± 3 Stunden eine durchschnittliche Spitzenkonzentration von 741 ± 27 (SE; n = 27) ng/ml. Die Eliminationshalbwertszeit betrug 5,75 ± 0,46 Tage.
Tägliche Verabreichung: Bei einmal täglicher Verabreichung von 50 mg Bicalutamid akkumuliert das (R)-Enantiomer wegen seiner langen Halbwertszeit im Plasma um etwa das Zehnfache; der Steady-state-Plasmaspiegel wird nach etwa einem Monat erreicht. Die durchschnittliche Steady-state-Konzentration des R-Enantiomers liegt bei 8,9 pg/ml (Bereich: 1,5-17,5 Mikrogramm/ml) bei täglicher Gabe. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit, die sich aus der täglichen Dosierung ergab, betrug 7,4 Tage (Bereich: 2,3 - 22,2 Tage).
Die Pharmakokinetik des R-Bicalutamid wird weder durch das Alter der Patienten noch durch die Nierenfunktion beeinflusst. Untersuchungen an Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ergaben keine signifikante Änderung der pharmakokinetischen Eigenschaften. Es gibt Hinweise, dass bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung das (R)-Enantiomer langsamer eliminiert wird.
Bicalutamid wird stark an Proteine gebunden (Racemat 96%, (R)-Enantiomer > 99%) und extensiv verstoffwechselt (Oxidation und Glukuronidierung). Die Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über Niere und Galle ausgeschieden.
In klinischen Studien betrug bei einer Tagesdosis von 150 mg die durchschnittliche Konzentration von R-Bicalutamid im Sperma des Mannes 4,9 pg/mL. Die Menge an Bicalutamid, die der weiblichen Partnerin beim Sexualverkehr potentiell übertragen werden kann, ist gering und entspricht ungefähr 0,3 pg/kg. Dies liegt unter dem Wert, der erforderlich ist, um bei Labortieren Effekte bei der Nachkommenschaft auszulösen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Bicalutamid ist ein wirksames Antiandrogen und im Tierversuch ein Induktor mischfunktioneller Oxidasen. Veränderungen am Zielorgan, einschließlich einer Tumorinduktion (Leydig-Zellen, Schilddrüse, Leber) bei Tieren, werden auf diese Wirkung zurückgeführt. Eine Enzyminduktion wurde beim Menschen nicht beobachtet, und keiner dieser Befunde wird für eine Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom als relevant erachtet. Eine Atropie der Hodenkanälchen ist ein vorhersehbarer Klasseneffekt der Antiandrogene und wurde bei allen untersuchten Spezies beobachtet. Hodenatropien waren 24 Wochen nach einer 12-monatigen Toxizitätsuntersuchung bei wiederholter Verabreichung an Ratten vollständig reversibel, wobei die Wiederherstellung der Funktion in Reproduktionsstudien 7 Wochen nach 11-wöchiger Behandlungsdauer offensichtlich war. Ein Zeitraum verminderter Fruchtbarkeit bzw. Unfruchtbarkeit beim Mann ist anzunehmen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablette:
Lactose-Monohydrat Povidon (K 30)
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
Tablettenfilm:
Hypromellose Titandioxid (E 171)
Macrogol 400
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Dieses Arzneimittel darf nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungshinweise erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Al/PVC/PVDC Blister Packung mit 30 Filmtabletten [N 1]
Packung mit 60 Filmtabletten [N 2]
Packung mit 90 Filmtabletten [N 3]
Klinikpackung mit 40 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Devatis GmbH Spitalstr. 22 79539 Lörrach Tel.: 07621 9145740 Fax: 07621 9145720
8. ZULASSUNGSNUMMER
85245.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 03.07.2012
Datum der Erteilung der Verlängerung: 23.11.2016
10. STAND DER INFORMATION
November 2016
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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