Fachinformation

(Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Bicalutamid Regiomedica 50 mg Filmtabletten Wirkstoff: Bicalutamid

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 50 mg Bicalutamid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Filmtablette

Weiße bis fast weiße, runde, bikonvexe Tablette, mit der Prägung ‘BC 50’ auf einer Seite, ohne Prägung auf der anderen Seite.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei denen in Kombination mit Maßnahmen zur Suppression des Plasmatestosterons auf Kastrationsniveau eine maximale Androgenblockade (MAB) erreicht werden soll.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Eine Filmtablette 1-mal täglich.

Die genannte Dosierung gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen.

Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen: siehe 4.4.

Die Filmtablette wird unzerkaut mit Wasser eingenommen.

Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Sie sollte wegen der besseren Compliance stets zur gleichen Tageszeit erfolgen.

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.

Die Behandlung mit Bicalutamid sollte gleichzeitig mit der LHRH-Analogon-Therapie bzw. Orchiektomie begonnen werden.

4.3    Gegenanzeigen

Bicalutamid Regiomedica 50 mg darf nicht eingenommen werden

-    bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Bicalutamid oder einen der sonstigen Bestandteile,

-    von Frauen und Kindern (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid ist kontraindiziert (siehe Abschitt 4.5).

4.4    Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Aufgrund bisher vorliegender Untersuchungen kommt es bei schweren Leberfunktionsstörungen zu einer langsameren Elimination und zu einer Akkumulation von Bicalutamid. Daher ist bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. In diesen Fällen sind regelmäßige Leberfunktionstests (Bilirubin, Transaminasen, alkalische Phosphatase) durchzuführen. Schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen wurden bei der Behandlung mit Bicalutamid Regiomedica 50 mg selten beobachtet, über Todesfälle wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn schwere Leberfunktionsstörungen oder Leberversagen auftreten, sollte die Behandlung mit Bicalutamid abgebrochen werden.

Bei männlichen Patienten, die LHRH-Agonisten erhalten, wurde eine Verminderung der GlucoseToleranz beobachtet. Dieses kann sich als Diabetes oder Verlust der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes manifestieren. Daher sollte bei Patienten, die Bicalutamid in Kombination mit LHRH-Agonisten erhalten, eine Überwachung des Blutzuckerspiegels in Betracht gezogen werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsoption sollten Bicalutamid Regiomedica 50 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt bisher keine Hinweise auf pharmakodynamische oder pharmakokinetische Interaktionen zwischen Bicalutamid und anderen üblicherweise gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln (insbesondere LHRH-Analoga).

Bicalutamid sollte mit besonderer Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Oxidationsprozesse in der Leber hemmen, wie z. B. Cimetidin und Ketoconazol. Dies könnte die Plasmakonzentration von Bicalutamid erhöhen und theoretisch zu vermehrten Nebenwirkungen führen. Die bisherigen Erfahrungen mit höheren Dosen in der Monotherapie zeigen jedoch keine Veränderungen in der Verträglichkeit.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass R-Bicalutamid die CYP3A4-Aktivität hemmt, in geringerem Ausmaß auch die Aktivität von CYP 2C9, 2C19 und 2D6.

Obwohl In-vitro-Untersuchungen auf die Möglichkeit einer Hemmung des Cytochrom 3A4 durch Bicalutamid hindeuten, zeigt eine Anzahl von klinischen Prüfungen, dass das Ausmaß dieser Inhibition für die Mehrzahl durch Cytochrom P450 metabolisierter Arzneimittel wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung ist. Dennoch könnte eine hierdurch bedingte Erhöhung der AUC bei Arzneimitteln mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Ciclosporin) klinisch relevant sein.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Bicalutamid Warfarin, ein blutgerinnungshemmendes Arzneimittel vom Cumarintyp, aus seiner Eiweißbindung verdrängen kann. Die Prothrombinzeit kann sich dadurch verändern. Daher sollte bei Patienten, die gleichzeitig blutgerinnungshemmende Arzneimittel vom Cumarintyp erhalten, die Prothrombinzeit engmaschig überwacht werden.

Es gibt bisher keine Hinweise, dass eine Dosierung von Bicalutamid bis zu 150 mg täglich zu einer Enzyminduktion in der Leber führt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf nicht an Schwangere oder stillende Mütter verabreicht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Bicalutamid wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet.

Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

> 10 %,

> 1 - < 10 %,

> 0,1 - < 1 %,

> 0,01 - < 0,1 %,

< 0,01 %

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Im Zusammenhang mit Bicalutamid wurden folgende Nebenwirkungen berichtet:

Untersuchungen

Häufig:    Gewichtszunahme

Funktionsstörungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sehr häufig:    Spannungsgefühl der Brust, Gynäkomastie ¹

Häufig:    Potenzstörungen bis hin zur erektilen Dysfunktion

Allgemeine Störungen

Sehr häufig:    Asthenie, Ödeme (Körperoberfläche: Gesicht, Extremitäten bzw. Stamm)

Häufig:    Beckenschmerzen, Schmerzen allgemein, Schüttelfrost, Thoraxschmerzen

Gelegentlich:    Kopfschmerzen, Nackenschmerzen, Rückenschmerzen

Störungen des Nervensystems Sehr häufig:    Schwindel

Häufig:    Schläfrigkeit

Gelegentlich:    Schlaflosigkeit

Störungen des Gastrointestinaltraktes Sehr häufig:    Bauchschmerzen, Verstopfung,    Übelkeit

Häufig:    Diarrhö, Dyspepsie, Blähungen

Gelegentlich:    Mundtrockenheit, Magen-Darm-Beschwerden

Selten:    Erbrechen

Störungen der Leber und Gallenblase

Häufig:    Hepatotoxizität, Gelbsucht, Hypertransaminasämie, Cholestase , die selten

schwerwiegend waren. Diese Änderungen waren häufig vorübergehend und verschwanden oder besserten sich bei fortgesetzter Behandlung bzw. nach Absetzen der Therapie.

Selten:    Leberversagen (über Todesfälle wurde berichtet). Eine regelmäßige Kontrolle der

Leberwerte sollte daher in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:    Ausschlag (Rash), Schwitzen, Nachwachsen von Haaren/Hirsutismus, Alopezie

trockene Haut, Pruritus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:    Diabetes mellitus, Appetitlosigkeit

Gelegentlich:    Erhöhung des Blutzuckers, Gewichtsverlust

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:    Anämie

Sehr selten:    Thrombozytopenie

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig:    Hitzewallungen

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich:    Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter angioneurotisches Ödem und Urtikaria

Störungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich:    interstitielle Lungenerkrankung, Atemnot

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege Sehr häufig:    Hämaturies

Gelegentlich:    nächtliches Wasserlassen

Funktionsstörungen des Herz-Kreislauf-Systems

Häufig:    Myokardinfarkt (über Todesfälle wurde berichtet), Herzinsuffizienz

Sehr selten:    Angina pectoris, Arrhythmien, PR- und QT-Verlängerungen,

unspezifische EKG-Veränderungen

Psychiatrische Störungen

Häufig:    Abnahme der Libido, Depressionen

¹ Möglicherweise bei gleichzeitiger Kastration reduziert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Dosis von Bicalutamid, welche mit den klinischen Zeichen einer Überdosierung einhergeht oder als lebensbedrohlich zu betrachten ist, ist nicht bekannt.

Es existiert kein spezifisches Antidot. Im Intoxikationsfall erfolgt eine symptomatische Behandlung. Darüber hinaus empfehlen sich allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich einer engmaschigen Überwachung des Patienten.

Bei Patienten mit ungetrübter Bewusstseinslage sollte man Erbrechen auslösen, falls es nicht spontan auftritt.

Da Bicalutamid in hohem Maße an Proteine gebunden ist, erscheint eine Dialyse nicht zweckmäßig.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nichtsteroidales Antiandrogen

ATC-Klassifizierung: L02 B B03

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen. Bicalutamid, der Wirkstoff von Bicalutamid Regiomedica 5 0 mg, liegt als Racemat vor. Die antiandrogene Aktivität geht nahezu ausschließlich vom R-Enantiomer aus. Bicalutamid bindet kompetitiv an den zellulären Androgen-Rezeptor und unterbindet den Androgen-Stimulus auf die Prostata- bzw. Prostatakarzinomzelle.

Neben dieser peripheren Wirkung wird durch die Besetzung der zentralen Androgen-Rezeptoren der negative Feedback am Hypothalamus blockiert. Als Folge kommt es zu einem Anstieg der Gonadotropinsekretion und nachfolgend des Testosterons. Bezogen auf den Ausgangswert lag der Testosteronanstieg bei dem 1,6fachen innerhalb eines Monats nach Therapiebeginn (MonotherapieStudien). Bei der Kombinationsbehandlung Bicalutamid plus LHRH-Analogon bzw. nach Orchiektomie spielt dieser zentrale Effekt keine Rolle, da die LH-Freisetzung bzw. Testosteron-Produktion bereits unterdrückt ist.

Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem AntiandrogenEntzugssyndrom führen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid liegt als Racemat, d. h. als Gemisch aus (R)- bzw.(S)-Enantiomer vor. Die gleichzeitige Einnahme von Mahlzeiten beeinflusst die Bioverfügbarkeit nicht.

