Bicalutamid Generics 50 Mg Filmtabletten

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bicalutamid Generics 50 mg Filmtabletten

Für erwachsene Männer Bicalutamid

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 50 mg Bicalutamid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 50 mg Tablette enthält 69,26 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Markierung ‘BIC 50’ auf der einen und ‘G’ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms in Kombination mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analogon oder chirurgischer Kastration.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und ältere Patienten 1 Tablette (50 mg) einmal täglich.

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.

Die Behandlung mit Bicalutamid Generics 50 mg sollte gleichzeitig mit Beginn einer LHRH-Analogon-Therapie oder Orchiektomie begonnen werden.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche dürfen Bicalutamid nicht einnehmen.

Frauen

Frauen dürfen Bicalutamid nicht einnehmen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Da keine Erfahrungen mit der Anwendung von Bicalutamid bei

Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30ml/min) vorliegen, sollte Bicalutamid bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei der Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Die Tablette ist unzerkaut mit Wasser einzunehmen.

Das Arzneimittel kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Compliance wird verbessert, wenn das Arzneimittel immer zur gleichen Tageszeit eingenommen wird.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bicalutamid ist kontraindiziert bei Frauen (siehe Abschnitt 4.6) und Kindern.

Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Initiierung der Behandlung hat unter der direkten Aufsicht eines Spezialisten zu erfolgen.

Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern.

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von bzw. Risikofaktoren für QT-Verlängerung und bei Patienten mit Begleitmedikationen, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), muss das Nutzen/Risiko-Verhältnis, inklusive der Möglichkeit für Torsades des pointes, vor Behandlungsbeginn mit Bicalutamid durch den Arzt abgewogen werden.

Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass die Elimination von Bicalutamid bei Personen mit stark eingeschränkter Leberfunktion langsamer sein dürfte, was zu einer erhöhten Kumulation von Bicalutamid führen könnte. Bicalutamid ist daher bei Patienten mit mäßigen bis starken Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht einzusetzen.

Da die Möglichkeit von Leberveränderungen besteht, sollten periodische Leberfunktionstests (z. B. Bilirubin, Transaminase und alkalische Phosphatase) durchgeführt werden. Der Großteil dieser Veränderungen ist innerhalb der ersten 6 Monate einer Bicalutamid-Therapie zu erwarten. Schwere Leberveränderungen und Leberinsuffizienz wurden mit Bicalutamid selten beobachtet. Es wurde über tödliche Fälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In schweren Fällen von Leberveränderungen ist die Therapie abzubrechen.

Bei männlichen Patienten, die LHRH-Agonisten erhalten, wurde eine Verminderung der Glukosetoleranz beobachtet. Dies kann sich als Diabetes oder

Verlust der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes manifestieren. Daher ist bei Patienten, die Bicalutamid in Kombination mit LHRH-Agonisten erhalten, eine Überwachung des Blutzuckerspiegels in Betracht zu ziehen.

Es wurde gezeigt, dass Bicalutamid Cytochrom P450 (CYP 3A4) hemmt, daher muss bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geübt werden, siehe Abschnitte 4.3 und 4.5.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist die gleichzeitige Anwendung von Bicalutamid mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder Arzneimitteln, die Torsades de pointes hervorrufen können wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Quinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon,

Moxifloxacin, Neuroleptika usw. sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt keinen Nachweis von pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Bicalutamid und LHRH-Analoga.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Bicalutamid zusammen mit Arzneimitteln, die die Oxidationsprozesse in der Leber hemmen, z. B. Cimetidin und Ketoconazol angewendet wird. Diese Arzneimittel können die Plasmakonzentration von Bicalutamid erhöhen und theoretisch zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen. Erfahrungen mit höheren Dosierungen in der Monotherapie zeigten jedoch keine Veränderungen in der Verträglichkeit.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass R-Bicalutamid die CYP3A4-Aktivität hemmt und in einem geringeren Ausmaß auch die Aktivität von CYP2C9, 2C19 und 2D6. In klinischen Studien in Kombination mit Antipyrin als Marker für die Cytochrom P450 (CYP) - Aktivität konnte ein Arzneimittelwechselwirkungspotential mit Bicalutamid jedoch nicht nachgewiesen werden. Die mittlere Midazolam -Exposition (AUC) war jedoch nach einer 28-tägigen gleichzeitigen Verabreichung mit Bicalutamid um bis zu 80 % erhöht. Für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite könnte eine solche Erhöhung relevant sein. Daher ist die gleichzeitige Verwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), und bei der gemeinsamen Gabe von Bicalutamid mit Verbindungen wie Ciclosporin und Kalziumkanal-Blockern muss Vorsicht geübt werden. Eine Dosisreduktion kann für diese Arzneimittel vor allem dann erforderlich sein, wenn Beweise für eine Wirkungssteigerung oder eine unerwünschte Arzneimittelwirkung vorliegen. Für Cyclosporin wird empfohlen, dass zu Beginn oder nach Absetzen der Bicalutamid-Therapie Plasmakonzentrationen und klinischer Zustand genau überwacht werden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Bicalutamid Warfarin, ein blutgerinnungshemmendes Arzneimittel vom Cumarintyp, aus seiner Eiweißbindung verdrängen kann. Die Prothrombinzeit kann sich dadurch verändern. Es wird daher empfohlen, die Prothrombinzeit genau zu überwachen, wenn Bicalutamid bei Patienten eingesetzt wird, die bereits Cumarin-Antikoagulantien erhalten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bicalutamid ist kontraindiziert bei Frauen und darf nicht an Schwangere oder stillende Mütter verabreicht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Bicalutamid die Verkehrstüchtigkeit von Patienten und ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Bicalutamid kann jedoch Schwindel und Schläfrigkeit verursachen. Patienten, die davon betroffen sind, sollten vorsichtig sein.

4.8 Nebenwirkungen

In diesem Abschnitt sind die Nebenwirkungen wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100), Selten (> 1/10.000 bis < 1/1000), Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Häufigkeit von Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Anämie
	Sehr selten	Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Überempfindlichkeit, Angioödem und Urtikaria
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Verminderter Appetit Diabetes Mellitus
	Gelegentlich	Erhöhung des Blutzuckers Gewichtsverlust
Psychiatrische Störungen	Häufig	Abnahme der Libido, Depression
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Schwindel
	Häufig	Somnolenz
	Gelegentlich	Schlaflosigkeit
Herzerkrankungen	Häufig	Myokardinfarkt (Es wurde über tödliche/lebensbedrohliche Fälle berichtet)^d, Herzinsuffizienz^d
	Sehr Selten	Angina pectoris Arrhythmien PR- und QT-Verlängerungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) Unspezifische EKG-Veränderungen
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hitzewallungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	Interstitielle Lungenkrankheit^e(Es wurde über tödliche/lebensbedrohliche Fälle berichtet) Atemnot
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Abdominale Schmerzen, Obstipation, Übelkeit
	Häufig	Dyspepsie, Blähungen
	Gelegentlich	Mundtrockenheit Magen-Darm Beschwerden
	Selten	Erbrechen
Leber- und	Häufig	Hepatotoxizität,

Gallenerkrankungen		Gelbsucht, Hypertransaminasämie^a Cholestase
	Selten	Leberversagen^b (Es wurde über tödliche/ lebensbedrohliche Fälle berichtet)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Alopezie, Hirsutismus/Haarnachwuchs, trockene Haut, Pruritus, Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Schwitzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig	Hämaturie
	Gelegentlich	Nächtliches Wasserlassen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Sehr häufig	Gynäkomastie und Spannungsgefühl in der Brust
	Häufig	Erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Asthenie, Ödeme
	Häufig	Brustschmerzen, Beckenschmerzen, Schmerzen allgemein, Schüttelfrost
	Gelegentlich	Kopfschmerzen, Nackenschmerzen, Rückenschmerzen
Untersuchungen	Häufig	Gewichtszunahme

^a Leberveränderungen sind selten schwerwiegend und waren häufig vorübergehend, verschwanden oder besserten sich bei fortgesetzter Therapie bzw. nach Therapieende (siehe Abschnitt 4.4).