Beide Enantiomere unterscheiden sich deutlich in ihrer Pharmakokinetik:

Einmalgabe: (S)-Bicalutamid wird schnell resorbiert und eliminiert. Nach Einmalgabe von 50 mg Bicalutamid bei gesunden Freiwilligen wurde innerhalb von 2,5 Stunden für S-Bicalutamid eine Plasmaspitzenkonzentration von durchschnittlich 66,1 ng/ml erreicht. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 1,3 Tage.

Im Gegensatz dazu stieg der Plasmaspiegel des R-Enantiomers, von dem die hauptsächliche antiandrogene Wirkung ausgeht, langsamer an; er erreichte nach 29 ± 3 Stunden eine durchschnittliche Spitzenkonzentration von 741 ± 27 (SE; n = 27) ng/ml. Die Eliminationshalbwertszeit betrug 5,75 ± 0,46 Tage.

In klinischen Studien betrug bei einer Tagesdosis von 150 mg die durchschnittliche Konzentration von R-Bicalutamid im Sperma des Mannes 4,9 ^g/mL. Die Menge an Bicalutamid, die der weiblichen

Partnerin beim Sexualverkehr potentiell übertragen werden kann, ist gering und entspricht ungefähr 0,3 pg/kg. Dies liegt unter dem Wert, der erforderlich ist, um bei Labortieren Effekte bei der Nachkommenschaft auszulösen.

Tägliche Verabreichung: Bei einmal täglicher Verabreichung von 50 mg Bicalutamid akkumuliert das R-Bicalutamid im Plasma um etwa das Zehnfache; der Steady-state-Plasmaspiegel wird nach etwa einem Monat erreicht. Die durchschnittliche Steady-state-Konzentration des R-Enantiomers liegt bei 8,9 pg/ml (Bereich: 1,5-17,5 Mikrogramm/ml). Bei Erreichen des Steady state liegen ca. 99 % der Substanz im Plasma als R-Bicalutamid vor. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit, die sich aus der täglichen Dosierung ergab, betrug 7,4 Tage (Bereich: 2,3 - 22,2 Tage).

Bicalutamid wird zu 96 %, das R-Enantiomer zu 99,6 %, an Proteine, hauptsächlich Albumin, gebunden.

Bicalutamid wird extensiv über die Leber verstoffwechselt (Oxidation und Glukuronidierung). Die Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über Niere und Galle ausgeschieden. Die Hauptmetabolite im Urin sind Glukuronidkonjugate des Bicalutamid sowie des Hydroxybicalutamid. In den Faeces werden Bicalutamid sowie Hydroxybicalutamid gefunden.

Die Pharmakokinetik des R-Bicalutamid wird weder durch das Alter der Patienten noch durch die Nierenfunktion beeinflusst. Untersuchungen an Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ergaben keine signifikante Änderung der pharmakokinetischen Eigenschaften. Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird die Substanz langsamer eliminiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bicalutamid ist bei Versuchstieren und beim Menschen ein Androgen-Rezeptor-Antagonist. Die wichtigste sekundäre pharmakologische Wirkung ist eine Induktion der CYP450-abhängigen mischfunktionellen Oxidasen in der Leber. Beim Menschen wurde keine Enzyminduktion beobachtet. Veränderungen an Zielorganen bei Tieren stehen eindeutig im Zusammenhang mit der primären oder sekundären pharmakologischen Wirkung von Bicalutamid. Dabei handelt es sich um eine Involution von Androgen-abhängigem Gewebe; follikuläre Schilddrüsen-Adenome, Leber- und Leydigzell-Hyperplasien und Neoplasien oder Krebserkrankungen; Störungen der sexuellen Differenzierung männlicher Nachkommen; eine reversible Beeinträchtigung der Fertilität bei Männchen.

Studien zur Genotoxizität zeigten kein mutagenes Potential von Bicalutamid. Keine der in tierexperimentellen Studien beobachteten Nebenwirkungen wird als relevant für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom betrachtet.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablette:

Lactose-Monohydrat Povidon (K 30)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.) Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich] Tablettenfilm:

Hypromellose Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Dieses Arzneimittel darf nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungshinweise erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Al/PVC/PVDC Blister Packung mit 30 Filmtabletten [N 1]

Packung mit 90 Filmtabletten [N 3]

Klinikpackung mit 40 Filmtabletten

7.    Pharmazeutischer Unternehmer

Regiomedica GmbH Spitalstrasse 22 D-79539 Lörrach

8.    Zulassungsnummer

85245.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

03.07.2012

10. Stand der Information

12.02.2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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