^b Nach Überprüfung der Daten nach Markteinführung als Nebenwirkung gelistet. Die Häufigkeit wurde aus der Inzidenz des, als Nebenwirkung berichteten, Leberversagens ermittelt, bei Patienten, die eine Behandlung im open-label Bicalutamid-Arm der 150 mg-EPC-Studien erhielten. Eine periodische Überwachung der Leberfunktion ist in Betracht zu ziehen (siehe auch Abschnitt 4.4). ^c Kann durch gleichzeitige Kastration vermindert werden. ^d Wurde in einer pharmako-epidemiologischen Studie mit LHRH-Agonisten und Antiandrogenen zur Behandlung von Prostatakrebs beobachtet. Das Risiko erschien erhöht bei der Verwendung von Bicalutamid 50 mg in Kombination mit LHRH-Agonisten, es gab allerdings kein erhöhtes Risiko bei einer Monotherapie von Prostatskrebs mit Bicalutamid 150 mg.

^e Nach Überprüfung der Daten nach Markteinführung als Nebenwirkung gelistet. Die Häufigkeit wurde aus der Inzidenz der, in der randomisierten Behandlungsperiode der 150 mg-EPC-Studien, als Nebenwirkung berichteten, interstitiellen Pneumonie ermittelt.

Darüber hinaus wurde Herzinsuffizienz in klinischen Studien während der Behandlung mit Bicalutamid in Kombination mit einem LHRH-Analogon berichtet (nach Meinung der untersuchenden Ärzte als mögliche Nebenwirkung, mit einer Häufigkeit von > 1 %). Ein Kausalzusammenhang mit der medikamentösen Behandlung ist nicht erwiesen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es sind keine Fälle bekannt, bei denen Bicalutamid-Überdosierung zu klinischen Symptomen führte, die auf eine Überdosierung hinweisen oder die als lebensbedrohlich zu betrachten waren.

Es gibt kein spezifisches Antidot. In Fällen einer Intoxikation sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen. Darüber hinaus empfehlen sich allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich einer engmaschigen Überwachung des Patienten und seiner Vitalfunktionen.

Bei Patienten mit ungetrübter Bewusstseinslage sollte Erbrechen ausgelöst werden, falls dies nicht spontan auftritt.

Da Bicalutamid in hohem Maße proteingebunden und nicht unverändert im Urin nachweisbar ist, erscheint eine Dialyse nicht als wirksame Gegenmaßnahme.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nichtsteroidales Antiandrogen ATC-Code: L02 B B03

Wirkmechanismus

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen. Ohne eine andere endokrine Aktivität bindet es an Androgenrezeptoren ohne Aktivierung der Genexpression, und hemmt dadurch den Androgenstimulus. Die Regression von Prostatatumoren basiert auf dieser Hemmung. Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid-Tabletten bei einigen Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen. Bicalutamid liegt als Racemat vor und das R-Enantiomer ist hauptsächlich verantwortlich für die antiandrogene Aktivität von Bicalutamid.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid liegt als Racemat, d .h. als Gemisch aus (R)-/(S)-Enantiomer vor. Die Bioverfügbarkeit wird durch die gleichzeitige Aufnahme von Mahlzeiten nicht beeinflusst. Beide Enantiomere unterscheiden sich deutlich in ihrer Pharmakokinetik:

Resorption

Einmalgabe: (S) -Bicalutamid wird schnell resorbiert und eliminiert. Nach Einmalgabe von 50 mg Bicalutamid bei gesunden Freiwilligen wurde innerhalb von 2,5 Stunden eine Plasmaspitzenkonzentration von durchschnittlich 66,1 ng/ml von S-Bicalutamid erreicht. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit betrug

1,3 Tage.

Im Gegensatz dazu stieg der Plasmaspiegel des R-Enantiomers, das hauptsächlich für die antiandrogene Wirkung verantwortlich ist, langsamer an. Er erreichte nach 29 ± 3 Stunden eine durchschnittliche Spitzenkonzentration von 741 ± 27 (SE; n=27) ng/ml. Die Eliminationshalbwertszeit betrug 5,75 ± 0,46 Tage.

Verteilung

Tägliche Gabe: Bei einmal täglicher Gabe von 50 mg Bicalutamid akkumuliert das R-Bicalutamid im Plasma um etwa das Zehnfache. Der Steady-state-Plasmaspiegel wird nach etwa einem Monat erreicht. Die durchschnittliche Steady-state-Konzentration des R-Enantiomers liegt bei 8,9 Mikrogramm/ml (Bereich: 1,5-17,5 Mikrogramm/ml). Bei Erreichen des Steady state liegen ca. 99 % der Substanz im Plasma als R-Bicalutamid vor. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit nach täglicher Gabe des Arzneimittels betrug 7,4 Tage (Bereich: 2,3-22,2 Tage).

Die Proteinbindung von Bicalutamid beträgt 96 % für das Racemat und 99 % für das R-Enantiomer. Die Bindung erfolgt hauptsächlich an Albumin.

Biotransformation

Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert (Oxidation und Glukuronidierung). Die Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über die Nieren und die Galle ausgeschieden.

Elimination

Die Hauptmetabolite im Urin sind Glukuronidkonjugate von Bicalutamid und von Hydroxybicalutamid. In den Faeces werden Bicalutamid und Hydroxybicalutamid gefunden.

In einer klinischen Studie betrug bei einer Tagesdosis von 150mg Bicalutamid die durchschnittliche Konzentration von R-Bicalutamid im Sperma des Mannes 4,9 Mikrogramm/ ml. Die Menge an Bicalutamid, die der weiblichen Partnerin beim Sexualverkehr potentiell übertragen werden kann, ist gering und entspricht ungefähr 0,3 Mikrogramm/kg. Dies liegt unter dem Wert, der erforderlich ist, um bei Labortieren Effekte bei der Nachkommenschaft auszulösen.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge Die Pharmakokinetik von R-Bicalutamid wird durch das Alter der Patienten oder die Nierenfunktion nicht beeinflusst. Untersuchungen an Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung zeigten keine signifikanten Änderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird der Wirkstoff langsamer eliminiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Studien und beim Menschen ist Bicalutamid ein reiner und potenter Androgenrezeptor-Antagonist. Biculatutamid ist ein wirksames Antiandrogen und im Tierversuch ein Induktor mischfunktioneller Oxidasen. Veränderungen am Zielorgan, einschließlich einer Tumorinduktion bei Tieren, werden auf diese Wirkung zurückgeführt. Keiner dieser Befunde der präklinischen Prüfungen wird für die Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom als relevant erachtet. Das Fortschreiten von nicht-neoplastischen Veränderungen, die mit der hepatischen Enzyminduktion zusammenhängen, war verbunden mit der Entwicklung von Neoplasien. Beim Menschen wurde nach Gabe von Bicalutamid keine Enzyminduktion beobachtet. Studien zur Genotoxizität ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential von Bicalutamid. Alle Nebenwirkungen, die in tierexperimentellen Studien beobachtet wurden, wurden als speziespezifisch beurteilt und haben beim Menschen in der klinischen Einstellung keine Relevanz.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Povidon K-29/32

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug

Lactose-Monohydrat Hypromellose (E464)

Titandioxid (E 171)

Triacetin

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen.

Packungsgrößen mit 10, 30, 90 und 100 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMER

65714.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

05. Juni 2008

10. STAND DER INFORMATION

November 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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